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HK1034065B - Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof - Google Patents

Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof Download PDF

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Publication number
HK1034065B
HK1034065B HK01102844.3A HK01102844A HK1034065B HK 1034065 B HK1034065 B HK 1034065B HK 01102844 A HK01102844 A HK 01102844A HK 1034065 B HK1034065 B HK 1034065B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
branched
straight
formula
phenyl
Prior art date
Application number
HK01102844.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1034065A1 (en
Inventor
Timothy A. Ayers
Paul W. Brown
Original Assignee
Aventisub Llc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventisub Llc. filed Critical Aventisub Llc.
Priority claimed from PCT/US1999/013693 external-priority patent/WO2000001671A2/en
Publication of HK1034065A1 publication Critical patent/HK1034065A1/en
Publication of HK1034065B publication Critical patent/HK1034065B/en

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Claims (21)

  1. Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 für -COOH oder -COO-Alkyl steht und die Alkylgruppierung 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomere oder pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für Methyl steht und R2 für COOCH2CH3 steht.
  3. Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomere davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 für Methyl steht und R2 und R3 für Ethyl stehen.
  5. Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; X für Cl, Br oder I steht; oder Stereoisomere davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin X für Cl steht, R1 für Methyl steht und R2 und R3 für Ethyl stehen.
  7. Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomere oder pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R1 für Methyl steht und R2 und R3 für Ethyl stehen.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 für -COOH oder -COO-Alkyl steht und die Alkylgruppierung 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist; oder von Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon, bei dem man
    (a) eine Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomere davon mit einem geeigneten Halogenwasserstoff zu einem [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; X für Cl, Br oder I steht; oder Stereoisomeren davon umsetzt;
    (b) den [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)phenyl]propandisäurediester mit einer Verbindung der Formel zu einer [4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]phenyl]propandisäurediester-Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon umsetzt;
    (c) die [4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]phenyl]propandisäurediester-Verbindung mit einem geeigneten selektiven Reduktionsmittel zu einer 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α-(hydroxymethyl)benzolessigsäureester-Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 für -COO-Alkyl steht und die Alkylgruppierung 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon umsetzt; und
    (d) gegebenenfalls die 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α-(hydroxymethyl)benzolessigsäureester-Verbindung zu einer Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 für -COOH steht; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon hydrolysiert; mit der Maßgabe, daß jede der in den in den Schritten a-b beschriebenen Verbindungen vorhandenen Ketogruppen gegebenenfalls geschützt oder ungeschützt ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem es sich bei dem geeigneten selektiven Reduktionsmittel um Lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid handelt.
  11. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem es sich um ein katalytisches Verfahren handelt.
  12. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem es sich bei dem geeigneten selektiven Reduktionsmittel um ein geeignetes Silan in Kombination mit einem geeigneten Katalysator auf Titanocen-Basis handelt.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem es sich bei dem geeigneten Silan um Polymethylhydrosiloxan und bei dem geeigneten Katalysator auf Titanocen-Basis um "Cp2TiH" handelt.
  14. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem die Reduktion asymmetrisch ist.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung in Einzeldosisform, enthaltend eine antiallergisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man:
    a) einen Benzolessigsäureester der Formel worin R1 für C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem 4-halogensubstituierten Butyrylhalogenid umsetzt, wobei man ein Gemisch von para- und meta-substituiertem ω-Halogen-αketobenzolessigsäureester der Formel worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X für Cl, Br oder I steht; erhält;
    (b) das Gemisch von para- und meta-substituiertemω-Halogen-α-keto-substituiertem Benzolessigsäureester hydrolysiert, wobei man ein Gemisch von para- und meta-substituiertem (Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäureester der Formel erhält;
    (c) die weitgehend reine 4-(Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäure selektiv kristallisiert und isoliert;
    (d) die weitgehend reine 4-(Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäure zu einem entsprechenden 4-(Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäureester der Formel worin R1 für C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; verestert;
    (e) den (Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäureester zu einem [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R2 für H steht und R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; acyliert;
    (f) gegebenenfalls den [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester zu einem [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R2 für C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist und R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; alkyliert;
    (g) den [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester, worin R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist und R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; mit einem geeigneten Halogenwasserstoff zu einem [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R1 und R3 für C1-C6-Alkyl stehen und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; X für Cl, Br oder I steht; oder Stereoisomeren davon umsetzt;
    (h) den [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)phenyl]propandisäurediester mit einer Verbindung der Formel zu einer [4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]phenyl]propandisäurediester-Verbindung der Formel worin R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht und die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon umsetzt;
    (i) die [4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]phenyl]propandisäurediester-Verbindung mit einem geeigneten selektiven Reduktionsmittel zu einer 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α-(hydroxymethyl)benzolessigsäureester-Verbindung der Formel worin R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R1 für -COO-Alkyl steht, wobei die Alkylgruppierung 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon umsetzt; und
    (j) gegebenenfalls die 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α-(hydroxymethyl)benzolessigsäureester-Verbindung zu einer Verbindung der Formel worin R2 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R1 für -COOH steht; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon hydrolysiert; mit der Maßgabe, daß jede der in den in den Schritten d-h beschriebenen Verbindungen vorhandenen Ketogruppen gegebenenfalls geschützt oder ungeschützt ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem R2 der in j) bereitgestellten Verbindung für Methyl steht.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man:
    a) eine Verbindung der Formel unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem 4-halogensubstituierten Butyrylhalogenid umsetzt, wobei man ein Gemisch von para- und meta-substituiertem (4-Halogen-1-oxobutyl)-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid der Formel worin X für Cl, Br oder I steht; erhält;
    (b) weitgehend reines [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)]-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid der Formel worin X für Cl, Br oder I steht; selektiv kristallisiert und isoliert;
    (c) das weitgehend reine [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)]-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid zu einer (Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäure der Formel hydrolysiert;
    (d) die (Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäure zu einem (Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäureester der Formel worin R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; verestert;
    (e) den (Cyclopropylcarbonyl)benzolessigsäureester zu einem [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R1 für H steht; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; acyliert;
    (f) gegebenenfalls den [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester zu einem [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R1 für C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist, und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; alkyliert;
    (g) den [4-(Cyclopropylcarbonyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist, und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; mit einem geeigneten Halogenwasserstoff zu einem [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)phenyl]propandisäurediester der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; X für Cl, Br oder I steht; umsetzt;
    (h) den [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)phenyl]propandisäurediester mit einer Verbindung der Formel zu einer [4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]phenyl]propandisäurediester-Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für C1-C6-Alkyl stehen, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon umsetzt;
    (i) die [4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]phenyl]propandisäurediester-Verbindung mit einem geeigneten selektiven Reduktionsmittel zu einer 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α-(hydroxymethyl)benzolessigsäureester-Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 für -COO-Alkyl steht, wobei die Alkylgruppierung 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt ist; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon umsetzt; und
    (j) gegebenenfalls die 4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α-(hydroxymethyl)benzolessigsäureester-Verbindung zu einer Verbindung der Formel worin R1 für H oder C1-C6-Alkyl steht, wobei die C1-C6-Alkylgruppierung geradkettig oder verzweigt ist; R2 für -COOH steht; oder Stereoisomeren oder pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen davon hydrolysiert; mit der Maßgabe, daß jede der in den in den Schritten c-h beschriebenen Verbindungen vorhandenen Ketogruppen gegebenenfalls geschützt oder ungeschützt ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem es sich bei dem [4-(4-Halogen-1-oxobutyl)]-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid aus Schritt c) um [4-(4-Chlor-1-oxobutyl)]-N-methoxy-N-methylbenzolacetamid handelt.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem R1 der in Schritt j) bereitgestellten Verbindung für Methyl steht.
  21. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Histamin vermittelten allergischen Störungen.
HK01102844.3A 1998-07-02 1999-06-17 Antihistaminic piperidine derivatives and intermediates for the preparation thereof HK1034065B (en)

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