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HK1022851B - Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth - Google Patents

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Publication number
HK1022851B
HK1022851B HK00102067.4A HK00102067A HK1022851B HK 1022851 B HK1022851 B HK 1022851B HK 00102067 A HK00102067 A HK 00102067A HK 1022851 B HK1022851 B HK 1022851B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
straight
compound
branched alkyl
pyridin
methyl
Prior art date
Application number
HK00102067.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1022851A1 (en
Inventor
E. Zelle Robert
Su Michael
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/748,447 external-priority patent/US5840736A/en
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of HK1022851A1 publication Critical patent/HK1022851A1/en
Publication of HK1022851B publication Critical patent/HK1022851B/en

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Claims (25)

  1. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung, umfassend:
    a) eine neurotrophe Menge einer Verbindung der Formel (I): oder pharmazeutisch verträglicher Derivate davon, wobei:
    R1, B und D unabhängig Wasserstoffatome, Ar, unverzweigte oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl-, unverzweigte oder verzweigte (C2-C6)-Alkenyl- oder Alkinyl-, (C5-C7)-cycloalkylsubstituierte unverzweigte oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl-, (C5-C7)-cycloalkylsubstituierte unverzweigte oder verzweigte (C3-C6)-Alkenyl- oder Alkinyl-, (C5-C7)-cycloalkenylsubstituierte unverzweigte oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl-, (C5-C7)-cycloalkenylsubstituierte unverzweigte oder verzweigte (C3-C6)-Alkenyl- oder Alkinyl-, Ar-substituierte unverzweigte oder verzweigte (Cl-C6)-Alkyl-, Ar-substituierte unverzweigte oder verzweigte (C3-C6)-Alkenyl- oder Alkinylreste sind;    mit der Maßgabe, daß R1 kein Wasserstoffatom, unverzweigter oder verzweigter (Cl-C6)-Alkyl- oder unverzweigter oder verzweigter (C2-C6)-Alkenyl- oder Alkinylrest ist; und    wobei jede beliebige der CH2-Gruppen der Alkylketten in R1, B und D gegebenenfalls durch O, S, SO, SO2 oder NR ersetzt ist;    wobei R ein Wasserstoffatom, ein unverzweigter oder verzweigter (C1-C6)-Alkyl-, ein unverzweigter oder verzweigter (C3-C4)-Alkenyl- oder Alkinyl- oder ein (Cl-C4)-Alkylbrückenrest ist, wobei zwischen dem Stickstoffatom und einem Kohlenstoffatom der Alkylkette unter Bildung eines Ringes eine Brücke gebildet wird und wobei der Ring gegebenenfalls an den Ar-Rest ankondensiert ist;    wobei jeder Ar-Rest unabhängig aus einer Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Indenyl-, Azulenyl-, Fluorenyl-, Anthracenyl-, 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, 2-Pyrazolinyl-, Pyrazolidinyl-, Isoxazolyl-, Isotriazolyl-, 1,2,3-Oxadiazolyl-, 1,2,3-Triazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, 1,3,5-Triazinyl-, 1,3,5-Trithianyl-, Indolizinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, 3H-Indolyl-, Indolinyl-, Benzo[b]furanyl-, Benzo[b]thiophenyl-, 1H-Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Purinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Chinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, 1,8-Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Carbazolyl-, Acridinyl-, Phenazinyl-, Phenothiazinyl- und Phenoxazinylgruppe ausgewählt ist; und    wobei jeder Ar-Rest gegebenenfalls und unabhängig mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus einem Wasserstoff- und Halogenatom, einer Hydroxylund Nitrogruppe, -SO3H, einer Trifluormethyl- und Trifluormethoxygruppe, einem unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, O-(unverzweigter oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest), O-Benzyl, O-Phenyl, einer 1,2-Methylendioxygruppe, -NR5R6, einer Carboxylgruppe, einem N-(unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl- oder unverzweigten oder verzweigten (C3-C5)-Alkenyl)carboxamid, N,N-Di-(unverzweigten öder verzweigten (C1-C6)-Alkyl- oder unverzweigten oder verzweigten (C3-C5)-Alkenyl)carboxamid, einer Morpholinyl- und Piperidinylgruppe, O-M, CH2-(CH2)q-M, O-(CH2)q-M, (CH2)q-O-M und CH=CH-M ausgewählt sind;       wobei R5 und R6 unabhängig aus einem Wasserstoffatom, einem unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, einem unverzweigten oder verzweigten (C2-C6)-Alkenyl- oder Alkinyl- und einem Benzylrest ausgewählt sind oder R5 und R6 zusammen einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden;       M aus einer 4-Methoxyphenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazyl-, Chinolyl-, 3,5-Dimethylisoxazoyl, 2-Methylthioazoyl-, Thiazoyl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 4-Thienyl- und einer Pyrimidylgruppe ausgewählt ist; und       q 0 bis 2 ist;
    J aus einem unverzweigten oder verzweigten (Cl-C6)-Alkyl-, unverzweigten oder verzweigten (C3-C6)-Alkenyl- oder Alkinyl-, Ar-substituierten unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Ar-substituierten unverzweigten oder verzweigten (C3-C6)-Alkenyl oder Alkinylrest und einer Cyclohexylmethylgruppe ausgewählt ist;
    K aus einem unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, Ar-substituierten unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkyl-, unverzweigten oder verzweigten (C2-C6)-Alkenyl- oder Alkinyl- und einem Ar-substituierten unverzweigten oder verzweigten (C3-C6)-Alkenyl- oder Alkinylrest ausgewählt ist; oder
    J und K zusammen mit dem Stickstoff- bzw. Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein aus O, S, SO und SO2 ausgewähltes Heteroatom enthalten kann;
    X aus Ar, -OR2 und NR3R4 ausgewählt ist;    wobei    R2 die gleiche Bedeutung wie R1 hat;    R3 und R4 unabhängig die gleiche Bedeutung wie B und D haben oder zusammen einen 5-7-gliedrigen heterocyclischen aliphatischen oder aromatischen Ring bilden; und
    m 0 oder 1 ist;
    b) einen neurotrophen Faktor; und
    c) einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
  2. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel: aufweist, wobei:
    J und K unabhängig unverzweigte oder verzweigte (C1-C6)-Alkyl- oder Ar-substituierte unverzweigte oder verzweigte (C1-C6)-Alkylreste sind; und
    w 1 oder 2 ist.
  3. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei wenigstens einer der Reste B oder D unabhängig die Formel -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar aufweist, wobei:
    r 1 bis 4 ist;
    s 0 bis 1 ist; und
    Z jeweils unabhängig aus O, S, SO, SO2 und NR ausgewählt ist; wobei R aus einem Wasserstoffatom, einem unverzweigten oder verzweigten (C1-C4)-Alkyl-, unverzweigten oder verzweigten (C3-C4)-Alkenyl- oder Alkinyl- und einem (Cl-C4)-Alkylbrückenrest ausgewählt ist, wobei zwischen dem Stickstoffatom und dem Ar-Rest eine Brücke gebildet wird.
  4. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei die Verbindung die Formel: aufweist, wobei:
    J. und K unabhängig unverzweigte oder verzweigte (Cl-C6)-Alkyl- oder Ar-substituierte unverzweigte oder verzweigte (C1-C6)-Alkylreste sind.
  5. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei:
    Ar unabhängig jeweils aus einer Phenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylgruppe ausgewählt ist; und
    Ar gegebenenfalls und unabhängig jeweils ein bis drei Substituenten enthält, die unabhängig aus einer Hydroxyl-, Nitro- und Trifluormethylgruppe, einem unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, O-(unverzweigter oder verzweigter (C1-C6)-Alkylrest), einem Halogenatom, -SO3H oder -NR3R4 ausgewählt sind.
  6. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung beliebig aus einer der Verbindungen 6-10, 12, 16-19, 21 oder 23, deren Bedeutung nachstehend in Tabelle I angegeben ist, ausgewählt ist:
  7. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei die Verbindung aus:
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)propionamid (Verbindung 7);
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-ylpropyl)butyl)propionamid (Verbindung 8);
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-(4-chlorphenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)propionamid; und
    (S)-N-Methyl-2 -(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-(4-chlorphenyl)-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-ylpropyl)butyl)propionamid ausgewählt ist.
  8. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der neurotrophe Faktor aus dem Nervenwachstumsfaktor (NGF), dem Insulin-Wachstumsfaktor (IGF) und aktiven verkürzten Formen davon, dem sauren Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF), dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), Thrombocyten-Wachstumsfaktoren (PDGF), dem vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF), dem ciliaren neurotrophen Faktor (CNTF), dem von Gliazellen stammenden neurotrophen Faktor (GDNF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Neurotrophin 4/5 (NT-4/5) ausgewählt ist
  9. Pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei der neurotrophe Faktor der Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist
  10. Verfahren zur Anregung des Wachstums von Neuriten in einer Nervenzelle ex vivo, umfassend das Verabreichen einer neurotrophen Menge einer Verbindung der Formel (I): oder pharmazeutisch verträglicher Derivate davon an den Nerv, wobei:
    R1, B, D, J, K, X und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie sie in Anspruch 10 definiert ist, für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Anregung des Wachstums von Neuriten bei einem Patienten.
  12. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei die Verbindung die Formel: aufweist, wobei:
    J, K und w die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
  13. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei wenigstens einer der Reste B oder D unabhängig die Formel -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar aufweist, wobei:
    r, s und Z die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
  14. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei die Verbindung die Formel: aufweist, wobei:
    J und K die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben.
  15. Verfahren oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei:
    Ar unabhängig jeweils aus einer Phenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Imidazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylgruppe ausgewählt ist und Ar gegebenenfalls und unabhängig jeweils ein bis drei Substituenten enthält, die aus einem Hydroxyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, unverzweigten oder verzweigten (C1-C6)-Alkylrest, O-(verzweigter oder unverzweigter (C1-C6)-Alkylrest), einem Halogenatom, -SO3H oder -NR3R4 ausgewählt sind.
  16. Verfahren oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Verbindung beliebig aus den in Tabelle I definierten Verbindungen 6-10, 12, 16-19, 21 oder 23 ausgewählt ist.
  17. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Verbindung aus:
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3 ,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)propionamid (Verbindung 7);
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2=oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-phenyl-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-ylpropyl)butyl)propionamid (Verbindung 8);
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-(4-chlorphenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-ylethyl)propyl)propionamid; und
    (S)-N-Methyl-2-(methyl-(2-oxo-2-(3 ,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl)amino)-3-(4-chlorphenyl)-N-(3-pyridin-3-yl-1-(2-pyridin-3-ylpropyl)butyl)propionamid ausgewählt ist.
  18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 17, wobei die Verbindung einem Patienten verabreicht werden soll und zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger zu einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung formuliert ist.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei das Verfahren zur Behandlung eines Patienten verwendet wird, der an der Alzheimerschen Krankheit, an der Parkinsonschen Krankheit, ALS, an multipler Sklerose, an einem Schlaganfall und einer den Schlaganfall begleitenden Ischämie, neuraler Parapathie, anderen Nervendegenerationserkrankungen, Motorneuronerkrankungen, einer Ischiasnervquetschung, peripherer Neuropathie, diabetischer Neuropathie, einer Rückenmarkverletzung oder einer Gesichtsnervquetschung leidet.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 19, wobei der Patient an Diabetes begleitender peripherer Neuropathie leidet.
  21. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei in einem zusätzlichen Schritt ein neurotropher Faktor verabreicht werden soll, wobei der neurotrophe Faktor mit der Verbindung zusammen formuliert wird, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, die beide enthält, oder der neurotrophe Faktor und die Verbindung in getrennten Dosierungsformen verabreicht werden.
  22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 oder 12 bis 16, wobei das Verfahren zur Anregung der Regeneration von Nerven ex vivo verwendet wird.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 22, umfassend den zusätzlichen Schritt, bei dem die Nervenzelle mit einem neurotrophen Faktor in Kontakt gebracht wird.
  24. Verfahren oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei der neurotrophe Faktor aus dem Nervenwachstumsfaktor (NGF), dem Insulin-Wachstumsfaktor (IGF) und aktiven verkürzten Formen davon, dem sauren Fibroblasten-Wachstumsfaktor (aFGF), dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), Thrombocyten-Wachstumsfaktoren (PDGF), dem vom Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF), dem ciliarem neurotrophen Faktor (CNTF), dem von Gliazellen stammenden neurotrophen Faktor (GDNF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Neurotrophin 4/5 (NT-4/5) ausgewählt ist.
  25. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei der neurotrophe Faktor der Nervenwachstumsfaktor (NGF) ist.
HK00102067.4A 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite outgrowth HK1022851B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,447 1996-11-13
US08/748,447 US5840736A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth
PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

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Publication Number Publication Date
HK1022851A1 HK1022851A1 (en) 2000-08-25
HK1022851B true HK1022851B (en) 2004-10-15

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