HK1010080A - 制备味道被掩盖的抗菌活性的喹喏酮衍生物制剂 - Google Patents

Description

制备味道被掩盖的 抗菌活性的喹喏酮衍生物制剂

本发明涉及制备掩盖了味道的、具有抗菌活性的喹喏酮衍生物口服药物制剂的方法。

已知喹喏酮类针对细菌促旋酶的抗菌活性抑制剂具有内在的、极苦的味道。服用此类物质的口服制剂时，必须掩盖这种内在的苦味以使病人易于接受。就一般原则而言，是通过对片剂进行膜包衣完成的。用抗菌活性的喹喏酮衍生物进行治疗时，需要单剂量为100mg至1000mg的药物。吞咽体积这样大的固体药物剂型对老年人和吞咽有困难的病人及儿童存在很大的困难，于是需要口服药物剂型，它的味道可以接受，且不需将整个固体剂型一起吞咽，而是可以在液体悬液服用或通过咀嚼服用。

掩盖令人不快的味道的最简单的技术手段是向药物的溶液中添加适当的矫味剂。对于抗菌活性的喹喏酮衍生物来说，这却是不适宜的。因此，需要附加的步骤来掩盖或中和这种苦味。

现在已知的技术旨在防止或至少是降低易溶的抗菌活性的喹喏酮衍生物在所用溶剂或在唾液中的溶解度。

在EP-A-0551820中，通过将以这些物质基础形式的脱水物微囊化达到上述目的。作为包衣物质，使用聚甲基丙烯酸的溶于水的中性甲酯和/或乙酯化合物或季铵盐化合物，或其混合物，或者乙基纤维素。

生物药物公报，(1993)，16(2)，172-7中描述了用低取代的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素作为包衣物质，对西洛沙星和羟丙基纤维素的细颗粒进行微囊化的方法。

EP-A-409254描述了相似的方法，即用乙基纤维素和水溶性聚合物的混合物对吡啶酮羧酸抗菌剂(特别是依诺沙星)和水溶胀试剂进行微囊化。

在这些微囊化的方法中，包衣物质是通过用其溶液喷雾涂敷的。其缺点是需要昂贵的组装设备而对被包衣颗粒的适用粒度的可实施限制较严格。这一方面是由于粒度的降低带来了预料之外的要求，另一方面粒度的降低导致粘合性的增加，造成附聚倾向的加大，从而在技术上限制了喷雾包衣的可能性。

因此，EP-A-0551820中提及100-500μm为所得微囊的优选粒度范围。但是，500μm颗粒用作混悬剂，定给病人口中会造成不愉快的砂粒感。此外，喷雾包衣细颗粒需要的时间较长。

JP63150220描述了可以得到类似于微囊产品的方法。粉末状药物如依诺沙星与粉末状包衣物质如蜡物质如石蜡、硬脂酸、蜂蜡等或与能形成膜包衣的聚合物如甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素、聚苯乙烯等混合。用有机溶剂处理此混合物，从而将包衣物质溶解。除去溶剂后，又得到粉末状物质。该方法的缺点是所用的溶剂易燃、有害健康或带来生态学问题。这些溶剂必须通过昂贵的方法回收或处理。在产品中还有残存。

用液体载体作为溶解或分散包衣物质的介质，在现有的、活性化合物颗粒或抗菌活性的喹喏酮衍生物的包衣的所有方法中，是普通的。

本发明的目的是提供可口服的、味道被掩盖的药物制剂的制备方法，其中可快速释放作为活性化合物的抗菌活性的喹喏酮衍生物，不存在文献中的方法描述的缺点，并避免了使用液体载体作为溶解或分散包衣物质的介质。

活性物质的快速释放是指在900ml 0.1N HCl中，30分钟后单剂量的释放至少为80％。

令人惊奇的是，现已发现，即使不用液体载体也能掩盖味道。其方法是，将抗菌活性的喹喏酮衍生物与高级脂肪酸及，必要时，其它添加剂混合，将混合物加热，冷却后，制成粉末或颗粒。即使在粉碎后，此产品仍可将味道适当地掩盖。混合物的加热可以按照常规方法进行。从处理工艺的角度考虑，优选使用了高速旋转的加热混合器(如Henschel液体混合器FM4或FM10)。在这些混合器中通过摩擦生热，将混合物加热，在同一机器内能在冷却后将混合物粉碎。高速旋转指转速至少为3000rpm。将混合物加热至30℃至140℃，优选40℃至120℃，特别优选50℃至85℃。

本发明还涉及通过此方法制备的制剂。

高级脂肪酸指含至少10个碳原子的脂肪酸。

适宜的高级脂肪酸具有10至22个碳原子，具有12至18个碳原子的脂肪酸对所述方法特别适用。也可优选使用脂肪酸混合物。例如，使用市售的硬脂酸是便利的，此硬脂酸是几乎等量的硬脂酸和棕榈酸的混合物。适宜的添加剂还有例如高分散的硅石。

作为基本的结构特性，抗菌活性的喹喏酮衍生物含1-乙基-4-氧代吡啶-3-羧酸(见Auterhoff，Knabe，Holtje，(《药物化学教本》，第13版，1994，788页))。优选左氟沙星(levofloxacin)，氧氟沙星，环丙沙星，喏氟沙星，西洛沙星和依诺沙星。更优选左氟沙星，氧氟沙星。

喹喏酮衍生物(一种或多种)与脂肪酸(一种或多种)的重量比优选为1∶0.3至1∶4，特别优选1∶1至1∶2。

按照本发明经加热并随后粉碎处理的抗菌化学喹喏酮衍生物和高级脂肪酸的制剂可以进一步制成药物，如制成小药囊、咀嚼片或可溶片剂。

1.可溶片剂

可溶片剂是一种药物剂型，在一杯水中搅拌时，在最多3分钟内崩解并形成混悬剂，此混悬剂可通过0.715mm的筛网。

可溶片剂作为药剂需要大剂量给药。因其体积大，作为常规片剂很难吞咽。可溶片剂在混悬液或溶液中特别的给药方式需要将药物的坏味道适当掩盖。

可以用常规片剂所用的辅剂制备可溶片剂剂。一般来说，还可添加矫味剂、甜味剂及可能的着色剂。使用的制备技术是湿法制粒、干法制粒及直接压片。

2.小药囊

小药囊是通常装有一个单剂量的粉末状或颗粒状药物的袋。给药时，将袋中的药物混悬或溶解在一杯水中。除糖及糖替代物外，适宜的添加剂是增稠剂、助流剂、矫味剂、着色剂及可能的缓冲物质。

3.咀嚼片

咀嚼片是吞咽前先咀嚼的片剂。对大剂量的抗菌活性的喹喏酮衍生物来说，使用这种药物剂型的原因是一些病人对常规片剂、膜包衣片剂、胶囊或包衣片剂的吞咽问题。除常规片剂辅剂外，咀嚼片通常主要含有糖或糖的替代物以及矫味剂。

活性物质的释放在美国药典中的叶片式搅拌器中测量，见美国药典23，1792页，711节，图2。

实施例实施例1

制备味道被掩盖的、左氟沙星半水合物的基础混合物的制剂。

左氟沙星半水合物          256.23mg

硬脂酸                    211.00mg

将左氟沙星半水合物与硬脂酸在转速1000rpm的加热混合器中混合3分钟。然后将转速提高至5500rpm，并混合至温度升高至75℃，此物质呈颗粒结构。用外套冷却将此混合物冷却至室温，然后通过在4×0.5分钟内在冷却的同时以5500rpm进一步混合来粉碎。得到味道自然的粉末。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                 释放介质

            900ml水    900ml 0.1N HCl

5分钟后     34.2％        91.2％

15分钟后    47.1％        97.9％

30分钟后    55.7％        97.4％实施例2

进一步处理掩盖味道的实施例1的混合物，得到可溶片剂。

左氟沙星半水合物/

硬脂酸混合物   467.23mg

玉米淀粉       243.77mg

微晶纤维素           200.00mg

微粒化的交联聚维酮    50.00mg

聚乙烯吡咯烷酮         5.00mg

将左氟沙星半水合物/硬脂酸混合物、玉米淀粉、微晶纤维素、微粒化交联聚维酮及聚乙烯吡咯烷酮混合，用水制粒，干燥，通过1.2mm筛网压制，并用偏心制片机制片。

在室温下，活性化合物内在的苦味在可溶片剂的100ml水混悬液中很大程度上被掩盖。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                      释放介质

                900ml水    900ml 0.1N HCl

5分钟后         32.2％         96.4％

15分钟后        47.4％         100％

30分钟后        58.9％         100％实施例3

用棕榈酸作为掩盖味道的高级脂肪酸，按照本发明的方法制备左氟沙星半水合物可溶片剂产品：

左氟沙星半水合物      512.46mg

棕榈酸                422.00mg

微晶纤维素            457.54mg

交联聚维酮            150.00mg

木莓矫味剂             30.00mg

糖精                   60.00mg

按照实施例1描述的方法处理左氟沙星半水合物和棕榈酸，得到味道被掩盖的基础混合物。

将上述混合物与微晶纤维素、交联聚维酮、木莓矫味剂及糖精混合，将总混合物压实并通过1.0mm筛网干制粒。将此于颗粒制成可溶片剂。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                  释放介质

            900ml水    900ml 0.1N HCl

5分钟后     43.5％         100％

15分钟后    58.9％         100％

30分钟后    73.9％         100％实施例4

用硬脂酸作掩盖味道的高级脂肪酸按照本发明的方法来制备喏氟沙星可溶片剂。喏氟沙星是溶解度比左氟沙星低的药物的例子。

喏氟沙星                    500.00mg

硬脂酸                      600.00mg

玉米淀粉                    711.46mg

微晶纤维素                  638.32mg

交联聚维酮                  146.22mg

高分散性硅                   14.00mg

梨香型矫味剂                 30.00mg

糖精                         40.00mg乙酰乙酸衍生物(Acesulfam K)      20.00mg

用与实施例1类似的方法处理喏氟沙星和硬脂酸，得到味道被掩盖的基础混合物。将玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、高分散性硅石、梨香型矫味剂、糖精及乙酰乙酸衍生物与基础混合物混合。用偏心制片机将总混合物制片。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                释放介质

        900ml水        900ml 0.1N HCl

5分钟后     7.6％     94.9％

15分钟后    16.5％    99.5％

30分钟后    24％      100％实施例5

按照本发明的方法，用硬脂酸作掩盖味道的高级脂肪酸来制备氧氟沙星可溶片剂。

氧氟沙星         500.00mg

硬脂酸           600.00mg

玉米淀粉         711.46mg

微晶纤维素       638.32mg

交联聚维酮       146.22mg

高分散性硅石      14.00mg

梨矫味剂          30.00mg

糖精              40.00mg

乙酰乙酸衍生物    20.00mg

用与实施例1类似的方法处理氧氟沙星和硬脂酸，得到味道被掩盖的基础混合物。将玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、高分散性硅石、梨矫味剂、糖精及乙酰乙酸衍生物与基础混合物混合，将总混合物压实、通过1.0mm筛网制粒并用偏心制片机制片。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                  释放介质

            900ml水       900ml 0.1N HCl

5分钟后     6.8％              87.3％

15分钟后    14.4％             100％

30分钟后    20.6％             100％实施例6、7、8和9

用不同的蜡状物质作味道掩盖剂，制备左氟沙星半水合物的可溶片剂。

   实施例             9         10         11         12左氟沙星半水合物     512.45mg  512.45mg   512.45mg   512.45mg

   硬脂酸          422.00mg     -          -          -

   硬脂醇             -      422.00mg      -          -

 氢化蓖麻油           -         -       422.00mg      -甘油单硬脂酸酯         -         -          -       422.00mg聚乙烯吡咯烷酮25000   10.00mg   10.00mg    10.00mg    10.00mg

  玉米淀粉         487.55mg  487.55mg   487.55mg   487.55mg

 微晶纤维素        400.00mg  400.00mg   400.00mg   400.00mg微粒化交联聚维酮    100.00mg  100.00mg   100.00mg   100.00mg

在研钵中研磨左氟沙星半水合物与硬脂酸或硬脂醇或氢化蓖麻油或甘油单硬脂酸酯，并在干燥炉中在80℃加热1小时。将此混合物冷却，粉碎并与聚乙烯吡咯烷酮25000、玉米淀粉、微晶纤维素及微粒化的交联聚维酮混合，用水将此混合物制粒，干燥，通过1mm筛网并将此颗粒压成片剂。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：实施例        9       10        11        12

                 释放介质水5分钟后     33.5％   64.3％   51.9％    61.6％15分钟后    46.4％   81.7％   76.1％    74.4％30分钟后    63.4％   90.6％   89.3％    81.5％

               释放介质0.1N HCl5分钟后     95.3％   91.6％   81.2％    85.1％15分钟后    100％    99.4％   94.0％    93.8％30分钟后    100％    100％    100％     98.6％

将实施例9至12的可溶片剂分别混悬于100水中并评价味道，只有实施例9的可溶片剂的味道得到了适宜地掩盖。对比实施例1

用棕榈酸作高级脂肪酸，不用本发明方法而制备了左氟沙星半水合物可溶片剂。左氟沙星半水合物          512.46mg棕榈酸                    422.00mg微晶纤维素                807.54mg交联聚维酮                150.00mg木莓矫味剂                30.00mg糖精                      60.00mg

将左氟沙星半水合物、棕榈酸、微晶纤维素、交联聚维酮、木莓矫味剂及糖精混合，压实并通过1.0mm筛网干制粒。将此干颗粒制成可溶片剂。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                     释放介质

            900ml水        900ml 0.1N HCl

5分钟后     89.9％              98％

15分钟后    100％               100％

30分钟后    100％               100％

与实施例3的可溶片剂相比，将此可溶片剂混悬于100ml水中后，感觉到的药物的内在的苦味强得多。对比实施例2

不用本发明的方法，也不用高级脂肪酸，制备了喏氟沙星可溶片剂。

           喏氟沙星    500.00mg

           玉米淀粉    711.46mg

微晶纤维素      638.32mg

交联聚维酮      146.22mg

高分散性硅石     14.00mg

梨香型矫味剂     30.00mg

糖精             40.00mg

乙酰乙酸衍生物   20.00mg

将喏氟沙星、玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、高分散性硅石、梨香型矫味剂、糖精及乙酰乙酸衍生物混合并压制成片剂。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                    释放介质

            900ml水       900ml 0.1N HCl

5分钟后     40.1％            98.2％

15分钟后    62.2％            100％

30分钟后    73.2％            100％

将实施例4及对比实施例2的可溶片剂分别悬浮于100ml水中后，接着的味道试验结果表明：按照本发明的方法将活性化合物的味道掩盖的实施例4的制剂没有苦味；而不按照本发明的方法，而是按照对比实施例2制备的制剂中化合物的内在苦味非常明显地被确定。对比实施例3

不按照本发明的方法，也不用高级脂肪酸制备氧氟沙星可溶片剂。

氧氟沙星      500.00mg

玉米淀粉      711.46mg

微晶纤维素    638.32mg

交联聚维酮    146.22mg

高分散性硅石  14.00mg

梨香型矫味剂  30.00mg

糖精              40.00mg

乙酰乙酸衍生物    20.00mg

将氧氟沙星、玉米淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮、高分散性硅石、梨香型矫味剂、糖精及乙酰乙酸衍生物混合并压成片剂。

在美国药典叶片式搅拌器中测定此活性混合物的释放，得到如下结果：

                    释放介质

            900ml水       900ml 0.1N HCl

5分钟后     89.9％            95.4％

15分钟后    100％             97.4％

30分钟后    100％             100％

将实施例5及对比实施例3的可溶片剂分别悬浮于100ml水中后，接着的味道试验结果表明：按照本发明的方法将活性化合物的味道掩盖的实施例5的制剂没有苦味；而不按照本发明的方法，而是按照对比实施例3制备的制剂中化合物的内在苦味非常明显地被确定。

Claims (13)

1.一种制备抗菌活性的喹喏酮衍生物的、味道被掩盖的、活性化合物快速释放的口服药物制剂的方法，其中包括，将喹喏酮衍生物与至少一种高级脂肪酸混合，并通过同时或随后加热，将温度升高至30℃至140℃。

2.权利要求1所述的方法，其中温度为40℃至120℃。

3.权利要求1或2所述的方法，其中温度为65℃至85℃。

4.权利要求1至3中一个或多个所述的方法，其中用高转数的热混合器来加热混合物。

5.权利要求1至4中一个或多个所述的方法，其中只通过在混合器中摩擦生热使温度升高。

6.权利要求1至5中一个或多个所述的方法，其中一种或多种喹喏酮衍生物与一种或多种脂肪酸的重量比为1∶0.3至1∶4。

7.权利要求1至6中一个或多个所述的方法，其中脂肪酸至少含10个碳原子。

8.权利要求1至7中一个或多个所述的方法，其中脂肪酸含10至18个碳原子。

9.权利要求1至8中一个或多个所述的方法，其中所用抗菌活性的喹喏酮衍生物为喹喏酮衍生物如左氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、喏氟沙星、西咯沙星或依诺沙星。

10.权利要求1至9中一个或多个所述的方法，其中抗菌活性的喹喏酮衍生物为左氟沙星或氧氟沙星。

11.权利要求1至10中一个或多个所述的方法，其中将抗菌活性的喹喏酮衍生物与高级脂肪酸的混合物及，必要时，其它添加剂进行加工，得到活性化合物的、味道需要被掩盖的药物剂型，如可溶片剂、咀嚼片剂、小药囊等。

12.可按照权利要求1至11所述的方法制备的制剂。

13.用于制备治疗细菌感染的药物的、按权利要求12所述的制剂。