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HK1008221B - Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists - Google Patents

Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists Download PDF

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Publication number
HK1008221B
HK1008221B HK98109217.1A HK98109217A HK1008221B HK 1008221 B HK1008221 B HK 1008221B HK 98109217 A HK98109217 A HK 98109217A HK 1008221 B HK1008221 B HK 1008221B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
mmol
alkyl
product
heteroaryl
compound
Prior art date
Application number
HK98109217.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1008221A1 (en
Inventor
A. Reichard Gregory
G. Aslanian Robert
L. Alaimo Cheryl
P. Kirkup Michael
Lupo Andrew
Mangiaracina Pietro
D. Mccormick Kevin
J. Piwinski John
Shankar Bandarpalle
Shih Neng-Yang
M. Spitler James
C. Ting Pauline
Ganguly Ashit
I. Carruthers Nicholas
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Priority claimed from PCT/US1996/005659 external-priority patent/WO1996034857A1/en
Publication of HK1008221A1 publication Critical patent/HK1008221A1/en
Publication of HK1008221B publication Critical patent/HK1008221B/en

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Claims (10)

  1. Verbindung der allgemeinen Strukturformel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben, worin:
    a 0, 1, 2 oder 3 ist;
    b und d unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
    R H, C1-6-Alkyl, -OR6 oder C2-C6-Hydroxyalkyl ist;
    A =N-OR1, =N-N(R2)(R3), =C(R11) (R12) oder =NR25 ist;
    X eine Bindung,. -C(O)-, -O-, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)NR6-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)C(=S)O-, -C(=NOR1)-, -S(O)2N(R6)-, -N(R6)S(O)2-, -N(R6)C(O)O- oder -OC(O)-, mit der Maßgabe, dass wenn d 0 ist, X eine Bindung -C(O)-, -NR6-, -C(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)-, -OC(O)NR6-, -C(=NOR1)-, -N(R6)C(=S)O-, -OC(=S)NR6-, -N(R6)S(O)2- oder -N(R6)C(O)O- ist; mit der Maßgabe, dass wenn A =C(R11)(R12) und d 0 ist, X weder -NR6- noch -N(R6)C(O)- ist; und mit der Maßgabe, dass wenn A =NR25 ist, d 0 und X -NR6- oder -N(R6)C(O)- ist;
    T H, R4-Aryl, R4-Heterocycloalkyl, R4-Heteroaryl-Phthalimidyl, R4-Cycloalkyl oder R10-verbrücktes Cycloalkyl ist;
    Q R5-Phenyl, R5-Naphthyl, -SR6, -N(R6)(R7), -OR6 oder R5-Heteroaryl ist, mit der Maßgabe, dass wenn Q -SR6, -N(R6)(R7) oder -OR6 ist, R nicht -OR6 ist;
    R1 H, C1-6-Alkyl, -(C(R6) (R7))n-G, -G2, -(C(R6) (R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G, -C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8) (R9))u-G oder - (C(R6) (R7))p-M- (R4-Heteroaryl) ist;
    R2 und R3 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-Alkyl, -CN, -(C(R6) (R7))n-G, -G2, -C(O)-(C(R8) (R9))n-G und -S(O)eR13 ausgewählt wurde; oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, worin 0, 1 oder 2 Ringglieder aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N(R19)- ausgewählt wurden;
    R4 und R5 unabhängig voneinander 1-3 Substituenten sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, Halogen, -OR6, -OC(O)R6, -OC(O)N(R6) (R7), -N(R6)(R7), C1-6-Alkyl, -CF3, C2F5, -COR6, -CO2R6, -CON(R6)(R7), -S(O)eR13, -CN, -OCF3, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), R15-Phenyl, R15-Benzyl, NO2, -N(R6)S(O)2R13 oder -S(O)2N(R6)(R7) ausgewählt wurden; oder nebeneinander liegende R4-Substituenten oder nebeneinander liegende R5-Substituenten können eine -O-CH2-O-Gruppe bilden; und R4 kann auch R15-Heteroaryl sein;
    R6, R7, R8, R6a, R7a, R8a, R13 und R14 wurden unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C2-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, R15-Phenyl und R15-Benzyl ausgewählt; oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring, worin 0, 1 oder 2 Ringmitglieder aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N(R19)- ausgewählt wurden;
    R9 und R9a unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus R6 und -OR6 ausgewählt wurden;
    R10 und R10a unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt wurden;
    R11 und R12 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R7), C1-C6-Hydroxyalkyl, - (CH2)r-OC(O)R6, -(CH2)r-OC(O)CH=CH2, -(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6, -(CH2)r-O-(CH2)s-C(O)N(R6)(R7) und -(CH2)r-N(R6)(R7) ausgewählt wurden;
    R15 1 bis 3 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen, -CF3, -C2F5, -COR10, -CO2R10, -C(O)N(R10)2, -S(O)eR10a, -CN, -N(R10)COR10, -N(R10)CON(R10)2 und -NO2 ausgewählt wurden;
    R16 C1-6-Alkyl, R15-Phenyl oder R15-Benzyl ist;
    R19 H, C1-C6-Alkyl, -C(O)N(R10)2, -CO2R10, -(C(R8)(R9))f-CO2R10 oder -(C(R8)R9))u-C(O)N(R10)2 ist;
    f, n, p, r und s unabhängig voneinander 1-6 sind;
    u 0-6 ist;
    G aus der Gruppe bestehend aus H, R4-Aryl, R4-Heterocycloalkyl, R4-Heteroaryl, R4-cycloalkyl, -OR6, -N(R6)(R7), -COR6, -CO2R6, -CON(R7)(R9), -S(O)eR13, -NR6CO2R16, -NR6COR7, -NR8CON(R6)(R7), -N(R6)S(O)2R13, -S(O)2N(R6) (R7), -OC(O)R6, -OC(O)N(R6) (R7), - C ( = N O R8) N ( R6) ( R7), - C ( = N R25) N ( R6) ( R7), -N(R8)C(=NR25)N(R6) (R7), -CN, -C(O)N(R6)OR7 und -C(O)N(R9)-(R4-Heteroaryl) ausgewählt wurden, mit der Maßgabe, dass wenn n 1 und u 0 ist, oder wenn R9 -OR6 ist, G nicht -OH oder -N(R6) (R7) ist;
    M aus der Gruppe bestehend aus einer Doppelbindung, -O-, -N(R6), -C(O)-, -C(R6) (OR7)-, -C(R8)N(R6)(R7))-, -C(=NOR6)N(R7)-, -C(N(R6) (R7))=NO-, -C(=NR25)N(R6)-, -C(O)N(R9)-, -N(R9)C(O)-, -C(=S)N(R9)-, -N(R9)C(=S)- und -N(R6)C(O)N(R7)-, ausgewählt wurde, mit der Maßgabe, dass wenn n 1 ist, G nicht OH oder -NH(R6) ist; und wenn p 2-6 ist, kann M auch -N(R6)C(=NR25)N(R7)- oder -OC(O)N(R6)- sein;
    G2 R4-Aryl, R4-Heterocycloalkyl, R4-Heteroaryl, R4-Cycloalkyl, -COR6, -CO2R16, -S(O)2N(R6)(R7) oder -CON(R6)(R7) ist;
    e 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, dass wenn e 1 oder 2 ist, R13 und R10 nicht H sind;
    R25 H, C1-C6-Alkyl, -CN, R15-Phenyl oder R15-Benzyl ist;
    Z oder Morpholinyl ist;
    g und j unabhängig voneinander 0-3 sind;
    h und k unabhängig voneinander 1-4 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe aus h und g 1-7 ist;
    J zwei Wasserstoffatome, =O, =S, =NR9 oder =NOR1 ist;
    L und L1 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, -CH2-Cycloalkyl, R15-Benzyl, R15-Heteroaryl, -C(O)R6, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-N(R6)(R7), -CH2)m-C(O)-OR6 und -(CH2)m-C(O)N(R6) (R7) ausgewählt wurde;
    m 0 bis 4 ist, mit der Maßgabe, dass wenn j 0 ist, m 1-4 ist;
    R26 und R27 unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C6-Alkyl, R4-Aryl und R4-Heteroaryl ausgewählt wurden; oder R26 H, C1-C6-Alkyl, R4-Aryl oder R4-Heteroaryl ist und R27 -C(O)R6, -C(O)-N(R6)(R7), -C(O)-(R4-Aryl), -C(O)(R4-Heteroaryl), -SO2R13 oder -SO2-(R4-Aryl) ist;
    R28 H, -(C(R6)(R19))t-G, -(C(R6)(R7))v-G2 oder -NO2 ist;
    t und v 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, dass wenn j 0 ist, ist t 1, 2, oder 3;
    R29 H, C1-C6-Alkyl, -C(R10)2S(O)eR6, R4-Phenyl oder R4-Heteroaryl ist;
    R30 H, C1-C6-Alkyl, R4-Cycloalkyl, -(C(R10)2)w-(R4-Phenyl), -(C(R10)2)w-(R4-Heteroaryl), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N-(R6) (R7), ist;
    w 0, 1, 2 oder 3 ist;
    V =O, =S oder =NR6 ist;
    q 0-4 ist; und
    worin:
    "Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet;
    "verbrückte Cycloalkyl" C7 bis C10 gesättigte Ringe bezeichnet, die einen Cycloalkylring oder einen verknüpften Bicycloalkylring und eine Alkylenkette umfassen, welche an jedes Ende nicht nebeneinander liegender Kohlenstoffatome des Rings oder der Ringe gebunden ist;
    "Aryl" Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Anthracenyl oder Fluorenyl bezeichnet;
    "Halogen" Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atome bezeichnet;
    "Heterocycloalkyl" 4- bis 6-gliedrige, gesättigte Ringe bezeichnet, die 1 bis 3 Heteroatome umfassen, welche unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N(R19)- ausgewählt wurden, worin R19 entsprechend der obigen Definition ausgewählt wurde, wobei die verbleibenden Ringmitglieder aus Kohlenstoff bestehen; und
    "Heteroaryl" 5- bis 10-gliedrige einzelne oder Benzokondensierte aromatische Ringe bezeichnet, die 1 bis 4 Heteroatome umfassen, welche unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S- und -N= ausgewählt wurden, mit der Maßgabe, dass die Ringe nicht nebeneinander liegende Sauerstoff und/oder Schwefel-Sauerstoff-Atome enthalten.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -O-, -C(O)-, eine Bindung, -NR6-, -S(O)e-, -N(R6)C(O)-, -C(O)NR6-, -OC(O)NR6- oder -C(=NOR1)- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Q R5-Phenyl, R5-Naphthyl oder R5-Heteroaryl ist.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin Z ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin A =N-OR1 ist.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, worin Q R5-Phenyl ist, T R4-Aryl ist, R H ist, a 1 ist, A =NOR1 ist, -CH2-O-CH2, -CH2-N(R6)C(O)-, -CH2NR6CH2- oder CH2C(O)NR6- ist und Z ist.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin R1 H, Alkyl, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G oder -C(O)-N(R6)(R7) ist, worin M -O- oder -C(O)N(R9)- ist und G -CO2R6, -OR6, -C(O)N(R6)(R9), -C(=NOR8)N(R6)(R7), -C(O)N(R9)(R4-Heteroaryl) oder R4-Heteroaryl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt wurde aus: und
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  10. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma, Husten, Bronchospasmus, Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, Entzündungen und Störungen des Gastrointestinaltraktes.
HK98109217.1A 1995-05-02 1996-05-01 Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists HK1008221B (en)

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US43274095A 1995-05-02 1995-05-02
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HK1008221A1 HK1008221A1 (en) 1999-05-07
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