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HK1034065B - Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof - Google Patents

Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof Download PDF

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Publication number
HK1034065B
HK1034065B HK01102844.3A HK01102844A HK1034065B HK 1034065 B HK1034065 B HK 1034065B HK 01102844 A HK01102844 A HK 01102844A HK 1034065 B HK1034065 B HK 1034065B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
branched
straight
formula
phenyl
Prior art date
Application number
HK01102844.3A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1034065A1 (en
Inventor
Timothy A. Ayers
Paul W. Brown
Original Assignee
Aventisub Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventisub Llc. filed Critical Aventisub Llc.
Priority claimed from PCT/US1999/013693 external-priority patent/WO2000001671A2/fr
Publication of HK1034065A1 publication Critical patent/HK1034065A1/en
Publication of HK1034065B publication Critical patent/HK1034065B/en

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Claims (21)

  1. Composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R2 représente un groupement -COOH ou -COOalkyle, le groupement alkyle comportant entre 1 et 6 atomes de carbone et étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique.
  2. Composé conforme à la revendication 1, où R1 représente un groupement méthyle et R2 représente COOCH2CH3.
  3. Composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères.
  4. Composé conforme à la revendication 3, où R1 représente un groupement méthyle et R2 et R3 représentent des groupements éthyle.
  5. Composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; X représente Cl, Br ou I ; ou ses stéréoisomères.
  6. Composé conforme à la revendication 5, où X représente Cl, R1 représente un groupement méthyle et R2 et R3 représentent des groupements éthyle.
  7. Composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique.
  8. Composé conforme à la revendication 7, où R1 représente un groupement méthyle et R2 et R3 représentent des groupements éthyle.
  9. Procédé de synthèse d'un composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R2 représente un groupement -COOH ou -COOalkyle, le groupement alkyle comportant entre 1 et 6 atomes de carbone et étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique, comprenant les étapes suivantes :
    (a) réaction d'un composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ; avec un halogénure d'hydrogène adapté pour obtenir un diester d'acide [4-(4-halogéno-1-oxo-butyl)phényl]propanedioïque de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; X représente Cl, Br ou I ; ou ses stéréoisomères ;
    (b) réaction du diester d'acide [4-(4-halogéno-1-oxo-butyl)phényl]propanedioïque avec un composé de formule pour obtenir un diester d'acide [4-[4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]-1-oxobutyl]phényl]propanedioïque de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ;
    (c) réaction du diester d'acide [4-[4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]-1-oxobutyl]phényl]propanedioïque avec un agent de réduction sélective adapté pour obtenir un ester d'acide 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]butyl]-α-(hydroxyméthyl)-benzèneacétique de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R2 représente un groupement -COOalkyle, le groupement alkyle comportant entre 1 et 6 atomes de carbone et étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique, et
    (d) hydrolyse éventuelle de l'ester d'acide 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]butyl]-α-(hydroxyméthyl)-benzèneacétique pour obtenir un composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R2 représente -COOH, ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ; à la condition que chacune des fonctions céto présentes dans les composés décrits aux étapes a-b soit éventuellement protégée ou déprotégée.
  10. Procédé conforme à la revendication 9, où l'agent de réduction sélective adapté est le tri-tert-butoxyaluminohydrure de lithium.
  11. Procédé conforme à la revendication 9, où le procédé est catalytique.
  12. Procédé conforme à la revendication 9, où l'agent de réduction sélective adapté est un silane adapté en combinaison avec un catalyseur adapté de type titanocène.
  13. Procédé conforme à la revendication 12, où le silane adapté est le polyméthylhydrosiloxane et le catalyseur adapté de type titanocène est « Cp2TiH ».
  14. Procédé conforme à la revendication 9, où la réduction est asymétrique.
  15. Composition pharmaceutique sous forme galénique unitaire comprenant une quantité antiallergique active d'un composé conforme à la revendication 1 mélangé à un vecteur de qualité pharmaceutique.
  16. Procédé de synthèse d'un composé conforme à la revendication 1, comprenant les étapes suivantes :
    a) réaction d'un ester d'acide benzèneacétique de formule où R1 représente un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; avec un halogénure de butyryle 4-halogéno-substitué dans les conditions de Friedel-Crafts pour obtenir un mélange d'ester d'acide ω-halogéno-α-céto-benzèneacétique para- et méta-substitué de formule où R1 est tel que défini précédemment et X représente Cl, Br ou I ;
    (b) l'hydrolyse du mélange d'ester d'acide ω-halogéno-α-céto-benzèneacétique para- et méta-substitué pour obtenir un mélange d'ester d'acide (cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique para- et méta-substitué de formule
    (c) cristallisation sélective et isolement de l'acide 4-(cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique essentiellement pur ;
    (d) estérification de l'acide 4-(cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique essentiellement pur pour obtenir un ester d'acide 4-(cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique correspondant de formule où R1 représente un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ;
    (e) acylation de l'ester d'acide (cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique pour obtenir un diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque de formule où R2 représente H ; et chacun des radicaux R1 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ;
    (f) alkylation éventuelle du diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque pour obtenir un diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phény]propanedioïque de formule où R2 représente un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié, et chacun des radicaux R1 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ;
    (g) réaction du diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque où R2 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; et chacun des radicaux R1 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; avec un halogénure d'hydrogène adapté pour obtenir un diester d'acide [4-(4-halogéno-1-oxo-butyl)phényl]propanedioïque de formule où R2 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R1 et R3 représente un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; X représente Cl, Br ou I ou ses stéréoisomères ;
    (h) réaction du diester d'acide [4-(4-halogéno-1-oxo-butyl)phényl]propanedioïque avec un composé de formule pour obtenir un diester d'acide [4-[4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]-1-oxobutyl]phényl]propanedioïque de formule où R2 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R1 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ;
    (i) réaction du diester d'acide [4-[4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]-1-oxobutyl]phényl]propanedioïque avec un agent de réduction sélective adapté pour obtenir un ester d'acide 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]butyl]-α-(hydroxyméthyl)-benzèneacétique de formule où R2 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R1 représente un groupement -COOalkyle, le groupement alkyle comportant entre 1 et 6 atomes de carbone et étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ; et
    (j) hydrolyse éventuelle de l'ester d'acide 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]butyl]-α-(hydroxyméthyl)-benzèneacétique pour obtenir un composé de formule où R2 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R1 représente -COOH ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ; à la condition que chacune des fonctions céto présentes dans les composés décrits aux étapes d-h soit éventuellement protégée ou déprotégée.
  17. Procédé conforme à la revendication 16 où le radical R2 du composé obtenu en j) est un groupement méthyle.
  18. Procédé de synthèse d'un composé conforme à la revendication 1, comprenant les étapes suivantes :
    (a) réaction d'un composé de formule avec un halogénure de butyryle 4-halogéno-substitué dans les conditions de Friedel-Crafts pour obtenir un mélange de (4-halogéno-1-oxobutyl)-N-méthoxy-N-méthyl-benzèneacétamide para- et méta-substitué de formule où X représente Cl, Br ou I ;
    (b) cristallisation sélective et isolement du [4-(4-halogéno-1-oxobutyl)]-N-méthoxy-N-méthyl-benzèneacetamide essentiellement pur de formule où X représente Cl, Br ou I ;
    (c) hydrolyse du [4-(4-halogéno-1-oxobutyl)]-N-méthoxy-N-méthyl-benzèneacetamide essentiellement pur pour obtenir un acide (cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique de formule
    (d) estérification de l'acide (cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique pour obtenir un ester d'acide (cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique de formule où R1 représente un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ;
    (e) acylation de l'ester d'acide (cyclopropylcarbonyl)benzèneacétique pour obtenir un diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque de formule où R1 représente H ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ;
    (f) alkylation éventuelle du diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque pour obtenir un diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque de formule où R1 représente un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié, et chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ;
    (g) réaction du diester d'acide [4-(cyclopropylcarbonyl)phényl]propanedioïque de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; avec un halogénure d'hydrogène adapté pour obtenir un diester d'acide [4-(4-halogéno-1-oxo-butyl)phényl]propanedioïque de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; X représente Cl, Br ou I ;
    (h) réaction du diester d'acide [4-(4-halogéno-1-oxo-butyl)phényl]propanedioïque avec un composé de formule pour obtenir un diester d'acide [4-[4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]-1-oxobutyl]phényl]propanedioïque de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; chacun des radicaux R2 et R3 représente indépendamment un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ;
    (i) réaction du diester d'acide [4-[4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]-1-oxobutyl]phényl]propanedioïque avec un agent de réduction sélective adapté pour obtenir un ester d'acide 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]butyl]-α-(hydroxyméthyl)-benzèneacétique de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié ; R2 représente un groupement -COOalkyle, le groupement alkyle comportant entre 1 et 6 atomes de carbone et étant linéaire ou ramifié ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ; et
    (j) hydrolyse éventuelle de l'ester d'acide 4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridinyl]butyl]-α-(hydroxyméthyl)-benzèneacétique pour obtenir un composé de formule où R1 représente H ou un groupement alkyle en C1-C6, le groupement alkyle en C1-C6 étant linéaire ou ramifié R2 représente -COOH ; ou ses stéréoisomères ou sels d'addition acide de qualité pharmaceutique ; à la condition que chacune des fonctions céto présentes dans les composés décrits aux étapes c-h soit éventuellement protégée ou déprotégée.
  19. Procédé conforme à la revendication 18, où le [4-(4-halogéno-1-oxobutyl)]-N-méthoxy-N-méthyl-benzèneacetamide de l'étape c) est le [4-(4-chloro-1-oxobutyl)]-N-méthoxy-N-méthyl-benzèneacetamide.
  20. Procédé conforme à la revendication 18 où le radical R1 du composé obtenu dans l'étape j) est un groupement méthyle.
  21. Emploi du composé conforme à la revendication 1 dans la fabrication d'un médicament destiné au traitement de troubles allergiques faisant intervenir l'histamine.
HK01102844.3A 1998-07-02 1999-06-17 Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof HK1034065B (en)

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