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HK1008221B - Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists - Google Patents

Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists Download PDF

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Publication number
HK1008221B
HK1008221B HK98109217.1A HK98109217A HK1008221B HK 1008221 B HK1008221 B HK 1008221B HK 98109217 A HK98109217 A HK 98109217A HK 1008221 B HK1008221 B HK 1008221B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
mmol
alkyl
product
heteroaryl
compound
Prior art date
Application number
HK98109217.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1008221A1 (en
Inventor
A. Reichard Gregory
G. Aslanian Robert
L. Alaimo Cheryl
P. Kirkup Michael
Lupo Andrew
Mangiaracina Pietro
D. Mccormick Kevin
J. Piwinski John
Shankar Bandarpalle
Shih Neng-Yang
M. Spitler James
C. Ting Pauline
Ganguly Ashit
I. Carruthers Nicholas
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Priority claimed from PCT/US1996/005659 external-priority patent/WO1996034857A1/fr
Publication of HK1008221A1 publication Critical patent/HK1008221A1/en
Publication of HK1008221B publication Critical patent/HK1008221B/en

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Claims (10)

  1. Un composé représenté par la formule de structure ou son sel pharmaceutiquement acceptable, où :
    a est 0, 1, 2 ou 3
    b et d sont indépendamment 0, 1 ou 2
    R est H, alkyle C1-6, -OR6 ou hydroxyalkyle C2-C6 ;
    a est =N-OR1, =N-N(R2)(R3), =C(R11)(R12) ou =NR25 ;
    X est une liaison, -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)- -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(=NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-; -N(R6)C(O)O ou OC(O), à condition que quand d est 0, X soit une liaison, -C(O)-, NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6-, -C(=NOR1)-, -N(R6)C(=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- ou -N(R6)C(O)O- ; à condition que quand A est =C(R11)(R12) et d est 0, X ne soit pas -NR6- ni -N(R6)C(O)-; et à condition que quand A est =NR25, d soit 0 et soit -NR6-ou -N(R6)C(O)- ;
    T est H, R4-aryle, R4-hétérocycloalkyle, R4-hétéroaryle, phtalimidyle, R4-cycloalkyle ou R10-cycloalkyle ponté ;
    Q est R5-phényle, R5-naphtyle, -SR6, -N(R6)(R7), -OR6 ou R5-hétéroaryle, à condition que quand Q est -SR6, -N(R6)(R7) ou -OR6, R ne soit pas -OR6;
    R1 est H, alkyle C1-6, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G ou -(C(R6)(R7))p-M-(R4-hétéroaryle) ;
    R2 et R3 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1-6, -CN, -(C(R6)(R7))n-G, -G2, -C(O)-(C(R8)(R9))n-G et -S(O)eR13 ; ou R2 et R3, avec l'azote auquel ils sont attachés, forment un cycle de 5 à 6 membres, où 0, 1 ou 2 membres du cycle sont sélectionnés dans le groupe consistant en -O-, -S- et -N(R19)- ;
    R4 et R5 sont indépendamment 1-3 substituants indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, halogéno, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -N(R6)(R7), alkyle C1-6, -CF3, -C2F5, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)(R7), -S(O)eR13,-CN, -OCF3,-NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), R15-phényle, R15-benzyle, NO2, -N(R6)S(O)2R13 ou -S(O)2N(R6)(R7) ; ou bien des substituants R4 adjacents ou des substituants R5 adjacents peuvent former un groupe -O-CH2-O- ; et R4 peut également être R15-hétéroaryle ;
    R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 et R14 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1-6, hydroxyalkyle C2-C6, alcoxy C1-C6-alkyle C1-C6, R15-phényle, et R15-benzyle ; ou bien R6 et R7, avec l'azote auquel ils sont attachés, forment un cycle de 5 à 6 membres ou 0, 1 ou 2 membres du cycle sont sélectionnés dans le groupe consistant en -O-, -S- et -N(R19)- ;
    R9 et R9a sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en R6 et -OR6 ;
    R10 et R10a sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H et alkyle C1-6 ;
    R11 et R12 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1-6, -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R7), hydroxyalkyle C1-6, -(CH2)r-OC(O)R6, -(CH2)r-OC(O)CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6, -(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7) et -(CH2)r-N(R6)(R7) ;
    R15 est 1 à 3 substituants indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1-6, alcoxy C1-C6, alkylthio C1-C6, halogéno, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10, -C(O)N(R10)2, -S(O)eR10, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2 et -NO2 ;
    R16 est alkyle C1-6, R15-phényle ou R15-benzyle ;
    R19 est H, alkyle C1-6, -C(O)N(R10)2, -CO2R10, -(C(R8)(R9))f-CO2R10 ou -(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2 ;
    f, n, p, r et s sont indépendamment 1-6 ;
    u est 0-6 ;
    G est sélectionné dans le groupe consistant en H, R4-aryle, R4-hétérocycloalkyle, R4-hérétoaryle, R4-cycloalkyle, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -CO2R6, -CON(R7)(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(O)2R13, -S(O)2N(R6)(R7), -OC(O)R6, -OC(O)N(R6)(R7), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(=NR25)N((R6)(R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6)(R7), -CN, -C(O)N(R6)OR7 et -C(O)N(R9)-(R4-hétéroaryle), à condition que quand n est 1 et u est 0, ou quand R9 est -OR6, G ne soit pas -OH ni -N(R6)(R7) ;
    M est sélectionné dans le groupe consistant en une double liaison, -O-, -N(R6), -C(O)-, -C(R6)(OR7)-, -C(R8)(N(R6)(R7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6)(R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- et -N(R6)C(O)N(R7)-, à condition que quand n est 1, G ne soit pas OH ni -NH(R6) ; et quand p est 2-6, M peut également être (N(R6)C(=NR25)N(R7)- ou -OC(O)N(R6)-;
    G2 est R4-aryle, R4-hétérocycloalkyle, R4-hétéroaryle, R4-cycloalkyle, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6)(R7) ou -CON(R6)(R7) ;
    e est 0, 1 ou 2 à condition que quand e est 1, 2, R13 et R10a ne soient pas H,
    R25 est H, alkyle C1-C6, -CN, R15-phényle ou R15-benzyle ;
    Z est ou morpholinyle ;
    g et j sont indépendamment 0-3 ;
    h et k sont indépendamment 1-4, à condition que la somme de h et g soit 1-7 ;
    J est deux atomes d'hydrogène, =O, =S, =NR9 ou =NOR1 ;
    L et L1 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1-C6, alcényle C1-C6, -CH2-cycloalkyle, R15-benzyle, R15-hétéroaryle, -C(O)R6, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-N(R6)(R7), -(CH2)m-C(O)-OR6 et -(CH2)m-C(O)N(R6)(R7) ;
    m est 0 à 4, à condition que quand j est 0 m soit 1-4 ;
    R26 et R27 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en H, alkyle C1-C6, R4-aryle et R4-hétéroaryle ; ou R26 est H, alkyle C1-C6, R4-aryle ou R4-hétéroaryle, et R27 est -C(O)R6, -C(O)-N(R6)(R7), -C(O)(R4-aryle),-C(O)(R4-hétéroaryle), -SO2R13 ou -SO2-(R4-aryle) ;
    R28 est H, -C((R6)(R19))r-G, -(C(R6)(R7))v-G2 ou -NO2 ;
    t et v sont 0, 1, 2 ou 3, à condition que quand j est 0, t soit 1, 2 ou 3 ;
    R29 est H, alkyle C1-C6, -C(R10)2S(O)eR6, R4-phényle ou R4-hétéroaryle ;
    R30 est H, alkyle C1-C6, R4-cycloalkyle, -(C(R10)2)w-(R4-phényle),-(C(R10)2)w-(R4-hétéroaryle), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R6)(R7),
    w est 0, 1, 2, ou 3 ;
    V est =O, =S ou =NR6 ;
    q est 0-4 ; et
    dans lequel :
    "cycloalkyle" se rapporte à des groupes alkyle cycliques ayant 3 à 6 atomes de carbone ;
    "cycloalkyle ponté" se rapporte à des cycles saturés C7 à C10 composés d'un cycle cycloalkyle ou d'un cycle bicycloalkyle fusionné et d'une chaine alkylène jointe à chaque extrémité à des atomes de carbone non adjacents du cycle ou des cycles ;
    "aryle" se rapport à phényle, naphtyle, indényle, tétrahydronaphtyle, indanyle, anthracényle ou fluorényle ;
    "halogeno" se rapporte à des atomes fluoro, chloro, bromo ou iodo ;
    "hétérocycloalkyle" se rapporte à des cycles saturés à 1 à 6 membres comprenant 1 à 3 hétéroatomes indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en -O-, -S- et -N(R19)- où R19 est tel que défini ci-dessus, le restant des membres du cycle étant du carbone ; et
    "hétéroaryle" se rapporte à des cycles aromatiques individuels ou benzofusionnés à 5 à 10 membres comprenant 1 à 4 hétéroatomes indépendamment sélectionnés dans le groupe consistant en -O-, -S-, et -N=, à condition que les cycles ne comprennent pas des atomes adjacents d'oxygène et/ou de de soufre oxygène.
  2. Composé de la revendication 1 où X est -O-, -C(O)-, une liaison, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)NR6, -OC(O)NR6 ou -C(=NOR1)-.
  3. Composé de la revendication 1 ou 2 où Q est R5-phényle, R5-naphtyle ou R5-hétéroaryle.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, où Z est
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 où A est =N-OR1.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, ou 5 où Q est R5-phényle, T est R4-aryle, R est H, a est 1, A est =NOR1 est -CH2-O-CH2, -CH2-N(R6)C(O)-, -CH2NR6CH2- ou CH2C(O)NR6-, et Z est
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5 ou 5 où R1 est H, alkyle, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G ou -C(O)N(R6)(R7), où M est -O- ou -C(O)N(R9)- et G est -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(O)N(R9)(R4-hétéroaryle) ou R4-hétéroaryle.
  8. Composé de la revendication 1 sélectionné parmi :
  9. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendication 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 et un support pharmaceutiquement acceptable.
  10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 pour la préparation d'un médicament pour le traitement de l'asthme, de la toux, du bronchospasme, des maladies du système nerveux central, des maladies inflammatoires et des troubles gastro-intestinaux.
HK98109217.1A 1995-05-02 1996-05-01 Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists HK1008221B (en)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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US43274095A 1995-05-02 1995-05-02
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PCT/US1996/005659 WO1996034857A1 (fr) 1995-05-02 1996-05-01 Oximes, hydrazones et olefines substituees, en tant qu'antagonistes des neurokinines

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HK1008221A1 HK1008221A1 (en) 1999-05-07
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