HK1005861B

HK1005861B - Process for manufacturing l-(-)-carnitine from a waste product having opposite configuration

Info

Publication number: HK1005861B
Application number: HK98104936.2A
Authority: HK
Inventors: Giannessi Fabio; Laura Bolognesi Maria; Ornella Tinti Maria; De Angelis Francesco
Original assignee: Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A.
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 1999-01-29

Claims

Verfahren zu Erzeugung von L-(-)-Carnitin aus D-(+)-Carnitinamid, umfassend:
(a) Hydrolysierung eines Salzes von D-(+)-Carnitinamid 1 der allgemeinen Formel worin X^- irgendein Gegenion ist unter Erhalt von D-(+)-Carnitin 2

(b) Veresterung des D-(+)-Carnitins 2 zu einem Ester 3 der allgemeinen Formel worin R₁ (i) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppe ist, worin die Aryl-Gruppe eine monocyclische oder bicyclische Aryl-Gruppe ist, umfassend 5 bis 12 Kohlenstoffatome, und die Alkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat und worin die Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppe wahlweise mit einer Niedrigalkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, einer Nitro-Gruppe oder einer Amino-Gruppe substituiert sein kann;

(c) Acylierung des Esters 3 in ein Acyl-Derivat 4 der allgemeinen Formel worin Y^-, das gleich ist wie X^- oder davon verschieden ist, ein Gegenion ist, das 4 eine Löslichkeit verschafft, und worin OR eine Abspaltgruppe ist, worin R ausgewählt ist aus einem Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoracetyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) und p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl); durch Reaktion von 3 mit einem Acylierungsmittel der Formel RY, worin Y ein Halogen ist oder worin RY ein Anhydrid ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer organischen Base in einem basischen Lösungsmittel oder in zumindest einem inerten, organischen Lösungsmittel bei 0 bis 50°C für 1 bis 24 h;

(d) Umwandlung der COR₁-Gruppe des Acyl-Derivates 4 in eine Carboxyl-Gruppe, unter Erhalt eines Acyl-D-(+)-carnitins 5 der Formel

(e) Lactonisierung des Acyl-D-(+)-carnitins 5 in ein Lacton 6 von L-(-)-Carnitin der Formel durch Behandlung von 5 in einer basischen Umgebung, und

(f) Umwandlung des Lactons 6 in L-(-)-Carnitin durch Behandlung von 6 in einer basischen Lösung und Isolierung des inneren Salzes von L-(-)-Carnitin.
Verfahren nach Anspruch 1, worin der Schritt (d) die Hydrierung des Acyl-Derivates 4 in einer wäßrigen Lösung bei pH 2 - 4 bei 0 - 25°C für 1 - 8 h bei 1 - 4 Wasserstoffatmosphären (1,013 - 4,053 x 10⁵ Pa) in der Gegenwart eines Hydrierungs-Katalysators umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Schritte (d), (e) und (f) als ein einzelner Schritt ohne Isolierung der Zwischenverbindungen 5 und 6 durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, worin X^- ein Halogen, Phosphat, Perchlorat, Metaperjodat, Tetraphenylborat oder Alkylsulfonat mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; R₁ Benzyloxy ist; und R Methansulfonyl (Mesyl), Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorbutansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) ist.
Ester von Acyl D-(+)-Carnitin der Formel 4 worin Y^- irgend ein Gegenion ist; R₁ (i) eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder (ii) eine Arylalkoxy- oder Diarylalkoxy-Gruppe ist, worin das Aryl ein monocyclisches oder bicyclisches Aryl ist und das Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, wahlweise substituiert mit Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino; und R ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoracetyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) oder p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl) ist.
Ester nach Anspruch 5, worin R₁ Benzyloxy und R Methansulfonyl (Mesyl), Trifluormethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorobutansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) sind.
Ester nach Anspruch 5, worin Y^- Perchlorat, Chlorid oder Methansulfonat und R Methansulfonyl sind.
Acyl-D-(+)-Carnitin der Formel 5 worin Y^- irgendein Gegenion ist und R ein Alkylsulfonyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Formyl, Trifluoroacetyl, p-Toluolsulfonyl (Tosyl), p-Brombenzolsulfonyl (Brosyl) oder p-Nitrobenzolsulfonyl (Nosyl) ist.
Acyl-D-(+)-carnitin nach Anspruch 8, worin R Methansulfonyl (Mesyl), Trifluoromethansulfonyl (Triflyl), Nonafluorobutansulfonyl (Nonaflyl) oder 2,2,2-Trifluorethansulfonyl (Tresyl) ist.
Lacton von L-(-)carnitin der Formel 6 worin Y^- irgendein Gegenion ist.
Lacton nach Anspruch 10, worin Y^- ein Halogen, Sulfat, Phosphat, Perchlorat, Metaperjodat, Tetraphenylborat oder Alkylsulfonat ist.