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HK1015761A - 氨磺酰取代的化合物，其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途以及含有它们的药物 - Google Patents

氨磺酰取代的化合物，其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途以及含有它们的药物 Download PDF

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Publication number
HK1015761A
HK1015761A HK99101005.3A HK99101005A HK1015761A HK 1015761 A HK1015761 A HK 1015761A HK 99101005 A HK99101005 A HK 99101005A HK 1015761 A HK1015761 A HK 1015761A
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
carbon atoms
hydrogen
substituted
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
HK99101005.3A
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English (en)
Inventor
U‧格拉克
J‧布伦德尔
H‧J‧兰格
K‧威德曼
Original Assignee
赫彻斯特股份公司
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Application filed by 赫彻斯特股份公司 filed Critical 赫彻斯特股份公司
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Description

氨磺酰取代的化合物、其制备方 法、它们作为药物或诊断剂的用 途以及含有它们的药物
本发明涉及式I化合物及其生理可接受的盐，其中：X为-[SO0，1或2]-、-NR(9)-、-[CR(9)R(23)]-或-CO-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2-基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
或
R(9)与R(1)一起为一键；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；
R(24)为氢、甲基或乙基；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-，-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝N-，-CR(15)＝CR(16)-N＝CR(18)-，-CR(15)＝N-CR(17)＝N-，-CR(15)＝N-N＝CR(18)-，-N＝CR(16)-CR(17)＝N-或-S-CR(15)＝CR(16)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
优选的式I化合物及其生理可接受的盐是其中；X为-[SO0，1或2]-、-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
或
R(9)与R(1)一起为一键；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；
R(24)为氢、甲基或乙基；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-或-S-CR(15)＝CR(16)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
特别优选的式I化合物及其生理可接受盐是其中：X为-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
或
R(9)与R(1)一起为一键；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；
R(24)为氢、甲基或乙基；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
更特别优选的式I化合物及其生理可接受盐是其中：X为-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
更加特别优选的式I化合物及其生理可接受盐是其中：X为-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3或4；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1或2个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5或6个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5或6；
m为0；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)和R(18)为氢；
R(16)和R(17)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
如果化合物I含有酸性或碱性基团或碱性杂环，则本发明也涉及相应的药学和毒理学可接受的盐。因此带有一个或多个COOH基团的化合物I可以，例如，其碱金属盐使用，优选以钠或钾盐使用。带有碱性、可质子化基团或碱性杂环基团的化合物I可以其有机或无机、药学和毒理学可接受的酸加成盐的形式使用，这些酸加成盐是例如盐酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、葡糖酸盐等等。如果化合物I在同一个分子中含有酸性和碱性基团，则本发明除了涉及上述盐形式之外还包括内盐、所谓的内铵盐。
如果化合物I取代基包含具有不同立体化学可能性的基团，则本发明还包括单个可能的立体异构体；因此，在旋光异构情况下，单个纯对映体以及这些旋光异构体的任何所需物质的混合物均是本发明的部分。
烷基和亚烷基可以是直链或支链。
式I化合物可通过不同的化学方法制得，这也是本发明的部分。
因此，式I化合物可通过下述方法获得：
a)以本身公知的方式，将式II化合物其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和X具有所指明的含义及L为常规离核离去基团，特别是F、Cl、Br、I、MeSO2-O-、对甲苯磺酰氧基，或者R(7)和L一起为环氧化物环，与式III磺酰胺或其盐反应，其中R(3)和R(4)具有所指明的含义及M为氢或优选金属原子，特别优选锂、钠或钾；或
b)将式IV化合物其中R(1)、R(2)、R(4)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)和X具有所指明的含义，与式V磺酸衍生物反应，其中R(3)具有所指明的含义及W为离核离去基团，如氟、溴、1-咪唑基，特别是氯；或
c)以烷基化反应领域中公知的方式，将式VI化合物其中R(1)、R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R(7)、R(8)、X和M具有所指明的含义，与式VII烷基化试剂反应，R(4)-L      VII其中R(4)和L具有所指明的含义，R(4)为氢除外；或
d)在式I化合物中，其中R(1)至R(4)、R(7)、R(8)和X具有所指明的含义，于R(5)-R(6)环系的R(15)、R(16)、R(17)、R(18)至少之一位置上进行亲电子取代反应，条件是该位置为氢且R(5)至R(8)的其余取代基具有所指明的含义。步骤a)描述了式III磺酰胺或其一种盐与式II活性杂环的反应。由于磺酰胺III的反应是从其盐形式发生的，因此当使用游离磺酰胺(式III中M＝H)时，以更高的亲核性及更高活性为区别特征的磺酰胺盐(式III中M＝阳离子)必须通过碱的作用而产生。如果使用游离磺酰胺(M＝H)，则优选使用下述碱就地使磺酰胺脱质子变成其盐，所述碱是指本身未被烷基化或仅仅被轻微烷基化的碱如碳酸钠、碳酸钾、强的位阻胺(如二环己胺、N，N，N-二环己基乙胺)或其它具有低亲核性的含氮强碱(如DBU、  N，N′，N-三异丙基胍)等。但对于反应也可使用其它常用的碱，如叔丁醇钾、甲醇钠、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物(如LiOH、NaOH或KOH)或碱土金属氢氧化物(如Ca(OH)2)。在这种情况下，优选反应在极性有机溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲、六甲基磷酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、卤代烃(如氯仿或二氯甲烷)等。但该反应原则上也可在极性质子溶剂中进行，如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或其低聚物及其相应的半醚和醚。反应优选地在-10至140℃的温度范围内进行，特别优选20至100℃。步骤a)也可在两相催化条件下顺利地进行。
式II化合物可通过文献中公知的方法制得，例如通过无机或有机过氧化物(如H2O2、MCPBA、过乙酸)的反应，由相应的不饱和化合物X：制得。通过X与NCS、NBS、氯或溴在含水溶剂中反应加入卤素也是可能的。反应可在对这些卤化剂或氧化剂为足够惰性的溶剂中顺利进行，如在DMSO或卤代烃(如氯仿、二氯甲烷)中进行。步骤b)描述了将式V活性磺酰基化合物(特别是氯磺酰化合物(W＝Cl))与式IV氨基衍生物反应，得到相应的式I磺酰胺衍生物，所使用的该反应本身是公知和常用的。上述反应原则上也可在没有溶剂的条件下进行，但这种类型的反应在多数情况下是在使用溶剂的条件下进行。
优选在碱存在下，该反应优选在使用极性溶剂条件下发生，上述碱本身可有利地被用作溶剂，例如使用三乙胺，特别是吡啶及其类似物。所使用的溶剂也包括如水、脂肪醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇)及其单体和低聚的一烷基和二烷基醚、四氢呋喃、二烷、二烷基化酰胺(如DMF、DMA)，也包括TMU和HMPT。在这种情况下，反应在0至160℃的温度范围内进行，优选20至100℃。
式IV氨基酸衍生物可通过文献中本身公知的方法获得，优选通过其中R(1)、R(2)、R(5)、R(6)和L具有所指明的含义的式II活性化合物与氨或式XI的胺反应：R(4)-NH2    XI其中R(4)具有所指明的含义。步骤c)表示了式VI磺酰胺或其一种盐与式VII的烷基化试剂的反应，该烷基化反应本身是公知的。与类似于步骤a)的反应相对应，将步骤a)中已经详细描述的反应条件应用于步骤c)。
磺酰胺衍生物VI及其前体的制备已在步骤b)中描述过。根据类似文献的方法或如步骤a)描述的方法进行烷基化试剂VII的制备，优选由相应的羟基化合物(L＝-OH的式VII)制备。步骤d)描述了通过在一个或多个由R(5)至R(8)(各自为氢)定义的位置上的亲电子取代反应，将本发明的式I化合物进一步化学转变成式I的其它化合物。优选的取代反应是：1.芳烃硝化，引入一个或多个硝基基团，接着再还原成NH2-；2.芳烃卤化，特别是引入氯、溴或碘；3.氯磺化，通过氯磺酸的作用，引入氯磺酰基团；4.弗瑞德-克来福特酰化反应，在作为弗瑞德-克来福特催化剂的路易斯酸(优选无水氯化铝)存在下，通过相应的酰氯R(16)-CsH2s-CO-Cl或R(16)-CsH2s-SO2-Cl的作用，引入酰基基团R(16)-CsH2s-CO-或磺酰基基团R(16)-CsH2s-SO2-。
式I化合物涉及一类过去十年药物化学领域深入研究的4-酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物，特别涉及2，2-二烷基-4-酰基氨基-3-苯并二氢吡喃醇。这类4-酰基氨基苯并二氢吡喃的最有代表性的化合物为式XII的cromakalim以及许多由该产物衍生的第二产物(如Edwards和Weston，TIPS 11，417-422(1990)，“Structure Activitity Relationships of K+ channelopeners”)。
cromakalim和其它相关的4-酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物是对平滑肌具有松弛作用的化合物，因此，由于血管肌肉松弛的结果，它们可用于降低升高的血压并由于呼吸道平滑肌系统松弛的结果可用于治疗哮喘。对于这些制剂，它们可在细胞(如平滑肌细胞)水平上起作用并能够打开一些ATP敏感的K+通道。这种由K+离子流出引起的细胞中负电荷的增加(超极化)通过第二机理抵消了胞内Ca2+的增加，从而抵消了细胞的活性，如肌肉收缩。
与这些4-酰基氨基苯并二氢吡喃衍生物相反(如上所述，该化合物已被确定为可用作ATP敏感的K+通道开启剂)，具有4-磺酰基氨基结构的本发明式I化合物惊奇地表现出对K+通道具有很强且特别的阻滞(关闭)作用；所述K+通道是由环腺苷酸(cAMP)打开，本质上与上述K+(ATP)通道不同。对这种相反作用的最新研究表明，在大肠中鉴定的K+(cAMP)通道很可能与心肌中鉴定的IKs通道相同。作为K+(cAMP)通道(＝IKs通道)的这种阻滞的结果，化合物对活体显示出高治疗效果的药理作用。
由此，本发明化合物的区别在于可用作刺激胃酸分泌的有效抑制剂的新活性化合物。因此式I化合物可用作治疗胃溃疡和肠部溃疡(如十二指肠溃疡)的药物。由于具有很强的抑制胃酸分泌作用，它们也适于用作治疗消化性食管炎的优良治疗剂。
本发明化合物的进一步区别在于止泻作用，因此适于用作治疗腹泻疾病的治疗剂。
化合物I可被进一步用作治疗和预防所有类型的心律失常的治疗剂，所述心律失常包括心室性心律失常和室上性心律失常。它们可特别用于控制再活动性心律失常、心房纤颤，用于预防由心室纤颤引起的心脏猝死。
在现有的出版物中，已经存在对于IsK通道抑制作用与威胁生命的如由β-肾上腺素过刺激引起的心脏心律失常的抑制之间的相互关系的描述(如T.J.Colatsky，C.H.Follmer和C.F.Starmer：“ChannelSpecificity in Antiarrhythmic Drug Action；Mechanism of potassiumchannel block and its role in suppressing and aggravating cardiacarrhythmias”，Circulation(1990)82：2235-2242；A.E.Busch，K.Malloy，W.J.Groh，M.D.Varnum，J.P.Adelman和J.Maylie；“Thenovel class III antiarrhythmics NE-10064 and Ne-10133 inhibit IsKChannel in Xenopus oocytes and Iks in guinea pig cardiac myocytes”，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)202：265-270)。
2-羧基-4-酰氨基四氢喹诺酮是出版物(P.D.Leeson等人，J.Med.Chem.35(1992)1954-1568)和欧洲Offenlegungsschrift 386839的主题。所描述的化合物的结构不同且其药理学性能不可比较，因此具有另外的治疗应用领域。
含有本发明化合物I的药物可经口、肠胃外、静脉、直肠或通过吸入给药，优选的给药路径取决于疾病各自的途径。不论是兽药还是人药，这种情况下的化合物I可单独使用或与药物助剂一起使用。
本领域技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药物制剂的助剂。除了溶剂、成胶剂、栓剂基质、片剂助剂和其它活性化合物载体之外，还可使用如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、香味矫正剂、防腐剂、增溶剂或色料。
对于口服形式，活性化合物可与适宜的添加剂混合，如赋形剂、稳定剂或惰性稀料；以及可通过常规的方法将其转变成适宜的给药剂型，如片剂、包衣片剂、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。可适用的惰性载体包括例如阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉(特别是玉米淀粉)。在这种情况下，制剂可以干燥或潮湿的颗粒制成。适用的油赋形剂或溶剂是例如植物油或动物油，如向日葵油或鳕鱼肝油。
对于皮下或静脉内给药，如果需要的话，活性化合物可与常规物质如增溶剂、乳化剂或进一步的助剂一起制成溶液、悬浮液或乳液。可能的溶剂是例如水、生理盐水或醇(如乙醇、丙醇、甘油)，另外还包括糖溶液(如葡萄糖或甘露糖醇溶液)，或者是上述各种溶剂的混合物。
以气溶胶或喷雾剂形式给药的适宜药物制剂是例如可药用溶剂(特别是乙醇或水或溶剂混合物)中的式I活性化合物的溶液、悬浮液或乳液。如果需要的话，制剂还可另外含有其它药物助剂，如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及抛射剂。这类制剂的活性化合物浓度一般为0.1至10％(重量)，特别是大约0.3至3％(重量)。
式I活性化合物的给药剂量和给药频率取决于所使用的活性化合物的效力和作用时间，还取决于待治疗疾病的性质和严重性以及待治疗的哺乳动物的性别、年龄、体重和个体反应。
平均地，对于体重为大约75kg的患者来说，式I化合物的日剂量至少为0.001mg，优选0.1mg，特别是至少10g至最多100g，优选最多1g，每kg。
用于本说明书中的缩略语的解释：DMA     二甲基乙酰胺HMPT    六甲基磷酰胺TMU     四甲基脲hr      小时M       摩尔MCPBA   间氯过苯甲酸mmol    毫摩尔min     分钟TEA    三乙胺THF    四氢呋喃NBS    N-溴琥珀酰亚胺NCS    N-氯琥珀酰亚胺实施例1：N-甲基-N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺a)在冰冷却的条件下，将10.0g(68mmol)α-四氢萘酮溶解在80ml浓硫酸中。在分批加入6.4g(75mmol)硝酸钠之后，在0℃下再搅拌混合物1(小时)，然后将其倒入350ml冰水中。吸滤沉淀产物，用水洗涤至中性，真空干燥并由异丙醇重结晶，得到6.5g 7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮；m.p.104-106℃。b)向6.0g(31mmol)7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮的150ml甲醇溶液中加入24g(314mmol)乙酸铵和13.8g(220mmol)氰基硼氢化钠，反应混合物在60℃下加热3h。在利用稀盐酸酸化至pH＜2之后，真空浓缩反应混合物，用水和EA搅拌残留物。吸滤这里出现的沉淀，用EA洗涤，然后与酸性水相合并。然后碱化，用EA萃取混合物，用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩，得到3.6g 7-硝基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。c)在冰冷却的条件下，用4.2g(41.6mmol)三乙胺和1.3g(11.4mmol)甲磺酰氯处理2.0g(10.4mmol)7-硝基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的35ml THF溶液，然后在室温下搅拌2h。加入20ml水后，真空浓缩混合物至10ml残留物，然后进一步用20ml水处理，吸滤沉淀产物。真空干燥后得到2.5g N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺；m.p.150-152℃.d)将1.2g(4.4mmol)N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺的16ml DMF溶液滴加到0.15g(5.1mmol)80％氢化钠的10ml DMF悬浮液中。在室温下搅拌1h之后，加入0.62g(4.4mmol)碘甲烷，混合物在室温下静置过夜。真空浓缩反应混合物至完全，然后将残留物溶解在EA和水中。用稀盐酸和碳酸氢钠洗涤有机相并浓缩之后，通过硅胶色谱纯化残留物，利用环己烷/EA 3∶1洗脱，得到0.3g N-甲基-N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺；m.p.138-140℃。实施例2：N-己基-N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺
类似于实施例1d的方法，由N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺(实施例1c)和1-碘己烷，得到N-己基-N-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲磺酰胺，为油状物。实施例3：5-(甲磺酰基-甲基-氨基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-羧酸甲酯a)利用10g(130mmol)乙酸铵和5.7g(90mmol)氰基硼氢化钠处理3.0g(13mmol)7，7-二甲基-5-氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯(J.Org.Chem.17，1976，2918)的45ml甲醇溶液并在60℃下加热20 h。在加入10ml水后，真空下浓缩混合物至完全，残留物溶解在EA和水合氨中。利用水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩，得到2.9g 5-氨基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯。b)类似于实施例1c的方法，由2.8g 5-氨基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯，得到3.1g5-甲磺酰氨基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯；m.p.136-138℃。c)将0.5g(1.6mmol)5-甲磺酰氨基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯的5ml DMF溶液滴加到0.05g(1.8mmol)80％氢化钠的4mlDMF悬浮液中。在室温下搅拌1h后，加入0.23g(1.6mmol)碘甲烷，混合物在室温下搅拌4h。真空浓缩反应混合物至完全，然后将残留物溶解在EA和水中，利用稀盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤有机相。在硫酸镁上干燥并真空浓缩，得到0.5g 5-(甲磺酰基-甲基-氨基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-羧酸甲酯；m.p.98-99℃。实施例4：5-(己基-甲磺酰基-氨基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-羧酸甲酯
类似于实施例3c的方法，由5-甲磺酰氨基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯(实施例3b)和1-碘己烷，得到5-(己基-甲磺酰基-氨基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-羧酸甲酯，为油状物。实施例5：N-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺a)将2.5g(11mmol)7，7-二甲基-5-氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸甲酯(J.Org.Chem.17，1976，2918)和1.8g(33mmol)氢氧化钾的50ml甲醇和5ml水溶液在室温下静置过夜。在真空蒸馏出甲醇之后，将残留物溶解在40ml水中，用稀盐酸酸化混合物。吸滤沉淀产物并真空干燥，得到2.3g 7，7-二甲基-5-氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸；m.p.167-168℃。b)将2.2g(10mmol)7，7-二甲基-5-氧基-5，6，7，8-四氢-1-萘羧酸和于22g喹啉中的2.2g铜粉加热至180℃5h。冷却后，利用EA稀释混合物，过滤铜粉并利用稀盐酸洗涤数次。在旋转蒸发仪中浓缩有机相，硅胶色谱纯化，利用环己烷/EA 6∶1洗脱，得到0.6g 3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.1(s，6H)，2.5(s，2H)，2.85(s，2H)，
7.25(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)，8.0(1H).c)类似于实施例3a-3c的方法，由3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮可得到N-(3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺。实施例6：N-(3，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺
类似于实施例1a-1d，由3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(实施例5b)可得到N-(3，3-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺。实施例7：N-甲基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙磺酰胺
类似于实施例1c-1d的方法(由乙磺酰氯)，由1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘可得到N-甲基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙磺酰胺，为油状物。实施例8：N-丁基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙磺酰胺
类似于实施例1c-1d的方法，由1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘可得到N-丁基-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙磺酰胺，为油状物。实施例9：N-甲基-N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙磺酰胺
类似于实施例1a-1d的方法，由1-苯基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮可得到N-甲基-N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙磺酰胺，为无色固体。M.p.72℃。实施例10：N-丁基-N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙磺酰胺
类似于实施例1a-1d的方法，由1-苯基-2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮可得到N-丁基-N-(1-苯基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙磺酰胺，为油状物。

Claims (15)

1.式I化合物及其生理可接受的盐，其中：X为-[SO0，1或2]-、-NR(9)-、-[CR(9)R(23)]-或-CO-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2-基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
或
R(9)与R(1)一起为一键；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)-；
R(24)为氢、甲基或乙基；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-，-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝N-，-CR(15)＝CR(16)-N＝CR(18)-，-CR(15)＝N-CR(17)＝N-，-CR(15)＝N-N＝CR(18)-，-N＝CR(16)-CR(17)＝N-或-S-CR(15)＝CR(16)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐，其中X为-[SO0，1或2]-、-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
或
R(9)与R(1)一起为一键；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；
R(24)为氢、甲基或乙基；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-或-S-CR(15)＝CR(16)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物及其生理可接受的盐，其中X为-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
或
R(9)与R(1)一起为一键；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)；
R(24)为氢、甲基或乙基；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
4.根据权利要求1至3的式I化合物及其生理可接受的盐，其中X为-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)-；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0或1；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)、R(16)、R(17)和R(18)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
5.根据权利要求1至4的式I化合物及其生理可接受的盐，其中X为-NR(9)-或-[CR(9)R(23)]-；
R(9)为氢或-(CnH2n)-R(10)；
n为0、1、2、3或4；
R(10)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5或C3F7；
其中基团CnH2n的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；
或
R(10)为吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
R(23)为氢，含1、2或3个碳原子的烷基，OH，含1、2或3个碳原子的O-烷基，COOH，含1、2或3个碳原子的COO-烷基或-CO-R(24)-；R(1)和R(2)
各自独立地为氢，CF3，C2F5，C3F7，含1或2个碳原子的烷基；或R(1)和R(2)
一起为含2、3、4、5或6个碳原子的亚烷基链；R(3)为R(12)-CaH2a[NR(13)]m-；
R(12)为氢或含3、4、5或6个碳原子的环烷基，CF3，C2F5或C3F7；
a为0、1、2、3、4、5或6；
m为0；
R(13)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；
或
R(12)和R(13)
一起为含4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，其中亚烷基中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；
R(11)为氢、甲基或乙基；R(4)为R(14)-CrH2r；
r为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R(14)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7，吡啶基，噻吩基，咪唑基或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰、甲磺酰和甲磺酰氨基的取代基取代；
其中基团CrH2r的CH2基团可被-O-、-C＝C-、-C≡C-、-CO-、-CO-O-、-CO-NR(11)-、-[SO0，1或2]-或-NR(11)-替代；或R(3)和R(4)
一起为含3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基链，其中亚烷基链中的CH2基团可被-O-、-[SO0，1或2]-、-CO-或-NR(11)-替代；R(5)和R(6)
一起为-CR(15)＝CR(16)-CR(17)＝CR(18)-；
R(15)和R(18)为氢；
R(16)和R(17)
各自独立地为氢，F，Cl，Br，I，含1、2、3或4个碳原子的烷基，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，CN，CF3，C2F5，C3F7，N3，NO2，-CONR(19)R(20)，-COOR(21)，R(22)-CsH2s-Z-或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(19)和R(20)
各自独立地为氢或含1、2或3个碳原子的烷基；
R(21)为氢，甲基，乙基，苯基或-CuH2u-NR(19)R(20)；
u为2或3；
其中苯基为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、
甲基、甲氧基、氨磺酰和甲磺酰的取代基取代；
R(22)为氢，含3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基，-COOR(21)，噻吩基，咪唑基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，1-吡咯烷基，N-吗啉代，N-甲基哌嗪子基，CF3，C2F5，C3F7或苯基，其中每个基团为未取代或被1或2个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、甲氧基、氨磺酰或甲磺酰的取代基取代；
s为0、1、2、3、4、5或6；
Z为-[SO0，1或2]-、-CO-、-SO2-NR(11)、-SO2-O-、-O-、-NR(11)-或-[CO-NR(11)]-；R(7)为氢，羟基，含1、2、3或4个碳原子的烷氧基，含1、2、3或4个碳原子的酰氧基，Cl，Br，F，含1、2、3或4个碳原子的烷基；R(8)为氢或含1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
6.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备具有治疗或预防疾病的K+通道阻滞作用的药物的用途。
7.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防能够通过延长潜在作用消除心脏心律失常的药物的用途。
8.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防心房纤颤或心房扑动的药物的用途。
9.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防刺激胃酸分泌的药物的用途。
10.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防胃溃疡或肠部溃疡的药物的用途。
11.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防消化性食管炎的药物的用途。
12.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备用于治疗或预防腹泻的药物的用途。
13.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗或预防包括心室和室上心律失常的所有类型的心律失常的药物的用途。
14.权利要求1至5中的一项或多项所要求保护的式I化合物在制备治疗再活动性心律失常以及预防由心室纤颤引起的心脏猝死的药物的用途。
15.一种治疗剂，该治疗剂含有有效剂量的权利要求1至5所要求保护的式I化合物。
HK99101005.3A 1997-02-11 1999-03-12 氨磺酰取代的化合物，其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途以及含有它们的药物 HK1015761A (zh)

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