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HK1022851B - Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth - Google Patents

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Publication number
HK1022851B
HK1022851B HK00102067.4A HK00102067A HK1022851B HK 1022851 B HK1022851 B HK 1022851B HK 00102067 A HK00102067 A HK 00102067A HK 1022851 B HK1022851 B HK 1022851B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
straight
compound
branched alkyl
pyridin
methyl
Prior art date
Application number
HK00102067.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1022851A1 (en
Inventor
E. Zelle Robert
Su Michael
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/748,447 external-priority patent/US5840736A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of HK1022851A1 publication Critical patent/HK1022851A1/en
Publication of HK1022851B publication Critical patent/HK1022851B/en

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Claims (25)

  1. Composition pharmaceutiquement acceptable comprenant :
    a) une quantité neurotrophique d'un composé ayant la formule (I): ou d'un dérivé de celui-ci pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que :
    R1, B et D sont, de façon indépendante : un hydrogène, un Ar, un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C6, un cycloalkyle en C1-C6 substitué par un alkyle linéaire en C1-C6, un cycloalkyle en C5-C7 substitué par alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C7 substitué par un alkyle linéaire en C1-C6, un cycloalcènyle en C5-C7 substitué par un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C3-C6, un Ar substitué par un alkyle linéaire en C1-C6, un Ar substitué par un alcènyle ou alcynyle linéaire où ramifié en C3-C6 ;    à condition que R1 ne soit pas un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C6 ; et où l'un quelconque des groupes CH2 des dites chaînes alkyles dans R1, B et D sont remplacés éventuellement par O, S, SO, SO2 ou NR ;    où R est un hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C3-C4, un alkyle pontant en C1-C4 dans lequel un pont est formé entre l'azote et un atome de carbone de ladite chaîne alkyle pour former un cycle et où ledit cycle est éventuellement fusionné avec Ar;    où chaque Ar est choisi de façon indépendante parmi phényl, 1-naphtyl, 2-naphtyl, indényl, azélènyle, fluorényl, anthracényl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thiényl, 3-thiényl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolyl,oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pirazolidinyl, isoxazolyl, isotriazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-oxatriazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, indolizinyl, indolyle, isoindolyle 3H-indolyle, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]thiophényl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-quinolizinyl, quinolinyl, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyl, cinnolinyl, phtalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphtyridinyl, ptéridinyl, carbazolyl, acridinyl, phénazinyl, phénothiazinyl et phénoxazinyle ; et    où chaque Ar est éventuellement et d'une façon indépendante substitué par un ou trois substituants choisis d'une façon indépendante parmi hydrogène, halogène, hydroxyl, nitro,-SO3H, trifluorométhyl, trifluorométhoxy; alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, O-alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, O-benzyl, O-phényl, 1,2-méthylène dioxy, -NR5R6, carboxyl, N-(alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6 ou alcènyl ou alcynyl linéaire ou ramifié en C3-C5)carboxamide, N, N-di-(alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6 ou alcènyl ou alcynyl linéaire ou ramifié en C3-C5)carboxamide, morpholinyl, pipéridinyl, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, -(CH2)q-O-M, et CH2=CH-M ;
    R5 et R6 sont choisis de façon indépendante dans le groupe comprenant hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C2-C6, benzyl, ou R5 et R6 sont pris ensemble pour former un hétérocycle en 5-7;
    M est choisi dans le groupe consistant en 4-méthoxyphényl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazyl, quinolyl, 3,5-diméthylisoxazoyl, 2-méthylthioazoyl, thiazoyl, 2-thiènyl, 3-thiènyl, 4-thiènyl et pyrimidyl ; et
    q est 0-2
    J est choisi dans le groupe consistant en un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C3-C6, un Ar substitué par un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un Ar substitué par un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C3-C6 et un méthylcyclohexyl ;
    K est choisi dans le groupe consistant en un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un Ar substitué par un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un alcènyle ou alcynyl linéaire ou ramifié en C3-C6 et un Ar substitué par un alcènyle ou alcynyle linéaire ou ramifié en C3-C6 ; ou
    J et K sont liés ensemble par les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont respectivement liés pour former un hétérocycle en 5-7 qui peut contenir un hétéroatome choisi parmi O, S, SO et SO2 ;
    X est choisi dans le groupe comprenant Ar, -OR2 et-N(R3)R4;    où R2; a la même signification que R1 ;
    R3 et R4, de façon indépendante, ont les mêmes définitions que B ou D ; ou R3 et R4 sont liés ensemble pour former un hétérocycle en 5-7 aliphatique ou aromatique ; et
    m est o ou 1 ;
    b) un facteur neurotropique ; et
    c) un vecteur pharmaceutiquement approprié.
  2. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit composé a la formule: dans laquelle ;
    J et K sont de façon indépendante un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, un Ar substitué par un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ; et
    w est 1 ou 2.
  3. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisée en ce que au moins un des B ou D est, de façon indépendante, représenté par la formule -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar, dans laquelle
    r est 1-4
    s est 0-1; et
    chaque Z est choisi de façon indépendante dans le groupe consistant en O, S, SO, SO2 et NR; où R est choisi dans le groupe comprenant hydrogène, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4, alcènyl ou alcynyl linéaire ou ramifié en C3-C4 et un alkyl pontant en C1-C4 dans lequel un pont est formé entre l'azote et le groupe Ar.
  4. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit composé a la formule : dans laquelle :
    J et K sont, de façon indépendante, un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6
    ou un Ar substitué par un alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6.
  5. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisée en ce que :
    chaque Ar est, de façon indépendante, choisi à partir de phényl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl ou 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyl, et
    chaque Ar contient éventuellement et de façon indépendante de un à trois substituants choisi parmi hydroxyl, nitro, trifluorométhyl, alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, O-(alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6), halogène, SO3H ou -NR3R4.
  6. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit composé est choisi parmi l'un quelconque des composés 6-10, 12, 16-19, 21 ou 23 tels que définis dans le Tableau 1 ci-dessous :
  7. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit composé est choisi dans le groupe comprenant :
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amine)-3-phényl-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yl-éthyl)propyle) (composé 7);
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amino)-3-phényl-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyle) (composé 8);
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amine)-3-(4-chloro-phényl)-N-(3-pyridin-4-yl-1 -(2-pyridin-4-yl-éthyl)propyle) et
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amino)-3-(4-chloro-phénly)-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyle).
  8. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit facteur neurotrophique est choisi parmi le facteur de croissance nerveuse (NGF), le facteur de croissance de l'insuline (IGF) et les dérivés actifs tronqués de ceux-ci, le facteur de croissance des fibroblastes acides (aFGF), le facteur de croissance des fibroblastes basiques (bFGF), les facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF), le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), les facteurs neurotrophiques ciliaires (CNTF), le facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF), la neutrophine-3 (NT-3) et la neutrophine-4/5 (NT-4/5).
  9. Composition pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit facteur neurotrophique est le facteur de croissance nerveuse (NGF).
  10. Procédé pour stimuler la croissance des neurites dans une cellule nerveuse ex vivo comprenant l'étape d'administration au dit nerf d'une quantité neurotrophique d'un composé ayant la formule (I) : ou d'un dérivé de celui-ci pharmaceutiquement acceptable, dans lequel ;
    R1, B, D, J, K, X et m sont définis de la même façon que dans la revendication 1.
  11. Utilisation d'un composé tel que défini dans la revendication 10 pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour stimuler la croissance de neurites chez un patient.
  12. Procédé ou utilisation selon la revendication 10 ou 11, caractérisés en ce que ledit composé a la formule : dans laquelle :
    J, K et w sont définis de la même façon que dans la revendication 2.
  13. Procédé ou utilisation selon la revendication 10 ou 11, caractérisés en ce que au moins un des B ou D est, de façon indépendante, représenté par la formule -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar, où
    r, s et Z sont définis de la même façon que dans la revendication 3.
  14. Procédé ou utilisation selon la revendication 13, caractérisés en ce que ledit composé a la formule : dans laquelle
    J, K et w sont définis de la même façon que dans la revendication 4.
  15. Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendication 10 à 14, caractérisés en ce que
    chaque Ar est, de façon indépendante, choisi à partir de phényl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinolinyl ou 1,2,3,4-tétrahydroquinolinyl,et
    chaque Ar contient éventuellement et de façon indépendante de un à trois substituants choisis parmi hydroxyl, nitro, trifluorométhyl, alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6, O-(alkyl linéaire ou ramifié en C1-C6), halogène, SO3H ou -NR3R4.
  16. Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendication 10 à 15, caractérisés en ce que ledit composé est choisi parmi l'un quelconque des composés 6-10, 12, 16-19, 21 ou 23 tels que définis dans le Tableau I.
  17. Procédé ou utilisation selon la revendication 16, caractérisé en ce que ledit composé est choisi dans le groupe comprenant :
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amino)-3-phényl-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-yl-éthyl)propyle) (composé 7) ;
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amino)-3-phényl-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyle) (composé 8) ;
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)acétyl)amino)-3-(4-chloro-phényl)-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-yl-éthyl)propyle) et
    le propionamide de (S)-N-méthyl-2-(méthyl-(2-oxo-2-(3,4,5-triméthoxyphériyl)acétyl)amino)-3-(4-chlro-phényl)-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyle).
  18. Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendication 11 à 17, caractérisés en ce que ledit composé est pour être administré à un patient et est formulé associé à un vecteur approprié pharmaceutiquement acceptable dans une composition pharmaceutiquement acceptable.
  19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que ledit procédé est utilisé pour traiter un patient soufrant de maladie d'Alzheimer, de maladie de Parkingson, d'ALS, de sclérose multiple, d'attaque brusque et d'ischémie associée à l'attaque, de paropathie neurale et autres maladies dégénérative neurales, de maladies des neurones moteurs, de crise de sciatique, de neuropathie périphérique, de neuropathie diabétique, de lésion de la moelle épinière, ou de crise du nerf facial.
  20. Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que ledit patient soufre de diabète associé à une neuropathie périphérique.
  21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 18 à 20, caractérisée en ce que, dans une étape supplémentaire un facteur neurotrophique est à administrer, lequel dit facteur neurotrophique est formulé en association avec ledit composé pour former une dose unique contenant les deux, ou ledit facteur neurotrophique et ledit composé sont administrés dans des formes de dosage séparées.
  22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 10 ou de 12 à 16, caractérisé en ce que ledit procédé est utilisé pour stimuler ex vivo la régénération nerveuse.
  23. Procédé selon la revendication 22, comprenant une étape supplémentaire de mise en contact de la cellule nerveuse avec un facteur neurotrophique.
  24. Procédé ou utilisation selon l'une quelconque des revendication 21 à 23, caractérisés en ce que ledit facteur neurotrophique est choisi parmi le facteur de croissance nerveuse (NGF), le facteur de croissance de l'insuline (IGF) et les dérivés actifs tronqués de ceux-ci, le facteur de croissance des fibroblastes acides (aFGF), le facteur de croissance des fibroblastes basiques (bFGF), les facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGF), le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), les facteurs neurotrophiques ciliaires (CNTF), le facteur neurotrophique dérivé des cellules gliales (GDNF), la neutrophine-3 (NT-3) et la neutrophine-4/5 (NT-4/5).
  25. Procédé ou utilisation selon la revendication 24, caractérisé en ce que ledit facteur neurotrophique est le facteur de croissance nerveuse (NGF).
HK00102067.4A 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth HK1022851B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,447 1996-11-13
US08/748,447 US5840736A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth
PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (fr) 1996-11-13 1997-11-13 Methodes et compositions utilises pour la stimulation de la croissance des neurites, dans lesquelles on utilise des composes presentant une affinite pour le fkbp12 associes a des facteurs neurotrophiques

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Publication Number Publication Date
HK1022851A1 HK1022851A1 (en) 2000-08-25
HK1022851B true HK1022851B (en) 2004-10-15

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