HK1020345B

HK1020345B - 芳基嘧啶衍生物

Info

Publication number: HK1020345B
Application number: HK99105532.6A
Authority: HK
Inventors: J‧伯格; L‧A‧夫利宾; R‧格林-豪斯; S‧扎姆-费古罗亚; Y‧刘; A‧K‧米勒; D‧G‧普特曼; K‧K‧威恩哈特; S-H‧赵
Original assignee: 弗‧哈夫曼-拉罗切有限公司
Priority date: 1996-05-23
Filing date: 1997-05-14
Publication date: 2003-08-29

Description

芳基嘧啶衍生物

本发明涉及芳基嘧啶衍生物，及其药物学上可接受的盐类和N-氧化物类，它们显示出有用的药理性能，包括作为选择性5HT_2B拮抗剂的用途。本发明还涉及它们的配制剂和它们在治疗疾病方面的用途。

5-羟色胺，具有混合和复合药理特性的一种神经递质，见于1948年首次发现，随后成为大家研究的对象。5-羟色胺，也称作5-羟基色胺(5-HT)，经过中枢和末梢途径两者对分散的5-HT受体发挥作用。目前，14个亚型的5-羟色胺受体被确认并被叙述成7个家族，5-HT₁至5-HT₇。在5-HT₂家族中，5-HT_2A，5-HT_2B和5-HT_2C亚型已知是存在的。这些亚型共同具有序列同种性，它们在对于许多配体的特异性上显示出类似性。5-HT受体的命名和分类最近由Martin和Humphrey，Neuropharm，33，261-273(1994)和Hoyer等人，Pharm.Rev.，46，157-203(1994)和Hoyer等人，Pharm.Rev.，46，157-203(1994)进行了综述。Mokrosz等人确定了模型1-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物的5-HT_1A和5-HT_2A受体亲合力(Mokrosz，J.L.，等人，Pharmazie，(1994)，49，801-810)。

5-HT_2B受体，最初命名为5-HT_2F或5-羟色胺样受体，首先在鼠分离的胃底中表征[Clineschmidt等.(1985)，J.Pharmacol.Exp.Ther.，235，696-708；Cohen和Wittenauer，(1987)，J.Cardiovasc.Pharmacol.，10，176-181]。

5-HT_2C受体，首先表征为5-HT_1C亚型[Pazos等.(1984)，Eur.J.Pharmacol.，106，539-546]并随后被确认归属于5-HT₂受体家族[Pritchett等(1988)，EMBO J.，7，4135-4140]，广泛地分布在人脑中[Pazos等(1987)，Neuroscience，21，97-122]。目前的证据有力地支持了5-HT_2C受体拮抗剂在治疗下列疾病中的治疗作用：焦虑症(例如，泛化性焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为的病症)，醇中毒和对滥用其它药物的瘾癖，抑郁症，偏头痛，睡眠障碍，喂养障碍(例如，神经性厌食症)和阴茎异常勃起[Kennett(1993)，Curr.Opin.Invest.Drugs，2，317-362]。由于在5-HT_2C和5-HT_2B受体上配体相互作用的药理学上的类似性，为5-HT_2C受体拮抗剂所建议的许多治疗目标也是5-HT_2B受体拮抗剂的目标。尤其，几个临床观察实验已表明，5-HT_2B受体拮抗剂在防止偏头痛中的治疗作用，因为5-HT流入血浆中的现象可能是偏头痛的促使因素。另外，非选择性5-HT_2B受体兴奋剂在易感个体中引发偏头痛发作，而非选择性5-HT_2B受体拮抗剂能够有效地防止偏头痛的发生[Kalkman(1994)，Life Sciences，54，641-644]。

因此，很显然，选择性5-HT_2B受体拮抗剂提供了在功率、发生的快速性和不存在副作用等方面的特殊的治疗优点。还有，此类药剂预期可用于治疗高血压[Watts等人，J.Pharm. Exp.Ther，277，1056-1059(1995)]。

许多芳基取代的嘧啶化合物已经在化学文献和专利文献中举例。例如，Budesinsky等，Collection Czechosalv.Chem.Commun.，26，2865-2870(1961)，公开了2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶作为一种中间体，用于制备抗菌化合物。

这些化合物的其它例子被描述在WO-A-8500603，WO-A-8500604，WO-A-8604583，WO-A-8907599，WO-A-8911279，US-A-3965101，DE-A-1921049，DE-A-3029871，DE-A-2750288，DE-A-4237768，WO-A-9632384，EP-A-0459830，DE-A-2255525和EP-A-0114770。另外，WO-A-9639400公开了嘧啶衍生物，它们是CRF受体拮抗剂。其它嘧啶衍生物被描述在Mariella等人，J.Org.Chem.，25，647-648(1960)；Zagulyaeva等人，Izv.Sib.Otd.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.Nauk，4，27-31(1990)；Essawy等人，Egypt.J.Chem.，37(4)，423-31(1994)；U.S.专利N0s.4,543,248，4,619,933，4,665,077，5,002,951，5,147,876和5,223,505，和欧洲专利公开No.[EP]459 830；EP-A-0210044；A-0521471。

本发明一方面涉及由式I表示的化合物：其中：R¹是氢，烷基，羟基烷基，环烷基，环烷基低级烷基，链烯基，低级硫代烷氧基，卤素，氟烷基，任意性取代的苯基低级烷基，-NR⁶R⁷，-CO₂R⁸，-O(CH₂)_nR⁹，其中

n是1，2，或3；

R⁶和R⁷独立地是氢或低级烷基；

R⁸是氢或低级烷基；和

R⁹是氢，低级烷基，羟基，羟基低级烷基，低级链烯基，或低级烷氧基；R²是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素，或低级氟烷基；R³是除吡啶基，噻吩基，或呋喃基之外的任意性取代的芳基；R⁴是氢，低级烷基，任意性取代的苯基-低级烷基，羟基低级烷基，酰基，或-(CH₂)_mNR⁶R⁷；其中

m是1-6的整数；和

R⁶和R⁷是氢或低级烷基；和R⁵是氢或低级烷基；前提条件是：

(i)当R³是萘基，吲哚-1-基，或2，3-二氢吲哚-1-基，且R²，R⁴和R⁵全部是氢时，R¹不是甲基；

(ii)当R³是苯基或萘基时，R¹不是-NR⁶R⁷；

(iii)当R³是苯基时，R²不是低级烷氧基，且R¹和R²不是卤素；

(iv)当R³是苯基且R¹是H时，R²不是甲基；和

(v)当R³是1，2，3，4-四氢喹啉基时，R⁴和R⁵是氢；或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

另一方面，本发明涉及含有治疗上有效量的与一种或多种药物学上可接受的无毒载体混合的式I的化合物，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物的药物组合物。

另一方面，本发明涉及治疗患有疾病的哺乳动物的方法，该疾病状态可用5HT_2B拮抗剂治疗来缓解，该方法是给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

式I的化合物，其药物学上可接受的盐或N-氧化物用于制备治疗疾病(该疾病可通过用5HT_2B拮抗剂治疗来加以缓解)的药物的用途是本发明进一步的目的。

以下定义被用于本发明的全部描述中：

″烷基″指含有1-12个碳原子的支化或非支化饱和烃链，如甲基，乙基，丙基，叔丁基，正己基，正辛基，正十二烷基等。

″链烯基″指1-12个碳原子的不饱和一价烃基。该术语进一步通过诸如乙烯基，丙-2-烯基，戊-3-烯基，己-5-烯基，辛-2-烯基等基团来举例。

″环烷基″指不包含不饱和键并具有3-8个碳原子的一价饱和碳环基团，如环丙基，2-甲基环丙基，环丁基，3-乙基环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。

″低级烷基″指含有1-6个碳原子的支化或非支化饱和烃链，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，丁基，正己基等，除非另有指定。

″低级链烯基″指1-6个碳原子的一价不饱和烃基。该术语进一步通过诸如乙烯基，丙-2-烯基，戊-3-烯基，己-5-烯基来举例。

此处定义的″环烷基低级烷基″指连接于以上所定义低级烷基的以上所定义的环烷基，如环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环己基甲基，环庚基甲基，环辛基甲基等。

″苯基低级烷基″指被连接到如以上定义的低级烷基上的苯基，例如苯基甲基(苄基)，苯基乙基，苯基丙基等。

″氟烷基″指被1-5个氟原子在任何位置取代的以上所定义的烷基，例如三氟甲基，五氟乙基，1，1，1-三氟正丙基，1-氟-正丁基，1，2-二氟-3-甲基戊烷，1-氟辛烷等。

″低级氟烷基”指被1-5个氟原子在任何位置取代的以上所定义的低级烷基，例如三氟甲基，五氟乙基，1，1，1-三氟正丙基，1-氟-正丁基，1，2-二氟-3-甲基戊烷，等。

″酰基″指基团-C(O)-R′，其中R′是此处定义的低级烷基。

″低级烷氧基″指基团-O-R′，其中R′是此处定义的低级烷基。类似地，″低级硫代烷氧基″指基团-S-R′。

″羟基烷基″指由1，2或3个羟基取代的以上所定义的烷基，例如羟基甲基，1-羟基乙基，2-羟基乙基，1，2-二羟基乙基，1-羟基异丙基，2-羟基异丙基，1，2-二羟基异丙基，1-羟基丁基，1，3-二羟基丁基等。类似地，″羟基低级烷基″指由1，2或3个羟基取代的以上所定义的低级烷基。

″卤素″指氟，氯，溴，或碘，除非另有指定。

″任意性的″或″任意性地″指后面所述的事情或情况可能发生或可能不发生，此处的描述包括其中事情或情况发生的情形和其中没有发生的情形。例如″任意性地取代的苯基″或″任意性地取代的芳基″指苯基或芳基被或不被以下取代基取代：低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，低级氟烷基，和卤素，且包括未取代的苯基和未取代的芳基以及所有可能的一，二或三取代的异构苯基和芳基。

此处使用的术语″芳基″指单环芳族环，或9-14元二环或三环环状系统，其中至少一个环是芳族性质，并包括碳环和具有一个或两个选自氮，氧和硫的杂原子的杂环。芳基的例子包括，但不限于苯基，噻吩，萘，蒽，菲，喹啉，异喹啉，1，2，3，4-四氢喹啉，吲哚，2，3-二氢吲哚，1H-苯并[b]吖康因，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因，2H-苯并[1，4]噁嗪，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，1H，3H-苯并[de]异苯并吡喃，6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-苯并环庚烷，2，3二氢-1，4-苯并二噁烷等。更具体地说，术语芳基包括以下式的结构：例如，萘-1-基和萘-2-基，和其衍生物；例如，喹啉-2-基，喹啉-4-基，喹啉-8-基等和其衍生物；例如，异喹啉-1-基，异喹啉-4-基，异喹啉-8-基等和其衍生物；例如，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，1，2，3，4-四氢喹啉-5-基，和其衍生物；例如，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-1-基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基，和其衍生物；其中虚线表示任选的双键，例如，吲哚-1-基，1H-吲哚-4-基，2，3-二氢吲哚-1-基，和其衍生物；例如，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因，和其衍生物；例如，7，8，-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-9-基，7，8，-二氢-6H-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯-4-基，和其衍生物；例如，苯并-1，4-二噁烷和其衍生物。

术语″惰性有机溶剂″或″惰性溶剂″指在所描述的反应条件下惰性的溶剂[包括，例如苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃(″THF″)，二甲基甲酰胺(″DMF″)，氯仿(″CHCl₃″)，二氯甲烷(或二氯甲烷或″CH₂Cl₂″)，乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二噁烷，吡啶，等]。除非有相反的指示，否则本发明反应中所使用的溶剂是惰性溶剂。

″药物学上可接受的酸加合盐″是指那些盐，它们保留了游离碱的生物有效性和特性而且它们不是生物学上或其它方面所不希望的，是通过与无机酸和有机酸形成的，无机酸例如是盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有机酸例如是乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。

′N-氧化物″指在嘧啶氮原子之一上形成的稳定的胺氧化物。

此处使用的术语″治疗″包括哺乳动物、尤其人的疾病的任何治疗，包括：

(i)预防疾病在主体内发生，该主体是指有患病的倾向但尚未诊断为患有疾病；

(ii)抑制疾病，即，限制它的发展；或

(iii)减轻疾病，即造成疾病的缓解。

术语″治疗有效量″是指如上所定义的，当给需要此类治疗的哺乳动物施用时，式I的化合物足以实施治疗的用量。治疗有效量根据被治疗的对象和疾病症状，害病的严重性和施用的方式而定，该使用量可由现有技术中普通人员常规确定。

此处所使用的术语″通过用5HT_2B拮抗剂治疗可加以缓解的疾病状态″意在包括在现有技术中公知可用对5HT_2B受体具有亲合力的化合物治疗的所有疾病，和已经发现可以用本发明的特定化合物(式I的化合物)来有效地治疗的那些疾病状态。这类疾病状态包括但不限于焦虑症(例如泛化焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为的障碍)，醇中毒和对滥用其它药物的瘾癖，抑郁症，偏头痛，高血压，睡眠障碍，喂养障碍(例如，神经性厌食症)和阴茎异常勃起。

以下所列的式I的化合物将使用指定的编号体系来命名：

式I的化合物，其中R¹是异丙基，R²，R⁴和R⁵是氢，和R³是1-萘基，被命名为：

2-氨基-6-异丙基-4-(萘-1-基)-嘧啶。

式I的化合物，其中R¹是异丙基，R²，R⁴和R⁵是氢，和R³是1H-吲哚-4-基，被命名为：

2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-异丙基嘧啶。

式I的化合物，其中R¹是甲基，R²和R⁴是氢，R⁵是甲基，和R³是1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，被命名为：

6-甲基-2-(甲基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢喹啉1-基)-嘧啶。

式I的化合物的1-N-氧化物，其中R¹是氯，R²是甲基，R⁴和R⁵是氢，和R³是4-甲氧基苯基，被命名为：

2-氨基-6-氯-4-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-嘧啶-1-N-氧化物。

在本发明的化合物家族中，优选的一类包括式I的化合物，其中R⁴和R⁵是氢或低级烷基。在该类中，优选的一组包括这些化合物，其中R¹是低级烷基，氟烷基或羟基烷基和R³是任意性地取代的芳基，特别其中R³是任意性地取代的1-萘基或吲哚-4-基，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

特别优选的化合物是：

2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-1-N-氧化物；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶；

2-氨基-6-(叔丁基)-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶；

2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶；

2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶；和

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-嘧啶；

2-氨基-4-(4，6-二氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶；

2-甲基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶。

本发明进一步优选的一组化合物是式I的化合物，其中R⁴和R⁵是氢或低级烷基，R¹是低级烷基且R³是任意性地取代的吲哚，例如2-氨基-4-(1H-吲哚-4基)-6-甲基嘧啶或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

以下方法可以被用来制备式I的化合物：

一种这样的方法是用式(4)的中间体开始的，其制备方法在以下反应历程I中给出。

反应历程I其中R是低级烷基，R¹和R²如以上对式I所定义的，R⁴和R⁵是氢或低级烷基。

式(I)的起始酮酯可以通过商业途径，例如从Aldrich Chemical Co.，Inc.，获得或根据现有技术已知的方法来制备。式(2)的化合物可通过商业途径获得，或根据现有技术已知的方法来制备。

为了制备式(3)的化合物，在回流温度下，将式(1)的酮酯用过量的式(2)的胍衍生物在质子溶剂(优选乙醇)中处理6-24小时，优选约16小时。用常规方法分离式(3)的产物，2-氨基-4-羟基嘧啶衍生物，不经进一步提纯直接于下一步骤中进行反应。

优选在没有溶剂的条件下，通过让式(3)的化合物与氯化试剂，优选三氯氧化磷反应，将式(3)的2-氨基-4-羟基嘧啶衍生物转化成对应的式(4)的4-氯化合物。反应在回流温度下进行约30分钟-8小时，优选约2小时。通过常规方法分离式(4)的产物，2-氨基-4-氯嘧啶衍生物，优选在进一步反应之前重结晶。

将式(4)的化合物转化成式I的化合物的一种方法由以下反应历程II给出。

反应历程II：

其中R¹，R²和R³如在式I中所定义的，R⁴和R⁵是氢或低级烷基。

让式(4)的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物与式(5)的硼酸衍生物在含水溶剂中进行反应，该溶剂优选是乙醇、水和二甲氧基乙烷的混合物，且含有钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯和无机碱，优选碳酸钠。反应优选在溶剂的回流温度，优选约80-90℃下进行约5-30小时，优选约14小时。用常规方法分离式I的产物，和优选通过重结晶进行提纯。

将式(4)的化合物转化成式I的化合物的另一种方法由以下反应历程III给出。

反应历程III

其中R是低级烷基，R¹，R²和R³如在式I中所定义的，R⁴和R⁵是氢或低级烷基。

让式(6)的溴芳基衍生物与强碱例如低级烷基锂，优选正丁基锂反应。反应在约-50至-150℃，优选约-95℃的温度下，在醚溶剂(例如乙醚，二甲氧基乙烷，二噁烷或四氢呋喃，优选四氢呋喃)中进行约5-30分钟，之后，添加约1当量的三烷氧基甲硼烷，优选三甲氧基甲硼烷，然后混合物升至室温。通过除去溶剂来分离式(7)的产物，二甲氧基甲硼烷配合物，而且不经进一步提纯直接用于下一反应中。

将式(4)的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物与以上获得的式(7)的硼配合物在惰性溶剂中进行反应，该溶剂优选芳族溶剂，最优选甲苯，且含有钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯，和无机碱，优选碳酸钠/水。反应优选在溶剂的回流温度，优选约80-90℃下进行约10分钟-10小时，优选约1小时。用常规方法分离并提纯式I的产物，优选用色谱法进行提纯。

将式(4)的化合物转化成式I的化合物的另外一种方法，式中R³是含有N作为嘧啶核连接点的双环体系，即R³表示为：其中n是0，1或2，Y是CH₂，O，S或NH，环是如以上定义的被任意性地取代。该方法由以下反应历程IV给出。

反应历程IV：其中n是0，1或2，Y是CH₂，O，S或NH，且R¹，R²，R⁴和R⁵如式I中所定义。

让式(4)的2-氨基-4-氯嘧啶衍生物与式(8)的化合物在作为溶剂的水和强酸(优选硫酸)的混合物中进行反应。反应优选在约100℃下进行约20分钟-10小时，优选约2小时。用常规方法分离式I的产物，并优选通过重结晶来进行提纯。

或者，式(4)和(8)的化合物一起在极性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中进行反应。反应优选在约70-90℃下进行12-72小时，优选约24小时。用常规方法分离式I的产物，并优选用色谱法来进行提纯。

式I的化合物也可以从式(9)的酰基芳基衍生物来制备，如以下反应历程V所示。

反应历程V：其中R是低级烷基，R⁴和R⁵是氢或低级烷基，且R¹，R²和R³如以上式I中所定义。

式(9)的酰基芳基衍生物可以通过商业途径，例如从Aldrich ChemicalCo.，Inc.，获得或根据现有技术公知的方法，例如Friedel-Crafts反应来制备。通常，式R³H的芳基衍生物与羧酸衍生物例如乙酸酐在路易丝酸(例如氯化铝)存在下反应。反应是在约-20℃至20℃，优选0℃的温度下进行约5分钟-3小时，优选20分钟。用常规方法分离式(9)的酰基芳基衍生物产物，并优选地用色谱法进行提纯。

让式(9)的酰基芳基衍生物与过量的式(10)的酯在强碱，优选氢化钠存在下进行反应。反应优选在约80℃的温度下进行，直到消耗完式(9)的化合物。用常规方法分离式(11)的二酮，并优选用色谱法进行提纯。

式I的化合物的制备

优选在没有溶剂存在下，让式(11)的二酮与式(2)的化合物进行反应。反应是在约100-180℃，优选约150℃的温度下进行约1-10小时，优选约5小时。用常规方法分离式I的产物，并优选用色谱法进行提纯。从式(9)的酰基芳基衍生物制备式I的化合物(其中R¹氢)的另外一种方法由以下反应历程VI给出。

反应历程VI：其中R⁴和R⁵是氢或低级烷基，R²和R³如以上式I中所定义。

让式(9)的酰基芳基衍生物与叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(Bredereck′s试剂)在质子溶剂(优选乙醇)中反应。反应优选在约80℃下进行约12小时-5天，优选约2天。用常规方法分离式(13)的化合物，优选无需进一步提纯直接用于下一反应中。

让式(13)的烯酮与式(2)的化合物进行反应，优选在没有溶剂的情况下。反应在约100-180℃，优选约120℃的温度下进行约5-24小时，优选约14小时。用常规方法分离式I的产物，并优选通过重结晶来进行提纯。

制备式I的化合物的另外一种方法是由式(16)的中间体制备，其制备方法由以下反应历程VII给出。

反应历程VII其中R是低级烷基，R¹和R²如以上式I中所定义。

式(I)的起始酮酯可以通过商业途径，例如从Aldrich Chemical Co.，Inc.，获得或根据现有技术公知的方法来制备。式(14)的化合物可通过商业途径获得，或根据现有技术公知的方法来制备。

为了制备式(15)的化合物，将式(1)的酮酯用约2摩尔当量的式(14)的异硫脲衍生物在含有过量无机碱(优选碳酸钠)的水溶液中处理。反应在约5℃-60℃，优选在约25℃的温度下进行约10-100小时，优选60小时。用常规方法分离式(15)的产物，4-羟基-2-甲硫基嘧啶衍生物，优选不经进一步提纯直接于下一步骤中反应。

在与以上按反应历程I制备式(4)的化合物的条件类似的条件下，将式(15)的4-羟基-2-甲硫基嘧啶衍生物转化成对应的式(16)的4-氯化合物。通过常规方法分离式(16)的产物，4-氯-2-甲硫基嘧啶衍生物。

将式(16)的化合物转化成式I的化合物的一种方法由以下反应历程VIII给出。

反应历程VIII：其中R¹，R²和R³如以上式I中所定义。

在第一步骤1中，式(17)的化合物制备如下：

将式(16)的6-(低级烷基或低级烷氧基)-2-甲硫基嘧啶化合物在无水醚溶剂(优选四氢呋喃)中的溶液与过量的受阻碱优选二异丙基氨化锂在无水醚溶剂(优选四氢呋喃)中的溶液在约-90℃-10℃，优选约-70℃的温度下反应约30分钟。添加过量的式(6)的溴芳基衍生物，然后将反应混合物升至常温。再用常规方法分离式(17)的产物即2-甲硫基嘧啶化合物(17)，并优选通过色谱法来提纯。

或者，使用反应历程III给出的方法，可将式(16)的化合物与式(7)的化合物反应得到式(17)的化合物。

在第二步骤2中，式(18)的化合物制备如下：

将式(17)的2-甲硫基嘧啶衍生物与约1-4摩尔当量，优选约2摩尔当量的强氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸反应。反应是在约0℃-50℃，优选约25℃的温度下、在惰性溶剂，优选二氯甲烷中进行约1-30小时，优选约16小时。用常规方法分离式(18)的产物，2-甲基磺酰基嘧啶衍生物。

在第三步骤3中，式I的化合物制备如下：

将式(18)的2-甲基磺酰基嘧啶衍生物与过量的伯或仲胺在合适溶剂如乙醇中反应。反应是在约10℃-100℃，优选45℃的温度下进行约1-10小时，优选6小时。用常规方法分离并提纯产物即式(1)的化合物。

制备式I的化合物的其它路线由以下反应历程IX给出：

反应历程IX：其中R¹是羟基其中R¹是氯其中R¹是氯其中R¹是NR⁶R⁷其中R¹是氯其中R¹是氢其中R⁴和R⁵是氢或低级烷基，R²和R³如以上式I中所定义。

式I的化合物(其中R¹是氯)可以按照以上反应历程I步骤2给出的相同方法从式I的化合物(其中R¹是羟基)来制备。

或者，按照与反应历程II或III相同的方式，通过二氯衍生物反应，式I的化合物(其中R¹是氯)可以从式(4)的化合物(其中R¹是氯)(即，4，6-二氯-嘧啶衍生物)来制备。

让式I的化合物，其中R¹是氯，与式R⁶R⁷NH的伯或仲胺，其中R⁶是氢或低级烷基且R⁷是低级烷基，在高沸点质子溶剂(优选乙二醇)中进行反应。反应优选在约100℃的温度下进行约12小时-5天，优选约2天。用常规方法分离式I的化合物，其中R¹是-NR⁶R⁷。

在钯或铂催化剂，优选承载于炭载体上的钯存在下，其中R¹是氯的式I的化合物用氢气进行催化还原。反应是在强碱(优选含水氢氧化钠)存在下，在质子溶剂(优选甲醇或乙醇)中进行的。反应优选在约10-40℃的温度下，优选约室温下、在约1大气压下进行直到完成还原反应为止，大约1小时。用常规方法分离其中R¹是氢的式I化合物。

式I的化合物(其中R¹是硫代烷氧基)的制备方法由以下反应历程X给出。

反应历程X：其中R⁴和R⁵是氢或低级烷基，R²和R³如以上式I中所定义。

在强碱，优选叔丁氧基钾存在下，在约10-12℃的温度下，让式(9)的酰基芳基衍生物(它可以通过商业途径，例如从Aldrich Chemical Co.，Inc.，获得或根据现有技术公知的方法来制备)与二硫化碳在非质子传递溶剂如乙醚，苯，甲苯，优选乙醚中混合。反应混合物被加热到室温，然后，再冷却到约10-12℃，此时，滴加2摩尔当量的甲基碘。混合物在约10-80℃，优选约室温的温度下保持约5-24小时，优选约16小时。用常规方法分离式(19)的双-甲基硫基(methylsulfanyl)化合物，并优选用结晶法来提纯。

让式(19)的化合物与式(2)的化合物在强碱优选氢化钠存在下，在极性溶剂，优选二甲基甲酰胺中进行反应。反应在室温下进行约1小时，然后在约100-180℃，优选在约150℃下进行约1-10小时，优选约5小时。用常规方法分离式(I)的产物，并优选用色谱法来提纯。

让式(19)的化合物与式(2)的化合物在强碱优选氢化钠存在下，在极性溶剂优选二甲基甲酰胺中进行反应。反应在室温下进行约1小时，然后在约100-180℃，优选在约150℃下进行约1-10小时，优选约5小时。用常规方法分离式(I)的产物，并优选用色谱法来提纯。

式I的化合物的N-氧化物的制备方法由以下反应历程XI给出。

反应历程XI：其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵如以上式I中所定义。

让式I的化合物与氧化剂，优选间-氯过苯甲酸，在惰性溶剂，优选氯仿或二氯甲烷中进行反应。反应优选在约30-60℃，优选约40℃的温度下进行约10分钟-2小时，优选约30分钟。用常规方法分离式I的化合物的N-氧化物。

N-氧化的位置随基团R¹的空间位阻的变化而变化。例如，当R¹是甲基时，几乎仅仅在1-位发生N-氧化反应(式Ia)。然而，当R¹基团增大尺寸时，将发现3-N-氧化物(式Ib)的量增多。例如，当R¹是叔丁基时，绝大部分的氧化反应是发生在3-位。对于获得N-氧化物的混合物的氧化反应，1-N-氧化物和3-N-氧化物能够通过色谱法加以分离，或从合适的溶剂例如乙醇/乙醚的混合物中选择性结晶来分离。

从式I的N-氧化物制备式I的化合物(其中R¹是羟基烷基或链烯基)的方法由以下反应历程XII给出。

反应历程XII：其中，在式Ia和Ib中，R¹是烷基，在式I中，R¹是羟基烷基或链烯基，R²，R³，R⁴和R⁵如以上式I中所定义。

让式I的N-氧化物，其中R¹是烷基，与过量的羧酸酐，优选三氟乙酸酐，在惰性溶剂，优选二氯甲烷中进行反应。反应是在约5-60℃，优选约25℃的温度下进行约10-60小时，优选48小时。获得其中R¹是6-羟基烷基或6-链烯基的式I的化合物的混合物，然后用常规方法分离并提纯，优选用色谱法来进行。

通过用其它基团替换R⁴和R⁵的一个或两个氢，式I的化合物，其中R¹，R²和R³是如以上所定义，R⁴和R⁵是氢，就可以转化成式I的其它化合物：

A.例如，式I的化合物，其中R⁴是乙酰基，可以通过与酰化剂(优选乙酸酐)任选在4-二甲基氨基吡啶存在下反应来制备。反应混合物在0℃-100℃的温度下进行约4小时。用常规方法分离二乙酰基产物，并将二乙酰基产物溶解在质子溶剂如甲醇中，用碳酸氢钠处理约1-24小时。用常规方法分离并提纯所得到的单乙酰基产物，式I的化合物。

B.例如，式I的化合物，其中R⁴和R⁵是甲烷磺酰基，可以通过与三乙基胺和磺酰化剂，优选甲烷磺酰氯，反应来制备。反应在约0℃的温度下，在惰性有机溶剂，如二氯甲烷中进行约5分钟-3小时，优选30分钟。用常规方法分离并提纯所得到的双-甲基磺酰基产物，式I的化合物。

C.例如，在碱性(优选氢氧化钠)条件下，其中R⁴是甲烷磺酰基且R⁵是氢的式I的化合物可以从以上在(B)中所述的双-甲烷磺酰基产物制备。反应是在质子有机溶剂(例如甲醇)中，在约室温下进行约30分钟-3小时，优选1小时。用常规方法分离并提纯所得到的单-甲烷磺酰基产物，式′I的化合物。

D.例如，式I的化合物，其中R⁴和R⁵是氢，可以通过与异氰酸苯基酯反应来制备。在回流温度下，该反应在惰性有机溶剂，优选甲苯中进行约10-60小时，优选48小时。用常规方法分离并提纯所得到的脲产物，式I的化合物。

E.例如，式I的化合物，其中R⁴是2-(二甲基氨基)亚氨基，R⁵是氢，可以通过与胍衍生物如1，1-二甲基胍反应来制备，并按照反应历程I中所述的程序。

若需要，此处所述的化合物和中间体的分离和提纯可以用任何合适的分离或提纯方法，例如过滤，萃取，结晶，柱色谱法，薄层色谱法，厚层色谱法，制备性低或高压液相色谱法或这些程序的组合方法来实施。合适的分离方法的特定描述可从制备例和实施例中找到。然而，当然也同样可以使用其它等同的分离方法。

式I的化合物是碱性的，因此可以转化成相应的酸加合盐。

转化反应通过用至少化学计量的合适酸处理来完成，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等。典型地，游离碱溶于惰性有机溶剂中，如乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等，和将酸添加在类似溶剂中。温度保持在0℃-50℃。所得的盐自发沉淀或可以用少量的极性溶剂使之从溶液中离析出来。

通过用至少化学计量的合适碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钠，氨等处理，式I的化合物的酸加合盐可以转化成相应的游离碱。

式I的化合物可以按照如下制备：

1、让下式的化合物其中R¹和R²与以上定义相同且R⁴和R⁵是氢或低级烷基；与式(5)的硼酸衍生物即R³B(OH)₂反应，其中R³如式I中所定义。

2、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让下式的化合物其中R¹和R²如式I中所定义，和R⁴和R⁵是氢或低级烷基；与式(7)的硼配合物，即R³B(OCH₃)₂反应，其中R³如式I中所定义。

3、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让下式的化合物其中R¹和R²如式I中所定义，和R⁴和R⁵是氢或低级烷基；与式(8)的化合物反应其中Y和n与以上定义相同。

4、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让下式的化合物其中R¹，R²和R³如如式I中所定义；与式NH₂C(:NH)NR⁴R⁵(式(2))的化合物反应，其中R⁴和R⁵如式I中所定义。

5、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让下式的化合物其中R²和R³如式I中所定义；与式NH₂C(:NH)NR⁴R⁵(式(2))的化合物反应，其中R⁴和R⁵如式I中所定义。

6、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让下式的化合物其中R³如式I中所定义；与式NH₂C(:NH)NR⁴R⁵(式(2))的化合物反应，其中R³如式I中所定义。

7、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让式I的化合物，其中R¹是氯：其中R²和R³如式I中所定义，R⁴和R⁵是氢或低级烷基；与A)还原剂反应得到式I的化合物，其中R¹是氢；或B)式HNR⁶R⁷的仲胺(其中R⁶和R⁷如式I中所定义)反应，得到式I的化合物，其中R¹是-NR⁶R⁷。

8、另外，制备式I的化合物的方法包括：

让下式的化合物：其中R¹，R²和R³如式I中所定义；与式HNR⁴R⁵的仲胺(其中R⁴和R⁵如式I中所定义)反应得到式I的化合物，其中R⁴和R⁵如式I中所定义。

9、另外，制备式I的化合物(其中R¹是羟基烷基或链烯基)的方法包括：让式I的化合物的N-氧化物(其中R¹是烷基)与羧酸酐反应得到式I的化合物。

10、另外，制备式I的化合物包括：让式I的化合物与氧化剂反应得到式I的化合物的N-氧化物，或：让式I的化合物与强酸反应得到式I的化合物的药物学上可接受的盐。

本发明的化合物是选择性5-HT_2B受体拮抗剂。对于5-HT_2B受体的亲和性是通过使用活体外结合分析来说明，该分析利用已用[³H]-5HT加以放射标记的克隆化5-HT_2B受体，如以下实施例17中所述。对5-HT_2B受体的选择性是由在5-HT_2A和5-HT_2C受体上的反筛选(counter screening)来显示(详细情况参见下面的实施例18)。拮抗剂性能是在大鼠胃底纵肌中测定的(详情参见下面的实施例19)。

因此，本发明的化合物可用于治疗那些通过5-HT_2B受体的阻断加以改善的疾病。由于在5-HT_2C和5-HT_2B受体上在配体相互作用的药理学上有类似性，许多被建议作为5-HT_2C受体拮抗剂的治疗靶体也是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。尤其，几个临床考察表明了5-HT_2B受体拮抗剂在防止偏头痛中的治疗作用，因为5-HT进入血浆中的现象据信是偏头痛的促使因素。另外，非选择性5-HT_2B受体兴奋剂在易感个体中引发偏头痛发作，而非选择性5-HT_2B受体拮抗剂能够有效地防止偏头痛的发生[Kalkman，Life Sciences，54，641-644(1994)]。

临床和实验证据支持了5-HT_2C受体拮抗剂在治疗焦虑症中的治疗作用。5-HT_2C受体兴奋剂1-(3-氯苯基)-哌嗪(mCPP)，当被施用于人志愿者时将引起焦虑症[Charney等人.(1987)，Psychopharmacology，92，14-24]。MCPP也在大鼠体内，社会性相互影响(SI)和焦虑症的提高的X-迷宫模型中产生致焦虑效应，这些效应被非选择性5-HT_2C/2A受体拮抗剂阻断，但不会被选择性5-HT_2A受体拮抗剂所阻断[Kennett等人.(1989)，Eur.J.Pharmacol.，164，445-454和Kennett(1993)，上述]。还有，非选择性5-HT_2C/2A受体拮抗剂本身在SI和Geller Seifter冲突实验中产生抗焦虑效应，而选择性5-HT_2A受体拮抗剂不具有这一效能。5-HT_2C受体拮抗剂的这一治疗靶体同样也是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

此外，当被施用于恐慌症患者或强迫观念与行为的障碍患者时，mCPP将加剧恐慌和/或焦虑的程度[Charney等人.(1987)，上述.，和Zohar等人.(1987)，Arch.Gen.Psychiat.，44，946-951]。因此，目前的证据支持了选择性5-HT_2C受体拮抗剂在治疗泛化焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为的障碍中的用途。5-HT_2C受体拮抗剂的这些治疗靶体同样是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

抗焦虑活性能够由现有技术公认的Crawley和Goodwin双室探察模型进行实验来测定(例如，参见Kilfoil等人.(1989)，Neuropharmacology，28(9)，901-905]。简言之，该方法测量化合物在新的、强光的区域中影响小鼠的自然焦虑的程度(对于详情参见下面的实施例21)。

临床和实验证据支持了选择性5-HT_2C受体拮抗剂在治疗化学品依赖性方面的治疗作用。5-HT_2C受体兴奋剂mCPP会在戒除醇类的过程中诱发对醇的瘾癖[Benkelfat等人.(1991)，Arch.Gen.Psychiat.，48，383]。相反，非选择性5-HT_2C/2A受体拮抗剂利坦色林(ritanserin)将减轻大鼠对醇的喜好(Meert等人，(1991)，Drug Development Res.24，235-249]，而选择性5-HT_2A受体拮抗剂酮色林(ketanserin)不影响对醇的喜好[Kennett等人，(1992)，J.Psychopharmacol.，Abstr.A26]。利坦色林也在大鼠的瘾癖模型中同时减轻对可卡因和芬太尼的喜好[Meert等人(1991)，DrugDevelopment Res.25，39-53和Meert等人，(1991)，Drug Development Res.25，55-66]。临床研究表明，利坦色林会减少慢性醇的吸收[Monti等人.(1991)，Lancet.337，60]并可以用来使患者从其它滥用的药物脱瘾[Sadzot等人(1989)，Psychopharmacology，98，495-499]。因此，目前的证据支持了选择性5-HT_2C受体拮抗剂在治疗醇中毒和对其它滥用药物的瘾癖中的用途。5-HT_2C受体拮抗剂的这一治疗靶体同样是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

在从滥用的药物中脱瘾的过程中化合物的缓解效果能够由小鼠进行实验来测定，即脱离焦虑症实验，一种被接受的分析[Carboni等人(1988)，Eur.J.Pharmacol，151，159-160]。这一方法利用以上所述的探察模型来测量该化合物改善在用上瘾性物质长期处理然后突然停止处理之后发生的脱瘾症状的程度(详情参见下面实施例22)。

临床证据支持了选择性5-HT_2C受体拮抗剂在治疗抑郁症中的治疗效果。例如，非选择性5-HT_2C/2A受体拮抗剂在治疗抑郁症上显示出临床效力[Murphy(1978)，Brit.J.Pharmacol.，5，81S-85S；Klieser等人.(1988)，Pharmacopsychiat.，21，391-393；和Camara(1991)，Biol.Psychiat.，29，201A]。此外，实验结果表明，常规的抗抑郁药物发挥它们的治疗效果的机理是通过血清素系统(serontinergic system)中的适应性变化[Anderson(1983)，Life Sci，32，1791-1801]。例如，用一元胺氧化酶抑制剂的长期治疗将在各种范例(paradigms)中降低mCPP-诱发的/5-HT_2C介导的功能反应。由选择性5-HT再吸收抑制剂显示出类似的效果。这些发现表明了提高神经外5-HT水平的治疗将使5-HT_2C受体功能脱敏(desensitize)，这又引起或产生抗抑郁活性([Kennett(1993)，上述]。5-HT_2C受体拮抗剂的这一治疗靶体同样是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

临床证据支持了5-HT_2C受体拮抗剂在治疗睡眠障碍中的治疗作用。当被施用于人志愿者时，5-HT_2C受体兴奋剂mCPP减少总睡眠时间，睡眠效率，慢波睡眠(SWS)和快速眼动睡眠[Lawlor等人.(1991)，Biol.Psychiat.，29，281-286)。相反，非选择性5-HT_2C/2A受体拮抗剂利坦色林提高SWS，缩短睡眠开始的潜伏期和改进健康志愿者的自觉睡眠质量[Idzikowski等人.(1986)，Brain Res.，378，164-168；Idzikowski等人.(1987)，Psychopharmacology，93，416-420；Declerck等人.(1987)，Curr.Therap.Res.，41，427-432；和Adam等人.(1989)，Psychopharmacology，99，219-221]。因此，给定5-HT_2C受体刺激作用和5-HT_2C受体拮抗作用的相反效果，选择性5-HT_2C受体拮抗剂尤其在治疗睡眠障碍中有治疗价值[Kennett(1993)，上述]。5-HT_2C受体拮抗剂的这一治疗靶体同样是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

临床证据支持了5-HT_2C受体拮抗剂在喂养障碍中的治疗作用。非特异性的5-HT_2C/2A受体拮抗剂被显示在食欲和体重上都有加强。因此，有一些临床证据支持了选择性5-HT_2C受体拮抗剂在治疗神经性厌食症中的用途。5-HT_2C受体拮抗剂的这一治疗靶体同样是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

实验证据支持了5-HT_2C受体拮抗剂在治疗阴茎异常勃起中的治疗作用。MCPP使大鼠引发阴茎勃起，其效果可被非选择性5-HT_2C/2A受体拮抗剂阻断但不会被选择性5-HT_2A受体拮抗剂阻断[Hoyer(1989)，见：Fozard J.(编)5-HT的外围作用，牛津大学出版社，牛津，72-99]。5-HT_2C受体拮抗剂的这一治疗靶体同样是5-HT_2B受体拮抗剂的靶体。

在将本发明的化合物用于治疗上述症状时，本文所述的活性化合物及其盐的施用能够借助于任何被接受的施用方式来实现，包括口服，肠胃外和其它的系统施用途径。任何药物学上可接受的施用方式都能使用，包括固体、半固体或液体剂量形式，如片剂，栓剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，液体剂，悬浮液等，优选按照适合于准确剂量的单次施用的单位剂量形式，或以缓释或控释剂量形式用于以预定的速度长时间施用该化合物。该组合物将典型地包括常规的药物载体或赋形剂和式I的活性化合物或其药物学上可接受的盐类，另外，还可包括其它药剂，药物试剂，载体，辅药等。

活性化合物的施用量当然取决于被治疗的主体，病痛的严重性，施用方式和处方医生的判断。然而，口服、肠胃外和其它系统施用途径的有效剂量是在0.01-20mg/kg/天范围内，优选0.1-10mg/kg/天范围内。对于平均体重70kg的人来说，这将是0.7-1400mg/天，或优选7-700mg/天。

无需独特的实践经验但依赖于个人专业知识和参照本申请的公开内容，在治疗此类疾病的现有技术领域中的熟练人员对于具体的疾病能确定式I化合物的治疗有效量。

对于固体组合物，常规的非毒性固体载体包括，例如，药物级甘露糖醇，乳糖，纤维素，纤维素衍生物，交联羧甲纤维素钠，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，葡萄糖，蔗糖，碳酸镁，等等。通过使用例如聚亚烷基二醇、乙酰化甘油三酯等作为载体可将以上所定义的活性化合物配制成栓剂。液体状的可作为药物施用的组合物能够例如通过将以上所定义的活性化合物和任选的药物助剂溶解或分散等等在载体如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中形成溶液或悬浮液而制备。如果需要的话，被施用的药物组合物也可含有少量的非毒性辅助性物质，如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺乙酸钠，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，油酸三乙醇铵等。制备此类剂量形式的实际方法是已知的，或对于本技术领域中熟练人员是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿市，15版，1975。待施用的组合物或配制剂在任何情况下将含有一定量的活性化合物，其足以有效缓解被治疗主体的症状。

可以制备出含有0.25-95％的活性成分(式I的化合物或其盐类)和余量由非毒性载体组成的剂量形式或组合物。

对于口服，通过掺入任何通常使用的赋形剂例如药物级甘露糖醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等，能够制成药物学上可接受的非毒性组合物。该组合物呈溶液，悬浮液，片剂，丸剂，胶囊剂，粉剂，缓释配制剂等形式。此类组合物可含有1％-95％的活性成分，更优选2-50％，最优选5-8％。

肠胃外施用一般特征在于注射，皮下、肌内或静脉注射。注射制剂能够按常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液，适合于在注射之前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳液形式。合适的赋形剂例如是水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇等。还有，如果需要，待施用的药物组合物可含有少量的非毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂等，例如乙酸钠，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，油酸三乙醇铵，三乙醇胺乙酸钠等。

近年来设计的肠胃外施用途径使用延缓释放或缓释体系的植入方法，以使得保持恒定量的剂量。参见US专利No.3,710,795。

在该肠胃外组合物中所含有的活性化合物的百分数主要取决于其特定的性质，以及该化合物的活性和主体的需要。然而，在溶液中0.1-10％的活性成分百分数将是可以使用的，并且如果组合物是随后被稀释成以上百分数的固体物的话则可已较高。优选地，组合物将包括在溶液中的0.2-2％的活性成分。

在使用本发明的化合物来治疗与异常高的眼内压力有关的眼病时，其施用可通过任何药物学上可接受的施用形式来实施，它能够提供足够的局部浓度以获得所需反应。这些包括借助于滴液和受控释放的插入或植入物直接施用于眼部，以及如前面所述的系统性施用。

直接施用于眼睛的滴剂和溶液剂典型地是含有0.1-10％、最优选0.5-1％的活性成分以及合适的缓冲剂、稳定剂和防腐剂的无菌水溶液。溶质的总浓度应使得，若可能的话，所制备的溶液与泪液是等渗的(虽然这并不是绝对必要的)和具有等同的pH范围6-8。典型的防腐剂是乙酸苯汞，硫柳汞，氯代丁醇，和氯化苄烷铵。典型的缓冲体系和盐类是基于，例如，柠檬酸盐，硼酸盐或磷酸盐；合适的稳定剂包括甘油和多乙氧基醚。通过将溶质溶解于合适量的水中，调节pH值至大约6.8-8.0，用附加的水作最后的体积调节，和使用本技术领域中技术人员已知的方法对制剂消毒最终简便地制备出水溶液剂。

所制备组合物的剂量水平当然取决于滴剂的浓度，被治疗的主体的症状和各自对治疗的反应程度。然而，典型的眼用组合物能够以大约2-10滴/天/眼的速度使用0.5％活性成分溶液。

本发明的组合物也可配制成适合于与哺乳动物所采用的其它局部用组合物类似的任何方便方式施用。这些组合物能够借助于许多药物载体或媒介剂中任何一种以任何普通的方式存在。对于此类局部施用，药物学上可接受的非毒性配制剂能够采取半固体、液体或液体形式，如凝胶剂、乳剂、洗剂、溶液剂、悬浮剂、膏剂、粉剂等等。作为一个例子，通过使用乙醇，丙二醇，碳酸亚丙酯，聚乙二醇，己二酸二异丙基酯，甘油，水等，利用合适的凝胶化试剂如Carbomers、Klucels等，可以将活性组分配制成凝胶剂。如果需要，该配制剂还可合有少量的非毒性辅助物质，如防腐剂，抗氧化剂，pH缓冲剂，表面活性剂等。制备此类剂量形式的实际方法是已知的，或对于本技术领域中熟练人员来说是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿市，第16版，1980。

优选地，该药物组合物以适合连续治疗的单个单位剂量形式施用或随意(ad libitum)当症状的缓解是特意需要时以单个单位剂量形式施用。含有式I的化合物的代表性药物组合物被描述在实施例4-10中。

下面的制备例和实施例用来说明本发明但不是限定本发明范围。

制备1

式(3)的化合物的制备

A. (3)的制备，其中R ¹ 是叔丁基且R ² 是氢

将4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲基酯(15.82g)和碳酸胍(20.0g)混合于80ml乙醇中，溶液回流16小时。通过在减压下除去溶剂使反应混合物浓缩到50ml，添加20ml水。剩余的混合物用乙酸酸化到pH5，获得白色沉淀物。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，在真空烘箱中干燥得到2-氨基-4-羟基-6-叔丁基嘧啶(12.6g)，m.p.285-288℃(dec.)。

B. (3)的制备，其中R ² 是氢，改变R ¹

类似地，用以下物质替换4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯：

3-氧代戊酸乙酯；

4-甲基-3-氧代戊酸乙酯；

3-环丁基-3-氧代丙酸乙酯；

3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯；

4-甲基-3-氧代己酸乙酯；

2-甲基-3-氧代丁酸乙酯；

3-氧代-4-苯基戊酸乙酯；

3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯；

2-氟-3-氧代丁酸乙酯；

2-氨基羰基乙酸乙酯；

4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯；和

3-苯基-3-氧代丙酸乙酯；(在某些合成中，使用甲基酯来代替乙酯，两者效果相同)：和按照上述制备1A的程序，制备式(3)的以下化合物：

2-氨基-6-乙基-4-羟基嘧啶；

2-氨基-4-羟基-6-异丙基嘧啶，m.p.238-241℃；

2-氨基-6-环丁基-4-羟基嘧啶，m.p.253-254℃；

2-氨基-6-环戊基-4-羟基嘧啶，m.p.237-241℃(dec.)；

2-氨基-6-(丁-2-基)-4-羟基嘧啶，m.p.195-198℃；

2-氨基-5，6-二甲基-4-羟基嘧啶；

2-氨基-6-苄基-4-羟基嘧啶；

2-氨基-6-环丙基-4-羟基嘧啶；

2-氨基-5-氟-4-羟基-6-甲基嘧啶；

2，6-二氨基-4-羟基嘧啶；

2-氨基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶；和

2-氨基-4-羟基-6-苯基嘧啶。

C.类似地，任意性地，用式(1)的其它化合物替代4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯，和任意性地，用式(2)的其它化合物替代碳酸胍，按照以上制备1A的程序，制备式(3)的其它化合物。

制备2

式(4)的化合物的制备

A. (4)的制备，其中R ¹ 是叔丁基且R ² 是氢

将2-氨基-4-羟基-6-叔丁基嘧啶(8.35g)溶于50ml三氯氧化磷中，然后溶液回流2小时。真空除去过量的三氯氧化磷并将残余物溶于100ml乙醇中。溶液用冰冷的浓氢氧化铵调节到pH 8，在减压下除去溶剂。过滤残余物得到白色固体，它从乙醇-水中重结晶得到2-氨基-4-氯-6-叔丁基嘧啶(3.66g)，m.p.87.7-88.9℃。

B.类似地，用式(3)的其它化合物替代2-氨基-4-羟基-6-叔丁基嘧啶和按照以上制备2A的程序，制备式(4)的下列化合物：

2-氨基-4-氯-6-乙基嘧啶；

2-氨基-4-氯-6-异丙基嘧啶，m.p.94-97℃；

2-氨基-4-氯-6-环丙基甲基嘧啶，m.p.116.5-120.0℃；

2-氨基-4-氯-6-环丁基嘧啶，m.p.98-99℃；

2-氨基-6-(丁-2-基)-4-氯嘧啶，m.p.63-65℃；

2-氨基-4-氯-6-环戊基嘧啶，m.p.101.5-103℃。

2-氨基-4-氯-5，6-二甲基嘧啶；

2-氨基-6-苄基-4-氯嘧啶；

2-氨基-4-氯-6-环丙基嘧啶；

2-氨基-4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶；

2，6-二氨基-4-氯嘧啶；

2-氨基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶；和

2-氨基-4-氯-6-苯基嘧啶。

C.类似地，用式(3)的其它化合物替代2-氨基-4-羟基-6-叔丁基嘧啶，和按照以上制备2A的程序，制备式(4)的其它化合物。

制备3

式(9)的化合物的制备

A. (9)的制备，其中R ³ 是4，7-二氟萘-1-基且R ² 是氢

将1，6-二氟萘(0.164g，1.0mmol)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)中并冷却到0℃。将三氯化铝(0.264g，2.0mmol)以固体形式添加到溶液中。缓慢地向溶液中添加乙酸酐(0.1ml，1.0mmol)历时20分钟同时保持温度为0℃。反应物被倾入到冰冷的10％的盐酸水溶液上并用二氯甲烷(2×10ml)萃取。有机层经硫酸钠于燥，浓缩并用柱色谱法提纯得到油形式的1-(4，7-二氟萘-1-基)乙酮(ethanone)(0.165g，80％)。

B.类似地，用式R³的其它化合物替代1，6-二氟萘，和按照以上制备3的操作程序，制备式(9)的其它化合物。

制备4

式(15)的化合物的制备

A. (15)的制备，其中R ¹ 是甲基且R ² 是氢

将S-甲基异硫脲(22.26g，160mmol)添加到碳酸钠(16.9g，160nmol)在水(50ml)中的溶液，并在室温下搅拌直到S-甲基异硫脲完全溶解为止。向混合物中添加一份乙酰乙酸乙酯(10.41g，80mmol)。在室温下搅拌60小时后，反应物用乙酸中和，沉淀得到白色固体。收集固体，用水洗涤，并真空干燥得到4-羟基-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(9.38g，75％)，m.p.218-221℃。

B. (15)的制备，其中R ² 是氢，改变R ¹

类似地，用4-甲基-3-氧代戊酸乙酯或4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯替代乙酰乙酸乙酯，和按照以上制备4A的操作程序，制备式(15)的以下化合物：

4-羟基-6-异丙基-2-(甲基硫基)嘧啶；和

6-叔丁基-4-羟基-2-(甲基硫基)嘧啶。

C. (15)的制备，其中R ² 是氢，改变R ¹

类似地，用式(1)的其它化合物替代乙酰乙酸乙酯，按照以上制备4A操作程序，制备式(15)的其它化合物。

制备5

式(16)的化合物的制备

A.(16)的制备，其中R ¹ 是甲基且R ² 是氢

将4-羟基-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(9.20g，59mmol)和三氯氧化磷(60ml)合并并回流3小时。反应混合物被冷却到室温并倾倒在碎冰上。所得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取；有机层用饱和碳酸氢钠溶液，之后用水洗涤，经硫酸镁干燥，和真空干燥得到4-氯-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶(8.27g，80％)，m.p.37-38℃。

B.类似地，用式(15)的其它化合物取代4-羟基-6-甲基-2-(甲基硫基)-嘧啶，和按照以上5A的操作程序，制备式(16)的以下化合物：

4-氯-6-异丙基-2-(甲基硫基)嘧啶，b.p.127-128℃ @ 0.5torr；和

6-叔丁基-4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶，m.p.46-48℃。

C.类似地，用式(15)的其它化合物替代4-羟基-6-甲基-2(甲基硫基)嘧啶，和按照以上5A的操作程序，制备式(16)的其它化合物。

制备6

式(17)的化合物的制备

A. (17)的制备，其中R ¹ 是异丙基，R ² 是氢且R ³ 异4-氟-1-萘基

将1-溴-4-氟萘(4.95g)在100ml四氢呋喃中的搅拌溶液冷却到-80℃，搅拌，和滴加2.5M正丁基锂(10ml)。混合物被搅拌30分钟，然后，添加三甲氧基甲硼烷(3ml)，混合物搅拌1小时，然后，加热到室温，在减压下除去溶剂。向该残余物中添加苯(100ml)，4-氯-6-异丙基-2-(甲基硫基)嘧啶(4.04g)，四(三苯基膦)钯(O)(500mg)，和碳酸钠(20ml，2M)，并加热回流(约80℃-90℃)14小时。过滤混合物，并在减压下除去溶剂。残余物在硅胶上进行色谱分离，用2％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到不纯的4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-(甲基硫基)嘧啶(4.87g)，该物质不经过进一步提纯被直接用于下一步反应中。

B.类似地，用式(16)的其它化合物取代4-氯-6-异丙基-2-(甲基硫基)嘧啶，和按照以上5A的操作程序，制备式(17)的以下化合物：

4-(4-氟萘-1-基)-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶，m.p.140-142℃；和

4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基-2-(甲基硫基)-嘧啶，¹HNMR 8.19(2H，m)，7.65(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝8，10Hz)，6.45(1H，s)，3.98(3H，s)，2.55(3H，s)。

C.类似地，用式(16)的其它化合物取代4-氯-6-异丙基-2-(甲基硫基)-嘧啶，和按照以上6A的操作程序，制备式(17)的其它化合物。

D. 式(17)的另外一种制备，其中R ¹ 是芳烷基，从其中R ¹ 是烷基的式 (17)的化合物开始，

向二异丙基氨化锂(1.2eq)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中滴加4-(4-氟萘-2-基)-6-甲基-2-(甲基硫基)-嘧啶(0.500g，1.76mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液，并冷却到-70℃。搅拌30分钟后，向溶液中添加1份苄基溴(0.251ml，2.11mmol)。溶液被加热到室温并用乙酸乙酯(50ml)稀释，倾入到水(50ml)中。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，将所得到的油用柱色谱法提纯得到4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基嘧啶(0.342g，52％)。

E.类似地，用式(16)(其中R¹是烷基)的其它化合物取代4-(4-氟萘-2-基)-6-甲基2-(甲基硫基)嘧啶，和按照以上6D的操作程序，制备式(17)的以下化合物：

4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羟基苯乙基)-2-(甲基硫基)嘧啶；和

4-(4-氟萘-1-基)-6-(3-羟基丙基)-2-(甲基硫基)嘧啶。

F.类似地，用式(16)的其它化合物取代4-(4-氟萘-2-基)-6-甲基-2-(甲基硫基)嘧啶，和按照以上6C的操作程序，制备式(17)的其它化合物，其中R¹是低级烷基。

制备7

式(18)的化合物的制备

A. (18)的制备，其中R ¹ 是异丙基，R ² 是氢，R ³ 是4-氟-1-萘基

在室温下，将4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基-嘧啶(0.342g，0.914mmol)溶于二氯甲烷中。分几小份添加间-氯过氧苯甲酸(55-60％，0.554g，1.83mmol)。16小时后，反应混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤。有机层用饱和的含水碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸镁干燥，和真空浓缩，得到油形式的4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基磺酰基-6-苯乙基嘧啶(0.402g，97％)，¹HNMR 8.07(1H，m)，7.85(1H，m)，7.47(2H，m)，7.32(1H，s)，7.13(7H，m)，3.29(2H，m)，3.07(2H，m)。

B.类似地，用式(17)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基嘧啶，和按照以上7A的操作程序，制备式(18)的以下化合物：

4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羟基苯乙基)-2-甲基磺酰基-嘧啶，m.p.88.1-90.0℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-(3-羟基丙基)-2-甲基磺酰基-嘧啶，¹HNMR8.21(2H，m)，7.69(1H，dd，J＝5.3，8.2Hz)，7.68(1H，s)，7.61(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝8，10Hz)，3.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.40(3H，s)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，2.11(2H，m)；

4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基-2-甲基磺酰基-嘧啶，¹HNMR8.20(2H，m)，7.64(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝8，10Hz)，7.15(1H，s)，4.20(3H，s)，3.39(3H，s)；和

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基-嘧啶，m.p.96.1-97.1℃。

C.类似地，用式(17)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基硫基-6-苯乙基嘧啶，和按照以上7A的操作程序，制备式(18)的其它化合物。

实施例1

式I的化合物的制备

A. I的制备，其中R ¹ 和R ² 是甲基，R ³ 是萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将1-萘基硼酸(0.382g)，2-氨基-4-氯-5，6-二甲基嘧啶(0.350g)，四(三苯基膦)钯(0)(0.153g)，乙醇(8ml)，水(4ml)，1，2-二甲氧基乙烷(8ml)和碳酸钠(0.85g)的搅拌的不均匀溶液加热回流(约80℃-90℃)14小时。然后，溶液被冷却到室温，过滤并用乙酸乙酯萃取。在减压下除去溶剂和将所得到的黄色固体重结晶得到2-氨基-5，6-二甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶(0.213g)，m.p.213.5-215.1℃。

B.类似地，任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-5，6-二甲基嘧啶，和任意性地用式(5)的其它化合物取代1-萘基硼酸，和按照以上1A的操作程序，制备式I的以下化合物。

2-氨基-6-环戊基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.146.8-147.4℃；

2-氨基-6-(丁-2-基)-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.109.6-110.8℃；

2-氨基-6-(2-甲基丙基)-4-(萘-1-基)-嘧啶氢溴酸盐，m.p.147.0-151.5℃；

2-氨基-6-(叔丁基)-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.161.0-161.3℃；

2-氨基-6-苄基-4-(萘-1-基)-嘧啶， m.p.147.9-148.2℃；

2-氨基-6-环丁基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.147-148℃；

2-氨基-6-环丙基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.182.8-184.0℃；

2-氨基-4-(萘-1-基)-6-正丙基嘧啶，m.p.119.5-120.5℃；

2-氨基-6-异丙基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.124-126℃；

2-氨基-5-氟-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.155-157℃；

2-氨基-6-乙基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.157-160℃；

2，6-二氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.＞290℃；

2-氨基-6-三氟甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶，m.p.152-154℃；

2-氨基-4-(萘-1-基)-6-苯基嘧啶盐酸盐，m.p.232-236℃；

2-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.140.6-141.4℃；

2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.125.8-129.6℃；

2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-嘧啶，m.p.198.5-199.6℃；

2-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.163.8-165.5℃；

2-氨基-4-(3，5-二氯苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.187.0-187.9℃；

2-氨基-6-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-嘧啶，m.p.122.0-122.8℃；

2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.226℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(3，3，3-三氟丙基)-嘧啶盐酸盐，m.p.152-155℃；

2-氨基-4-(5-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.86-88℃；

2-氨基-4-(2-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.205-206℃；

2-氨基-4-(2-氟萘-1-基)-6-甲氧基嘧啶盐酸盐，m.p.189-190℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基嘧啶盐酸盐，m.p.＞280℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-嘧啶盐酸盐，m.p.206.1-208℃；

2-氨基-6-叔丁基-4-(2-氟萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.230-233℃；

2-氨基-4-(2-氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.149-150℃；

2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.193-194℃；

2-氨基-4-(6-甲基苊-5-基)-6-甲基-嘧啶，m.p.198-199℃；

2-氨基-6-环丙基-4-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.＞280℃；

2-氨基-6-叔丁基-4-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶，m.p.171-173℃；

2-氨基-4-(8-羟基甲基萘-1-基)-6-甲基-嘧啶，m.p.206-208℃；

2-氨基-4-(1H-吲哚-7-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.143-145℃；

2-氨基-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.187.1-190.6℃；

2-氨基-6-环丁基-4-(1H-吲哚-4-基)-嘧啶，m.p.225-226℃；

2-氨基-6-(3-甲基丁基)-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.151.5-153℃；和

2-氨基-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.183-184℃。

C.类似地，任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-5，6-二甲基嘧啶，和任意性地用式(5)的其它化合物取代1-萘基硼酸，和按照以上1A的操作程序，制备式I的其它化合物。

实施例2

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是正丙基，R ² 是氢，，R ³ 是4-氟萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

在-78℃的温度和氮气气氛下，向1-溴-4-氟萘(0.5g)在10ml四氢呋喃的溶液中滴加正丁基锂(1.6M，1.53ml)。溶液被搅拌5分钟，然后，滴加三甲氧基甲硼烷(0.33ml)。溶液被升温至室温，在减压下除去溶剂，得到固体形式的式(7)的化合物，二甲氧基-(4氟萘-1-基)甲硼烷。

将固体溶于5ml苯中，并添加2-氨基-4-氯-6-正丙基嘧啶(0.381g)，四(三苯基膦)钯(0)(0.100g)和6ml的2M碳酸钠水溶液。将不均匀的溶液加热回流(约80℃-90℃)1小时，然后，将溶液冷却到室温，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液被真空浓缩，残余物在硅胶上进行色谱分离，用己烷/乙酸乙酯的混合物洗脱，得到2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-正丙基嘧啶(0.110g)，m.p.136.9-137.4℃。

B.类似地，任意性地用式(6)的其它化合物取代1-溴-4-氟萘，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-正丙基嘧啶，和按照以上2A的操作程序，制备式I的以下化合物：

2-氨基-4-(4-氯萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)嘧啶盐酸盐，m.p.198.2-199.8℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶盐酸盐，m.p.191.3-193.0℃；

2-氨基-4-(4-氯萘-1-基)-6-乙基嘧啶，m.p.142.7-143.2℃；

2-氨基-4-(4-甲基萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.143.9-145.0℃；

2-氨基-6-(叔丁基)-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.193-194℃；

2-氨基-4-(4，5-二甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.194-195℃；

2-氨基-4-(4，5-二氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶，m.p.123-124℃；

2-氨基-4-(4-氯萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.183.2-185.6℃；

2-氨基-6-环丙基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.150.7-151.5℃；

2-氨基-6-环丙基甲基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.128.4-129.4℃；

2-氨基-6-环丁基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.168-171℃；

2-氨基-4-(4，5-二氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.200℃；

2-氨基-4-(1H，3H-苯并[de]异苯并吡喃-6-基)-6-甲基嘧啶，m.p.216-218℃；

2-氨基-4-(苊-5-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.167-168℃；

2-氨基-6-甲基-4-(菲-9-基)-嘧啶，m.p.191.3-191.8℃；

2-氨基-4-(4-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.175.2-176.6℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.156-158℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶马来酸盐，m.p.155-157℃；

2-氨基-6-乙基-4-(2-甲基-4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.121-122℃；

2-氨基-4-(苊-5-基)-6-甲基嘧啶，m.p.211-213℃；

2-氨基-4-(异喹啉-4-基)-6-甲基嘧啶，m.p.212.0-213.5℃；

2-氨基-4-(喹啉-8-基)-6-甲基嘧啶，m.p.194.8-195.5℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.203.4-204.1℃；

2-氨基-6-乙基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.198-199℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐，m.p.238.3-238.6℃；和

2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐，m.p.216.6-219.4℃.

C.类似地，任意性地用式(6)的其它化合物取代1-溴-4-氟萘，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-正-丙基嘧啶，和按照以上2A的操作程序，制备式I的其它化合物。

实施例3

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是甲基，R ² 是氢，R ³ 是6-甲氧基-3，4-二氢-2H- 喹啉-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将含有6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-喹啉(1.33g)，2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(1.00g)，硫酸(0.6g)，和100ml水的烧瓶在蒸汽浴中加热2小时。然后，溶液被冷却到室温并用氢氧化铵处理直到溶液为碱性为止(pH 8-9)。所得到的固体(它从溶液中沉淀析出)通过过滤收集，从乙醇中重结晶得到2-氨基-4-(6-甲氧基-3，4，-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶(0.93g)，m.p.175.2-175.9℃。

B.类似地，任意性地用式(8)的其它化合物取代6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶，和按照以上3A的操作程序，制备式I的以下化合物：

2-氨基-4-(6-氟-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.156-157℃；

2-氨基-6-氯-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.＞180℃(dec)；

2，6-二氨基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶二盐酸盐，m.p.196-197℃；

6-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-9H-嘌呤-2-基胺，m.p.203.5-204.0℃；

2-氨基-4-(2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.141-144℃；

2-氨基-4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-三氟甲基嘧啶，m.p.175.6-177.5℃；

2-氨基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-乙基嘧啶，m.p.141.4-142.1℃；

2-氨基-6-甲基-4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶，m.p.170.6-171.4℃；

2-氨基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-三氟甲基嘧啶，m.p.162-164℃；

2-氨基-4-(6-氟-2-甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.154.9-155.6℃；

4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-(甲基氨基)-嘧啶；

[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶-4-基]甲基胺；

2-氨基-6-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-苯并[b]吖庚因-1-基)-嘧啶，m.p.182.6-184.2℃；

2-氨基-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基)-6-甲基嘧啶，m.p.177.7-178.5℃；

2-氨基-4-(2-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基嘧啶，m.p.182.9-183.4℃；

2-氨基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐，m.p.261.5-262.3℃；和

2-氨基-4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-甲基嘧啶，m.p.142.2-143.3℃.

C. I的制备，其中R ¹ 是氯，R ² 是氢，R ³ 是3.4-二氢-2H-喹啉-1-基， R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将1，2，3，4，-四氢喹啉(2.66g，20mmol)和2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.30g，20mmol)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，将全部溶液加热到70-90℃达24小时。真空除去DMF，残余物用乙酸乙酯回流得到4.0g固体；该固体在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得到2-氨基-6-氯-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶(400mg)，m.p.167.1-167.5℃；2-氨基-6-氯-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.179℃(dec.)。

D.类似地，任意性地用式(8)的其它化合物取代6-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉，和任意性地用式(4)的其它化合物取代2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶，和按照以上实施例3A或3C的操作程序，制备式I的其它化合物。

实施例4

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是N，N-二乙基氨基，R ² 是氢，R ³ 是3，4-二氢- 2H-喹啉-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将过量的二乙基胺添加到2-氨基-6-氯-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)-嘧啶(250mg)在5ml乙二醇中的溶液中。混合物在100℃下加热2天。用色谱法提纯粗产物得到300mg固体。用盐酸-乙醇处理固体得到2-氨基-6-二乙基氨基-4-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.167-170℃。

B.类似地，任意性地用式HNR⁶R⁷的其它胺取代二乙基胺，和任意性地用式I的其它化合物(其中R¹是氯)取代2-氨基-6-氯-4-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-基)-嘧啶，和按照以上实施例4A的操作程序，制备式I的其它化合物，其中其中R¹是-NR⁶R⁷。

实施例5

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是甲基，R ² 是氢，R ³ 是1H-吲哚-4-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将4-乙酰基吲哚(0.101g)在5ml乙酸乙酯中回流。向回流溶液中分几份添加氢化钠(0.20g，60％油分散液)直到薄层色谱分离法显示起始物料完全消耗完为止。将反应混合物用水骤冷并酸化到pH3。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯层并浓缩得到粗产物。将粗物料在硅胶上进行色谱分离，用4∶1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脱得到1-(1H-吲哚-4-基)-1，3-丁二酮(0.104g)，式(11)的化合物，m.p.104-105℃。

B.将1-(1H-吲哚-4-基)-1，3-丁二酮(0.096g)与碳酸胍(0.070g)混合，混合物加热到150℃达3小时。添加另外的碳酸胍(0.070g)，并将混合物继续加热另外2小时。反应混合物使用乙酸乙酯加热，过滤，并将乙酸乙酯层浓缩得到固体(0.090g)。在硅胶上进行快速色谱分离并使用1∶1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶(0.029g)，m.p.242-243.5℃。

C.类似地，在以上步骤5A中用1-乙酰基萘取代4-乙酰基吲哚，在步骤B中用1-精氨酸取代碳酸胍，和按照实施例5A和5B的操作程序，制备化合物2-氨基-5-(6-甲基-萘-1-基)-嘧啶-2-基氨基)-戊酸，m.p.264-266℃。

D.类似地，在以上步骤5A中用1-乙酰基萘取代4-乙酰基吲哚，和按照实施例5A和5B的操作程序，制备化合物2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐。

E.类似地，用1-(3-氯苯基)-1，3-丁二酮替代1-(1H-吲哚-4-基)-1，3-丁二酮，和按照以上实施例5B的操作程序，制备化合物2-氨基-4-(3-氯苯基)-6-甲基嘧啶，m.p.131.6-132.3℃。

F. I的制备，其中R ¹ 是甲基，R ² 是氢，R ³ 是2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基(benzodioxin-5-yl)，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-乙酮(1.2g)溶于20ml乙酸乙酯中，添加氢化钠(0.33g，60％油分散液)。反应混合物加热到80℃并保持一夜，用水骤冷，并使用二氧化碳中和，得到油形式的1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)丁烷-1，3-二酮(0.37g)产物。

将1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-丁烷-1，3-二酮(0.37g)与碳酸胍(0.22g)混合，混合物加热到135℃保持1小时。将黑色产物溶解在二氯甲烷中，过滤，并浓缩。将残余物在硅胶上进行色谱分离，使用3∶2的乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到固体(0.16g)，将该固体用盐酸-乙醇处理得到2-氨基-4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐(0.125g)，m.p.240-242℃。

G. I的制备，其中R ¹ 和R ² 是氢，R ³ 是1-甲基吲哚-3-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将3-乙酰基-1-甲基吲哚(0.870g)溶解在3ml无水乙醇中。在回流温度下，向该溶液中添加叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(Bredereck′s试剂)(0.960g)在3ml乙醇中的溶液。溶液被回流2天，在室温和真空下除去溶剂。将残余物用己烷/乙酸乙酯的7∶3混合物一起研磨，得到固体(0.094g)。

该固体与碳酸胍(0.037g)混合，然后将该混合物加热到120℃保持14小时.反应混合物溶解在热的无水乙醇中，过滤，重结晶得到2-氨基-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶(0.039g)的白色结晶固体。将结晶固体用盐酸-乙醇处理并从乙醇中重结晶得到2-氨基-4-(1-甲基吲哚-3-基)-嘧啶盐酸盐(0.0098g)，m.p.274-276℃。

H. I的制备，其中R ¹ 是异丙基，R ² 是氢，R ³ 是4，7-二氟萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将1-(4，7-二氟萘-1-基)-乙酮(0.150g，0.72mmol)溶于干燥的二噁烷(1ml)中并冷却到0℃。添加氢化钠(0.145g，3.6mmol，60wt.％分散液)，然后反应混合物在室温下搅拌1小时。添加一份异丁酸乙酯(1.0ml，7.2mmol)，将溶液加热回流15分钟。冷却到室温后，反应混合物被倾倒在10％的盐酸水溶液中并用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥并用柱色谱法提纯，得到1-(4，7-二氟萘-1-基)-4-甲基戊烷-1，3-二酮(0.120g，72％)。

I.将1-(4，7-二氟萘-1-基)-4-甲基戊烷-1，3-二酮(0.114g，0.5mmol)与碳酸胍(0.180g，0.5mmol)合并，然后加热到150℃保持6小时。反应物被冷却到室温并直接用柱色谱法提纯得到2-氨基-4-(4，7-二氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶(0.052g，34％)，m.p.103-105℃。

J.类似地，在步骤5H中用1-(4，6-二氟萘-1-基)-乙酮，1-(4，8-二氟萘-1-基)-乙酮，1-(4-甲氧基萘-1-基)-乙酮，或1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙酮替代1-(4，7-二氟萘-1-基)乙酮，和任意性地用4，4-二甲基-3-氧代戊酸酯或4，4-二甲基-3-氧代戊酸酯，或乙基-2-氟异丁酸酯替代异丁酸乙酯，在步骤5I中用取代的胍盐替代胍，和按照实施例5H和5I的操作程序，制备以下化合物：

2-氨基-4-(4，6-二氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶盐酸盐，m.p.136-138℃；

2-氨基-4-(4，8-二氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶盐酸盐，m.p.216-219℃；

2-氨基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.196-197℃；

2-氨基-6-叔丁基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.219-220.5℃；

2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.211-212℃；

2-氨基-4-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-异丙基-嘧啶，m.p.128-130℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶，m.p.135.5-137.0℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶盐酸盐，m.p.186.6-187.8℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-2-甲基氨基嘧啶，m.p.149-151℃；

2-氨基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐，m.p.247.0-249.5℃；

2-氨基-6-乙基-4-(4-甲氧基萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.218.5-218.9℃；和

2-氨基-4-(4，6-二氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶盐酸盐，m.p.129.6-131.3℃。

实施例6

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是氯，R ² 是氢，R ³ 是萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

将2-氨基-6-羟基-4-(萘-1-基)-嘧啶(900mg)添加到氯磺酸(0.05ml)在2.5ml三氯氧化磷中的溶液，混合物在95℃下被搅拌6小时。将混合物倾倒在冰上，用碳酸钾中和，和用盐酸乙酯萃取。粗产物(70mg)用硅胶色谱法提纯，使用二氯甲烷洗脱，和用乙酸-乙醇处理，得到2-氨基-6-氯-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐(25mg)，m.p.248-250℃。

B. I的制备，其中R ¹ 和R ² 是氢，R ³ 是萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

在0℃下，将2-氨基-6-氯-4-(萘-1-基)-嘧啶(170mg)溶解在10ml甲醇中。向该溶液中添加10％钯/活性炭(70mg)和约1ml 20％的氢氧化钠，混合物被氢化(1大气压)1小时得到固体形式的2-氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶(80mg).用盐酸-乙醇处理固体得到2-氨基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐(25mg)，m.p.181-184℃。

实施例7

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是甲氧基，R ² 是氢，R ³ 是萘-1-基，R ⁴ 和R5 是氢

将1-乙酰基萘(33g)在二硫化碳(15g)中的溶液经15分钟添加到含有195ml的1M叔丁氧化钾(在400ml乙醚中)的12℃溶液中。反应混合物被加热到室温，再冷却到10-12℃，然后，经45分钟滴加甲基碘(55.0g)。反应混合物调节到室温保持16小时，过滤并浓缩。将残余物从125ml甲醇中重结晶得到3，3-(双-甲基硫基)-(1-萘-1-基)-丙-2-烯-1-酮(20.1g)，m.p.73-79℃。

B.将3，3-(双-甲基硫基)-(1-萘-1-基)-丙-2-烯-1-酮(1.28g)添加到10ml氢化钠(640mg，60％油分散液)和碳酸胍(630g)的甲醇溶液中。反应混合物回流6小时，倾倒在乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机层经碳酸钾干燥并浓缩成约5ml，得到2-氨基-6-甲氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶的结晶固体，m.p.159.6-159.8℃。用盐酸-乙醇处理结晶固体得到2-氨基-6-甲氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐(300mg)，m.p.184-185℃。

C.类似地，用相应的醇(乙二醇，异丙基醇，乙醇)取代甲醇溶液，和按照以上实施例7B操作程序，制备式I的以下化合物：

2-氨基-6-(2-羟基乙氧基)-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.199-201℃；

2-氨基-6-异丙基氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.165-167℃；和

2-氨基-6-乙氧基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐，m.p.194-195℃。

D. I的制备，其中R ¹ 是甲基硫基，R ² 是氢，R ³ 是萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

在室温下，将3，3-(双-甲基硫基)-(1-萘-1-基)-丙-2-烯-1-酮(1.13g)添加到氢化钠(0.38g，60％油分散液)和碳酸胍(0.40g)在10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物中。1小时后，混合物加热到150℃保持5小时。萃取后处理得到粗产物，该粗产物经过在硅胶上进行色谱分离，使用6∶1的己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，得到2-氨基-4-甲基硫基-6-(1-萘基)-嘧啶(140mg)。用盐酸-乙醇处理游离碱得到2-氨基-6-甲基硫基-4-(萘-1-基)-嘧啶盐酸盐(80mg)，m.p.255-259℃(dec.)。

实施例8

式I的化合物的另外一种制备方法

A. I的制备，其中R ¹ 是异丙基，R ² 是氢，R ³ 是4-氟萘-1-基，R ⁴ 是乙基和R ⁵ 是氢

将4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基嘧啶(0.100g，0.29mmol)添加到乙基胺(0.33ml，5.8mmol)在乙醇(1ml)的溶液中。将反应容器放置在浴温为45℃的声波处理浴中放置6小时。真空除去乙醇，留下粘性油。该油从乙醇和水中结晶得到2-乙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶(49％)，m.p.77-78℃。

B.类似地，用式NHR⁴R⁵的其它胺取代乙基胺，和任意性地用式(18)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基嘧啶，和按照以上实施例8A的操作程序，制备式I的以下化合物：

4-(4-氟萘-1-基)-2-联氨基-6-异丙基-嘧啶盐酸盐，m.p.141-145℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-(哌嗪-1-基)-嘧啶延胡索酸盐，m.p.196.1-196.6℃；

2-(2-甲氧基乙基氨基)-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.87.1-87.7℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-正丙基氨基嘧啶，m.p.99.6-99.9℃；

2-烯丙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.92.8-93.4℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-(哌啶-1-基)-嘧啶，m.p.70-72℃；

2-苄基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶，m.p.73-74℃；

2-环丙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.100.1-100.8℃；

2-(2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.70-71℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-吗啉代嘧啶，m.p.81-83℃；

2-丁基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶，m.p.87-88℃；

2-丁基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲基嘧啶盐酸盐，m.p.137-139℃；

2-二甲基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶，m.p.41-42℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-甲基氨基-嘧啶，m.p.115-116℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羟基-2-苯乙基)-2-甲基氨基嘧啶，m.p.138.1-139.2℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-苯乙基-2-甲基氨基嘧啶盐酸盐，m.p.130.7-131.2℃；

4-(4-氟萘-1-基)-2-异丙基氨基-6-甲氧基嘧啶盐酸盐，m.p.191.3-191.6℃；

2-(二甲基氨基)乙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶盐酸盐，m.p.176.5℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-(甲基氨基)乙基氨基-嘧啶盐酸盐，m.p.152-153℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-羟基丙基)-2-(甲基氨基)-乙基氨基-嘧啶盐酸盐，m.p.125-130℃；

2-(2-羟基乙基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-甲氧基嘧啶盐酸盐，m.p.191.3-191.6℃；

6-叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-2-甲基氨基-嘧啶，m.p.129.4-130.0℃；

2-苄基氨基-6-叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，m.p.106.2-106.9℃；

6-叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-2-异丙基氨基-嘧啶氢溴酸盐，m.p.196.5-197.2℃；

6-叔丁基-4-(4-氟萘-1--基)-2-(2-甲氧基-乙基)氨基-嘧啶盐酸盐，m.p.114.5-117.8℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-(吡啶-4-基)甲基氨基-嘧啶，m.p.149.1-149.5℃；

2-(2-氨基)乙基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶延胡索酸盐，m.p.172.4-172.6℃；

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-(4-甲氧基-苯基)甲基氨基-嘧啶盐酸盐，m.p.65-67℃；

4-(4-氟萘-1-基)-2-(四氢-2-呋喃基)甲基-氨基-6-异丙基-嘧啶，m.p.72.7-73.8℃；

4-(4-氟萘-1-基)-2-(2-羟基)乙基氨基-6-异丙基-嘧啶马来酸盐，m.p.101.9-104.1℃；

4-(4-氟萘-1-基)-2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基-6-异丙基-嘧啶氢溴酸盐，m.p.115.3-116.7℃；

2-(1，3-二羟基丙-2-基)氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-嘧啶马来酸盐，m.p.125.3-126.6℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲氧基)乙基-嘧啶马来酸盐，m.p.94-100℃；和

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-苯乙基嘧啶马来酸盐，m.p.145-146℃。

C.类似地，任意性地用式NHR⁴R⁵的其它胺取代乙基胺，和任意性地用式(18)的其它化合物取代4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-甲基磺酰基嘧啶，和按照以上实施例8A的操作程序，制备式I的其它化合物。

实施例9

式I的化合物的N-氧化物的制备

A. 式I的化合物的N-氧化物的制备，其中R ¹ 是甲基，R ² 是氢，R ³ 是萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

在0℃下，将2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶(0.28g)溶于15ml的氯仿中。将间-氯过苯甲酸(0.54g)经5分钟分几份添加到溶液中。添加完成后，溶液加热到40℃保持30分钟。溶液用10％的硫代硫酸钠水溶液，1M氢氧化钠，和水洗涤。将氯仿层干燥(硫酸钠)并浓缩；固体残余物从乙醇-乙醚中重结晶得到2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)-嘧啶-1-N-氧化物(0.07g)，m.p.228.7-229.5℃。

B.类似地，用式I的其它化合物取代2-氨基-6-甲基-6-(萘-1-基)嘧啶，和按照以上实施例9A的操作程序，制备以下的式I化合物的N-氧化物：

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-3-N-氧化物，m.p.188-189℃；

2-氨基-6叔丁基-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶-3-N-氧化物，m.p.188.6-190.9℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-1-N-氧化物盐酸盐，m.p.207-208℃；

2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-1-N-氧化物，m.p.153-155℃；

2-乙酰基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-1-N-氧化物，¹HNMR(200MHz)，J1.39(d，6h)，2.51(s，3H)，3.81(m，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.62-7.68(m，3H)，8.10-8.23(m，1H)，8.38-8.41(m，1H)；和

4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-2-甲基氨基-1-N-氧化物，m.p.181-182.5℃。

C.类似地，用式I的其它化合物取代2-氨基-6-甲基-4-(萘-1-基)嘧啶，按照以上实施例9A的操作程序，制备式I的化合物的其它氧化物。

实施例10

式I的化合物的制备，其中R ¹ 是羟基烷基或链烯基

A. 式I的制备，其中R ¹ 是1-羟基-1-甲基乙基或异丙烯基，R ² 是氢， R ³ 是4-氟萘-1-基，R ⁴ 和R ⁵ 是氢

在室温下，将三氟乙酸酐(0.211ml，1.50mmol)添加到2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-3-N-氧化物(0.148g，0.498mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中。混合物在室温下被搅拌48小时，然后，倾入1N的氢氧化钠水溶液中。分出有机层，真空浓缩，使用制备性的薄层色谱法提纯，得到2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-嘧啶(0.043g，29％)，m.p.181-184℃；和2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙烯基嘧啶(0.051g，36％)，m.p.138-140℃的混合物。

B.类似地，用式I的化合物的其它N-氧化物取代2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-3-N-氧化物，按照以上实施例10A的操作程序，制备其中R¹是羟基烷基或链烯基的式I的其它化合物。

实施例11

从式I的其它化合物制备式I的化合物

A. 式I的化合物的制备，其中R ⁴ 是乙酰基，R ⁵ 是氢

将2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶(0.5g)溶于乙酸酐(10ml)中，并添加4-二甲基氨基吡啶(0.125g)。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后，在75-80℃下加热总共4小时，真空蒸发至干。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，然后，经硫酸镁干燥。通过蒸发分离油形式的二乙酰基化合物，再将其溶于甲醇(20ml)中。溶液用饱和碳酸氢钠溶液(2ml)处理并搅拌一夜。所得的单乙酰基衍生物通过蒸发至干而被分离并在真空下彻底干燥。将残余物溶解在沸腾的己烷中并将上层清液滗析出来使之与少量不溶性残余物分离，然后结晶得到2-乙酰基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，m.p.115.4-116.7℃。B. 式I的化合物的制备，其中R ⁴ 是苯基氨基羰基，R ⁵ 是氢

将2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶(288.3mg)溶解在苯(50ml)中并添加异氰酸苯基酯(119.1mg)。反应混合物被加热回流48小时，真空除去溶剂。残余物在硅胶上进行色谱分离，用80∶20的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基-2-苯基脲基嘧啶(49.1mg，m.p.117-178)。

实施例12

该实施例描述了含有式I的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶)的代表性的口服药物配制剂的制备方法。成分每片的量，mgs活性化合物 200乳糖，喷雾干燥 148硬脂酸镁 2

混合以上成分并将其引入硬壳明胶胶囊中。

式I的其它化合物，如根据实施例1-10制备的那些，可用作制备该实施例的口服配制剂的活性化合物。

实施例13

该实施例描述了含有式I的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶)的另外一种代表性的口服药物配制剂的制备方法。成分每片的量，mgs活性化合物 400玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸镁 5

彻底混合以上成分并将其压制成单个的刻痕片。

式I的其它化合物，如根据实施例1-10制备的那些，可用作制备该实施例口服配方的活性化合物。

实施例14

该实施例描述了含有式I的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶)的另外一种代表性的药物配制剂的制备方法。

所制备的口服悬浮液具有以下组成：成分活性化合物 1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g对羟基苯甲酸甲酯 0.1g砂糖 25.5g山梨糖醇(70％的溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g调味剂 0.035ml着色剂 0.5mg蒸馏水适量至100ml

实施例15

该实施例描述了含有式I的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶)的一种代表性的口服药物配制剂的制备方法。

所制备的缓冲到pH4的注射用制剂具有以下组成：成分活性化合物 0.2g乙酸钠缓冲液(0.4M) 2.0mlHCI(1N) 适量至pH4水(蒸馏的，无菌) 适量至20ml

式I的其它化合物，如根据实施例1-10制备的那些，可用作制备该实施例注射用制剂的活性化合物。

实施例16

该实施例描述了含有式I的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶)的一种代表性的局部用药物配制剂的制备方法。成分克活性化合物 0.2-10Span 60 2Tween 60 2矿物油 5凡士林 10对羟基苯甲酸甲酯 0.15对羟基苯甲酸乙酯 0.05BHA(丁基化的羟基苯甲醚) 0.01水适量至100

将所有以上组分，除水外，合并并在搅拌下加热到60℃。然后，在剧烈搅拌下添加60℃足量水使各成分乳化，然后，添加适量水至100克。

式I的其它化合物，如根据实施例1-10制备的那些，可用作制备该实施例的局部用配制剂的活性化合物。

实施例17

该实施例描述了含有式I的活性化合物(例如2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶)的一种代表性的药物配制剂的制备方法。

制备总重2.5g的栓剂，它具有以下组成：成分活性化合物 500mgWitepsol H-15^* 平衡(^*饱和植物脂肪酸的三酸甘油酯；Riches-Nelson，Inc.，New York，N.Y.的产品)

式I的其它化合物，如根据实施例1-10制备的那些，可用作制备该实施例的栓剂配制剂的活性化合物。

实施例18

克隆化大鼠5-HT_2B受体结合分析

下面描述采用已用[³H]-5HT放射标记过的克隆化5-HT_2B受体进行的活体外结合分析。

表达克隆化5-HT_2B受体的小鼠NIH3T3成纤维细胞被保持在95/5％O₂/CO₂气氛下含有10％胎牛血清和250μg/ml G418的Dulbecco改进的Eagle培养基中。通过使用EDTA在磷酸缓冲的盐水中的2mM溶液(无钙/镁)来收集细胞并加以离心(500g)。通过使用Polytron P10破裂机(5挡，5秒)将细胞沉淀物在均化缓冲液(Tris，50mM；Na₂EDTA，5mM)中均化，然后均化液通过使用装有SS34转子的Sorvall/Dupont RC5C离心机在19,500rpm下进行离心处理(30,000-48,000g，15分钟)。沉淀物在均化缓冲液中被均化(5挡，5秒)，然后均化液被离心处理(30,000-48,000g，15分钟)。沉淀物在再悬浮缓冲液(Tris，50mM；EDTA，0.5mM)中均化(5挡，5秒)，然后均化液进行离心处理(30,000-48,000g，15分钟)。沉淀物在少量体积的再悬浮缓冲液中被均化(5挡，5秒)得到大约1.5×10⁸细胞/ml。膜被分成1ml的等分试样并在-70℃下贮存。

将膜在室温下融化，然后用分析缓冲液(CaCl₂ξ2H₂O，4.5mM；Tris，50mM；0.1％抗坏血酸)稀释。比结合率是每分析试管有1.5×10⁶个细胞时总结合率的至少90％。膜被均化(5挡，5秒)，然后均化液被加入到含有[³H]5HT(2×10^-10M)、试验化合物(1×10^-10-1×10^-4M)和分析缓冲液(适量至500μλ)的分析试管中。分析混合物在40℃下培养2小时，然后使用Brandel细胞收获器在0.1％聚乙烯亚胺预处理过的玻璃纤维过滤垫上进行过滤。分析试管用冷分析缓冲液洗涤，然后在过滤器上吹风10秒使之干燥。保留在过滤器上的放射性是由液体闪烁计数法来测定的。对于每一种所测试的化合物，通过使用迭代曲线拟合技术来测定产生了50％结合抑制率的浓度(IC₅₀)。

按照实施例17的操作程序，本发明的化合物被发现对5-HT_2B受体具有亲合力。

实施例19

5-HT_2A 5-HT_2B 5-HT_2C受体结合方法

下面描述受体结合方法，其中把对5-HT_2B受体具有高亲和力的配体对5-HT_2A和5-HT_2C进行反筛选来说明选择性。

5-HT_2A受体用[³H]酮色林在人体皮层中、在表达克隆化人5-HT_2A受体的Cos-7细胞中和在表达大鼠5-HT_2A受体的NIH-3T3细胞中加以标记。对于竞争性结合研究，配体浓度是大约0.1nM。对于饱和结合研究，放射性配体的浓度是0.01nM-2.0nM。分析是在0.5ml的含有50mMTris-HCl、4mM氯化钙和0.1％抗坏血酸的分析缓冲液(pH7.4，4℃)中进行。非特异性结合率是用10mM未标记酮色林定义的。在32℃下培养60分钟之后，膜被收集到已用0.1％聚乙烯亚胺处理过的过滤器上并测定结合的放射性。

如上所述，人5-HT_2B受体在Cos-7细胞中标记，只是放射性配体是[³H]5-HT且分析缓冲液含有10mM巴吉林(pargyline)和0.1％抗坏血酸。对于竞争性结合研究，放射性配体浓度是大约0.4nM，而对于饱和结合研究，[³H]5-HT的浓度是0.05-8nM。非特异性结合率是用10mM 5-HT定义的。在4℃下培养120分钟。

5-HT_2C受体是在脉络丛中，在表达人5-HT_2C受体的Cos-7细胞中和在表达大鼠5-HT_2C受体的NIH-3T3中标记。该分析是按照对于5-HT_2A受体所描述的方法来进行的，只是放射性配体是[³H]美舒麦角(mesulergine)。对于竞争性研究来说的放射性配体浓度是大约0.2nM，而对于饱和结合研究来说，浓度是0.1-18nM。非特异性结合率是用10μM未标记美舒麦角定义的。

使用四参数对数等式和迭代曲线拟合技术来分析竞争放射性配体结合数据，获得IC₅₀和Hill斜率的估计值。然后，从饱和结合分析测得的Kd值被用来计算抑制解离常数(Ki)。

按实施例18的操作程序，本发明的化合物被发现对5-HT_2B受体具有亲合力。

实施例20

基于5-HT_2B受体组织的功能分析

下面描述活体外功能分析，在大鼠胃底纵肌中表征5-HT受体(假定的5-HT_2B)。

按照Baxter等人(1994)，Brit.J.Pharmacol.，112，323-331的描述，来确定大鼠胃底。从雄性Sprague Dawley大鼠的胃底获得几条纵肌。除去粘膜，肌肉条以1g的静张力被悬挂在氧化Tyrode溶液中。温度被保持在37℃，实验在巴吉林(100μM)存在下进行。

为了测试拮抗剂的作用，描绘出在假定的拮抗剂存在下或不存在下的浓度-反应曲线。描绘出Shild曲线，以测得拮抗剂的亲合力。为了测试兴奋剂，试验化合物单独对分离组织条的作用被定量。

由该方法试验时，本发明的化合物被发现是在5-HT_2B受体上的拮抗剂。

实施例21

抗焦虑行为的分析

下面描述测定抗焦虑活性的活体内方法，这是通过测定当小鼠处于新的、强光照射的环境中时药物影响小鼠的自然焦虑的程度来进行的。

18-20g重的初次用于实验的雄性C5BI/6J小鼠按10只鼠一组被保持在控制声音、温度和湿度的室内。食物和水可随意获取。小鼠被保持在12小时光照和12小时黑暗的循环中，灯光在6:00a.m.打开和在6:00p.m.关闭。所有的实验是在到位至少7天后开始。

用于检测探察(exploration)变化的自动装置购自Omni-TechElectronics Columbus Ohio并与Crawley和Goodwin(1980)的类似，如在前面列举的Kilfoil等人的文章中所描述的。简言之，由有机玻璃盒构成的室(44×21×21cm)被黑色有机玻璃隔板分成两个室。分开两室的隔板含有13×5cm开口，小鼠能够从该开口轻易地经过。黑室具有明亮的侧壁和白色的底板。在室上方放置的荧光灯管(40瓦)提供唯一的照明。DigiscanAnimal Activity Monitor System RXYZCM16(Omni-Tech Electronics)记录试验室内小鼠的探察活性。

在进行研究之前，小鼠有60分钟去适应实验环境。在小鼠接受试验化合物或媒介物的腹膜内(i.p.)注射之后，让它回到其笼式室中经历15分钟处理后时间。然后小鼠被放置在亮室的中心并监控10分钟。

在光照区域中发现了在探察活性的普遍提高。探察活性的提高可由提高的潜伏期(当首次被放入光照区域的中心时，小鼠进入暗室的时间)、往返活性的提高、提高或不变的运动活性(横穿网格线的次数)和在黑室中停留时间的减少反映出来。

当由该方法测试时，本发明的化合物改善了抗焦虑行为。

实施例22

摆脱焦虑分析

下面描述一种体内方法，用于测定在摆脱上瘾性物质后所引起的症状方面的改善，方法是测量药物影响在用上瘾性物质长期处理小鼠然后突然停止处理之后发生的焦虑的程度来进行。

初次用于实验的雄性BKW小鼠(25-30g)按10只一组被关在控制声音、温度和湿度的室内。食物和水可随意获取。小鼠被保持在12小时光照周期和12小时黑暗周期下，灯光在6:00a.m.打开和在6:00p.m.关闭。所有的实验是在到位至少7天后开始。

焦虑的程度是由Crawley和Goodwin(参见实施例14)的双室探察模型测定的。抗焦虑被发现为在光照区域中探察活性的普遍提高。探察活性的提高可由提高的潜伏期(当首次被放入光照区域的中心时，小鼠进入暗室的时间)、提高或不变的运动活性(横穿网格线的次数)、竖起次数的增多和在黑室中停留时间的减少反映出来。

在光照区域中探察活性的提高是通过用乙醇(8.0％w/v，在饮用水中)、尼古丁(0.1mg/kg，i.p.，每天两次)或可卡因(1.0mg/kg，i.p.，每天两次)处理小鼠14天来诱发的。在药物方案开始之后的1，3，7和14天评定抗焦虑作用。该处理突然停止，然后在8，24和48小时测定光照区域中探察活性。在脱瘾过程中通过腹膜内注射施用媒介剂或试验化合物。反应被表示为在停止乙醇、可卡因或尼古丁处理之后焦虑行为的减少的抑制作用。

由这一方法测试时，本发明的化合物显示出了对摆脱上瘾性物质后所引起的症状的改善。

Claims

1.一种式I的化合物：其中该化合物是5-HT_2B受体拮抗剂，且其中：

R¹是氢，C₁-C₁₂-烷基，羟基-C₁-C₁₂-烷基，C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₁₂-烷基，苯基，C₃-C₈-环烷基，C₃-C₈-环烷基-C₁-C₆-烷基，C₂-C₁₂-链烯基，C₁-C₆-硫代烷基，卤素，氟-C₁-C₁₂-烷基，任选被羟基取代的苯基-C₁-C₆-烷基；-NR⁶R⁷或-O(CH₂)_nR⁹，其中

n是1，2或3；和

R⁹是氢，被卤素或羟基取代的C₁-C₆-烷基；

R²是氢，C₁-C₆-烷基或卤素；

R³是苯基，萘，苊基，菲，喹啉，异喹啉，二氢喹啉，吲哚，2，3-二氢吲哚，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，1H，3H-苯并[de]异苯并吡喃，6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-苯并环庚烷，2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷，任意性地由C₁-C₆-烷基，氨基，C₁-C₆-烷氧基，硝基，C₁-C₆-氟烷基和卤素取代；

R⁴是氢，C₁-C₆-烷基，苯基-C₁-C₆-烷基，任意性地由C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基和羟基取代；羟基-C₁-C₆-烷基，C(O)-C₁-C₆-烷基或-(CH₂)_mNR⁶R⁷；其中

m是1-6的整数；和

R⁶和R⁷是氢或C₁-C₆-烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₆-烷基；前提条件是：

(i)当R³是萘基，吲哚-1-基或2，3-二氢吲哚-1-基，且R²，R⁴和R⁵全部是氢时，R¹不是甲基；

(ii)当R³是苯基或萘基时，R¹不是-NR⁶R⁷；

(iii)当R³是苯基时，R²不是C₁-C₆-烷氧基，且R¹和R²不是卤素；和

(iv)当R³是苯基且R¹是氢时，R²不是甲基；或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

2.权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵是氢或C₁-C₆-烷基。

3.权利要求2的化合物，其中R¹是C₁-C₆-烷基，氟-C₁-C₁₂-烷基，或羟基-C₁-C₁₂-烷基，且R³是1-萘基，任意性地由C₁-C₆-烷基，C₁-C₆-烷氧基，硝基，C₁-C₆-氟烷基和卤素取代；

或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

4.权利要求3的化合物，其中R¹是甲基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是2-甲基萘-1-基，即2-氨基-4-(2-甲基萘-1-基)-6-甲基嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

5.权利要求3的化合物，其中R¹是异丙基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

6.权利要求5的化合物，其中N-氧化物在1-位，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶-1-N-氧化物。

7.权利要求3的化合物，其中R¹是1-氟-1-甲基乙基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

8.权利要求3的化合物，其中R¹是1-羟基-1-甲基乙基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

9.权利要求3的化合物，其中R¹是1-氟-1-甲基乙基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是4，6-二氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4，6-二氟萘-1-基)-6-(1-氟-1-甲基乙基)-嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

10.权利要求3的化合物，其中R¹是异丙基，R²和R⁴是氢，R⁵是甲基，且R³是4-氟萘-1-基，即2-甲基氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-异丙基嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

11.权利要求3的化合物，其中R¹是2-甲基丙基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是4-氟萘-1-基，即2-氨基-4-(4-氟萘-1-基)-6-(2-甲基丙基)-嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

12.权利要求3的化合物，其中R¹是叔丁基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是4-氟萘-1-基，即2-氨基-6-(叔丁基)-4-(4-氟萘-1-基)-嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

13.权利要求2的化合物，其中R¹是C₁-C₆-烷基且R³是任意性地取代的吲哚，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

14.权利要求13的化合物，其中R¹是甲基，R²，R⁴和R⁵是氢，且R³是吲哚-4-基，即2-氨基-4-(1H-吲哚-4-基)-6-甲基嘧啶，或其药物学上可接受的盐或N-氧化物。

15.药物组合物，它包括治疗有效量的与一种或多种药物学上可接受的无毒载体混合的权利要求1-14中任何一项的化合物。

16.一种制备通式I的化合物的方法：其中：

n是1，2或3；和

R⁹是氢，被卤素或羟基取代的C₁-C₆-烷基；

R²是氢，C₁-C₆-烷基或卤素；

m是1-6的整数；和

R⁶和R⁷是氢或C₁-C₆-烷基；和

R⁵是氢或C₁-C₆-烷基；前提条件是：

(ii)当R³是苯基或萘基时，R¹不是-NR⁶R⁷；

(iv)当R³是苯基且R¹是H时，R²不是甲基；或其药物学上可接受的盐或N-氧化物；该方法包括让通式(4)的化合物与通式(5)的硼酸衍生物即R³B(OR¹¹)₂反应，形成通式I的化合物，其中R¹，R²和R³如式I中所定义，R⁴和R⁵是氢或C₁-C₆-烷基且R¹¹是H或甲基；或让通式(6)的化合物与通式NHR⁴R⁵的仲胺反应形成通式I的化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵如在通式I中所定义。

17.按照权利要求16所述的方法，进一步包括让通式I的化合物与氧化剂反应得到通式I的化合物的N-氧化物。

18.按照权利要求16所述的方法，进一步包括让通式I的化合物与强酸反应得到通式I的化合物的药物学上可接受的盐。

19.按照权利要求17所述的方法，进一步包括让通式I的化合物的N-氧化物，其中R¹是C₁-C₁₂-烷基，与羧酸酐反应得到通式I的化合物，其中R¹是羟基-C₁-C₁₂-烷基或C₂-C₁₂-链烯基；非必要地，随后，让通式I的化合物与强酸反应得到通式I的化合物的药物学上可接受的盐。

20.如权利要求1-14中任何一项所要求的化合物用于制备治疗选自下组的疾病状态的药物的用途：泛化焦虑症，恐慌症，强迫观念与行为的障碍，醇中毒，抑郁症，偏头痛，高血压，睡眠障碍，神经性厌食症和阴茎异常勃起。