HK1018065B

HK1018065B - Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases

Info

Publication number: HK1018065B
Application number: HK99103106.7A
Authority: HK
Inventors: J‧M‧凯恩; G‧D‧马纳德; T‧P‧伯克霍德; L‧D‧伯拉顿; C‧R‧达勒顿; B‧桑提阿古; E‧M‧库德拉茨
Original assignee: 阿温蒂斯药物公司
Priority date: 1995-11-17
Filing date: 1996-11-07
Publication date: 2003-06-06

Claims

Verbindung der Formel worin:
m für 2 oder 3 steht,

n für 0 oder 1 steht,

q für 1 oder 2 steht,

r für 0 oder 1 steht,

G₁ für -CH₂- oder -C(O)- steht,

G₂ für -CH₂-, -CH(CH₃)- oder -C(O)- steht,

G₃ für -CH₂- oder -C(O)- steht,

Ar₁ ein Rest ist, ausgewählt unter
worin R₁ 1 bis 3 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, -CF₃, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, R₂ 1 bis 2 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, Ar₂ ein Rest ist, ausgewählt unter worin z für 1 oder 2 steht; R₂₀ 1 bis 2 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, R₃ 1 bis 3 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, -OCF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, -(CH₂)_dS(O)_bR₂₂, -(CH₂)_eCN, -O(CH₂)_cCO₂R₂₃, -NH₂, -NHC(O)CH₃, -NHSO₂CH₃, worin c für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, b für 0, 1 oder 2 steht, d für 0 oder 1 steht, e für 0 oder 1 steht, R₂₂ C₁-C₄-Alkyl ist und R₂₃ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, R₂₁ Wasserstoff oder ein Rest ist, ausgewählt unter worin f für 0 oder 1 steht, R₂₅ für Wasserstoff oder -CH₃ steht, R₂₄ ausgewählt ist unter Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, -CF₃, Phenyl, S(O)_xR₂₆ und CH₂N(CH₃)₂, worin x für 0, 1 oder 2 steht, R₂₆ C₁-C₄-Alkyl ist, x ein Rest ist ausgewählt unter worin R₄ 1 bis 3 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, -CF₃, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, R₅ ausgewählt ist unter Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, -(CH₂)_w-O-(CH₂)_tCO₂R₈, -(CH₂)_jCN, -(CH₂)_uCO₂R₆, -(CH₂)_uC(O)NR₁₆R₁₇, -(CH₂)_uC(O)(CH₂)_iCH₃-(CH₂)_pAr₃, -(CH₂)_w-O-R₇, -CH₂CH=CHCF₃, -(CH₂)₂CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃, -CH₂CH=CHCH₂CH₃, -CH₂CH=C(CH₃)₂ und -(CH₂)_gS(O)_kR₁₉, worin w für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht, t für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, j für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, u für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, i für 0, 1 oder 2 steht, p für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, g für 2 oder 3 steht, k für 0, 1 oder 2 steht, R₈ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, R₆ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, R₁₆ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, R₁₇ Wasserstoffoder C₁-C₄-Alkyl ist, R₁₉ C₁-C₄-Alkyl oder ein Rest ist der Formel Ar₃ ein Rest ist ausgewählt unter worin R₉ 1 bis 3 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, -CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und -CO₂R₁₃, worin R₁₃ ausgewählt ist unter Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl, R₁₀ 1 bis 2 Substituenten wiedergibt, von denen ein jeder unabhängig ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy, R₁₁ ausgewählt ist unter Wasserstoff, -CH₃ und -CH₂OH, R₁₂ ausgewählt ist unter Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl und Benzyl, R₁₈ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, -CH₃ und -CH₂OH, R₇ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, -(CH₂)_y-CF₃, -CH₂CN oder ein Rest ist ausgewählt unter worin v für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, y für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, R₁₄ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkyl und -CO₂R₁₅, worin R₁₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, mit der Maßgabe, dass wenn G₁ für -C(O)- steht, dann G₂ entweder -CH₂- oder -CH(CH₃)- ist und G₃ fiir -CH₂- steht, mit der weiteren Maßgabe, dass wenn G₂ für C(O)- steht, dann G₁ für -CH₂ steht und G₃ für -CH₂-steht, mit der zusätzlichen Maßgabe, dass wenn G₃ für -C(O)- steht, dann G₁ für -CH₂- steht und G₂ entweder für -CH₂- oder für -CH(CH₃)- steht, oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin q für 1 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin r für 0 steht.
Verbindung nach Anspruch 3, worin m für 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 4, worin G₁ für -CH₂- steht.
Verbindung nach Anspruch 5, worin G₂ für -C(O)- steht
Verbindung nach Anspruch 6, worin X ein Rest der Formel ist.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R₅ für -(CH₂)_w-O-R₇ steht.
Verbindung nach Anspruch 8, worin w für 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 7, worin R₅ für -(CH₂)_pAr₃ steht.
Verbindung nach Anspruch 10, worin p für 1 steht und Ar₃ für 4-Fluorphenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (R)- oder (S)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (R)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (R)- oder (S)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3 -(2-(4-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (R)- oder (S)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrolidon oder eine Mischung hiervon, (R)- oder (S)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3 -(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-chlorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3 -(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(phenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-Benzyl-3-(2-(4-(1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(phenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(phenylmethyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(phenylmethyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Tiimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-propyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-fluorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-methoxycarbonylbenzyl)-1Hbenzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-carboxybenzyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(2-Methoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1,N-ethano-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(phenylmethyl)-5-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3-(4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-propyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-(4-(1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3 -((3,5-di-(trifluormethyl)-phenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin, (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-( 1-(pyrid-4-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(5-chlorthien-2-ylmethyl)-1Hbenzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-methylsulfonylethyl)-1Hbenzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-cyanoethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(2-oxobutyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-pyrrolidin oder eine Mischung hiervon, und (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-(1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-ethyl)-3-phenylpyrrolidin oder eine Mischung hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 für die Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der allergischen Rhinitis bei einem Patienten, der diese benötigt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma bei einem Patienten, der diese benötigt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Emesis bei einem Patienten, der diese benötigt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen bei einem Patienten, der diese benötigt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 eines Stereoisomeren hiervon oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, umfassend
(A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel worin m, n, q, r, G₁, G₂, G₃, Ar₁ und Ar₂ die angegebene Bedeutung besitzen oder Ar₁ und/oder Ar₂ derart sind, dass sie zu Ar₁ und/oder Ar₂ in der angegebenen Bedeutung nach Modifizierung oder Schutzgruppenabspaltung führen und L₁ ausgewählt ist unter Chlor, Brom, Jod, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat, Trifluormethansulfonat, mit einer Verbindung der Formel worin X die angegebene Bedeutung besitzt oder zu diesem nach Modifizierung oder Schutzgruppenabspaltung führt, gegebenenfalls die Modifizierung und/oder Schutzgruppenabspaltung entsprechend dem Erfordernis, um zu einer Verbindung, wie vorstehend definiert, zu gelangen, und gegebenenfalls die Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer verträglichen Säure oder einer verträglichen Base, oder

(B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel worin m, n, q, r, G₁, G₂, G₃, Ar₁ und Ar₂ die angegebene Bedeutung besitzen und Ar₁ und/oder Ar₂ derart sind, dass sie zu Ar₁ und/oder Ar₂ in der angegebenen Bedeutung nach Modifizierung oder Schutzgruppenabspaltung führen, mit einer Verbindung der Formel worin X die angegebene Bedeutung besitzt oder derart ist, dass es nach Modifizierung oder Schutzgruppenabspaltung zu X führt, mit einem Reduktionsmittel ausgewählt unter Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid, und gegebenenfalls Modifizierung und/oder Schutzgruppenabspaltung entsprechend dem Erfordernis, um zu einer Verbindung wie vorstehend definiert zu gelangen und gegebenenfalls die Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer verträglichen Säure oder einer verträglichen Base, oder

(C) Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin G₁ und G₃ für -CH₂- stehen, m, n, q, r, Ar₁ und X die angegebene Bedeutung besitzen oder Ar₁ und/oder X derart sind, dass sie zu Ar₁ und/oder X in der angegebenen Bedeutung nach Modifizierung oder Schutzgruppenabspaltung führen, mit einer Verbindung ausgewählt unter denjenigen der Formel A-C(O)-(CH₂)_n-Ar₂ und denjenigen der Formel X₃-CH₂-(CH₂)_n-Ar₂, worin Ar₂ die angegebene Bedeutung besitzt oder derart ist, dass es nach Modifizierung oder Schutzgruppenabspaltung zu Ar₂ führt, A ausgewählt ist unter Hydroxyl, O-Hydroxysuccinimid, O-Hydroxybenzotriazol, Chlor, Brom, einem Anhydrid und einem gemischten Anhydrid, und X₃ ausgewählt ist unter Chlor und Brom, um zu einer Verbindung zu gelangen, worin G₁ und G₃ für -CH₂- stehen und G₃ für -C(O)- oder -CH₂- steht, und gegebenenfalls Modifizierung und/oder Schutzgruppenabspaltung entsprechend den Erfordernissen für die Erzielung einer Verbindung mit der vorstehend angegebenen Bedeutung und gegebenenfalls Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer verträglichen Säure oder einer verträglichen Base.