HK1002030B - 酰氨基噻唑的杂环衍生物、其制备和含有其的药物组合物 - Google Patents

Description

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques, antagonistes de la cholécystokinine et de la gastrine.

La cholécystokinine (CCK), est une hormone polypeptidique présente in vivo sous plusieurs formes comportant de 8 à 39 aminoacides. Elle a de nombreuses activités physiologiques sur les voies biliaires, le tractus gastrointestinal comme sur les systèmes nerveux central et périphérique et on peut se référer à l'article de J.E. Morley dans Life Sciences vol. 30, p. 479-493 (1982) qui fait une revue détaillée de ses propriétés. Deux populations différentes de récepteurs de la CCK ont été mises en évidence à l'aide d'antagonistes spécifiques; ceux de type A présents en particulier dans le pancréas, la vésicule biliaire et certaines zones de système nerveux central, tandis que ceux de type B se trouvent surtout dans le système nerveux central.

La gastrine est une hormone polypeptidique qui agit notamment sur la sécrétion acide de l'estomac; ses 5 aminoacides C-terminaux sont identiques à ceux de la CCK.

On a déjà décrit des composés antagonistes de la gastrine et/ou de la CCK, notamment le proglumide, le p-chlorobenzoyl-L-tryptophane, ou plus récemment, des dérivés de benzodiazépine antagonistes spécifiques soit des récepteurs CCK A, tel que le 3S(-)-N-[méthyl-1 oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 1 H-benzodiazépine-1,4 yl-3]indolecarboxamide-2 (cf. Eur. J. Pharmacology 162, 273-280, (1989)), soit des récepteurs CCK B, tel que la 3R(+)-N-[méthyl-1 oxo-2 phényl-5 dihydro-2,3 1H-benzodiazépine-1,4-yl-3]N'-[méthyl-3 phényl]urée.

Les composés selon l'invention sont des dérivés hétérocycliques d'acylamino-2 thiazoles de formule 1 : dans laquelle

• R1 représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci à C4 ou un groupe phénylalkyle avec alkyle en Ci à C3; un groupe aminoalkyle de formule -Z1-NR4R5 dans laquelle Z1 représente un alkylène en C2 à C4 et R4 et R5 représentent indépendamment H ou un alkyle en Ci à C4 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, piperidino, piperazinyle ou (C1-C3)alkyl-4 piperazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z2-COOR6 dans laquelle Z2 représente un alkylène en Ci à C4 et R6 représente H ou un alkyle en Ci à C6; un groupe cyanoalkyle en C2 à C5; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z3-CONR7R8, dans laquelle Z3 représente un alkylène en Ci à C4 et R7 et R8 représentent indépendamment H ou un alkyle en Ci à C4 ou avec N un hétérocycle comme NR4R5; un groupe hydroxyalkyle en C2 à C6, ou un groupe alkoxyalkyle en C2 à C10,
• R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4; R3 représente un groupe cycloalkyle en C5 à C8 éventuellement substitué par un ou des groupes alkyles en Ci à C4; un groupe aromatique tel qu'un phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, notamment le chlore ou le fluor, les groupes (C1-C6) alkyle, et alkoxy et thioalkoxy en C1 à C3, les groupes nitro et trifluorométhyle ou tel qu'un hétérocycle comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N, notamment un furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, oxazolyle et thiazolyle, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1 à C3 ou un atome d'halogène ou R2 et R3 considérés ensemble représentent le groupe fixé par le carbone du phényle en position 4 du noyau thiazolyle et dans lequel q vaut 1 à 4, portant éventuellement un ou plusieurs (np) substituants Xp, identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogéne, les groupes alkyle et alkoxy en C1 à C3, les groupes nitro et trifluorométhyle, np valant de 0 à 3, et
• Z représente un hétérocyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, condensé avec un noyau aromatique qui peut aussi comporter un hétéroatome choisi parmi O, S, N et qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyle et alkoxy en C1 à C3, benzyloxy, nitro, amino et trifluorométhyle, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec des acides et des bases minérales ou organiques; les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont préférés mais d'autres sels utilisables pour isoler ou purifier les composés de formule I sont aussi un objet de l'invention.

Les groupes alkyle, alkylène, alkoxy et thioalkoxy peuvent être linéaires ou ramifiés. Z représente notamment les groupes benzothiényle, benzofurannyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indolinyle, isoindolinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle et thiéno[2,3-c] ou [3,2-c] pyridyle.

Lorsque Z représente un groupe indolyle ou indolinyle de formule dans laquelle (X_i)_ni représente les éventuels substituants du noyau aromatique, R₉ peut représenter H; un groupe alkyle en Ci à C₄; un groupe hydroxyalkyle en Ci à C₆; un groupe alkoxyalkyle en C₂ à C₁₀, éventuellement cyclisé, tel qu'un tétrahydropyrannyle;

un groupe aminoalkyle de formule -Z₄-NR₁₀R₁₁ dans laquelle Z₄ représente un alkylène en C₂ à C₄ et R₁₀ et R₁₁ représentent indépendamment H ou un alkyle en Ci à C₄ ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, piperazinyle ou (C₁-C₃)alkyl-4 pipérazinyle; un groupe carboxyalkyle éventuellement estérifié de formule -Z₅-COOR₁₂ dans laquelle Z₅ représente un alkylène en Ci à C₄ et R₁₂ représente H, un benzyle ou un alkyle en Ci à C₆; un groupe cyanoalkyle avec alkyle en Ci à C₄; un groupe carbamoylalkyle de formule -Z₆-CONR₁₃R₁₄ dans laquelle R₁₃ et R₁₄ représentent indépendamment H ou un alkyle en C₁ à C₆ ou forment avec N un hétérocycle saturé comme NR₁₀R₁₁, et Z₆ est un alkylène en C₁ à C₄; un groupe acyle de formule COR₁₅ dans laquelle R₁₅ représente un alkyle en C₁ à C₄ ou un phényle; un groupe alkoxycarbonyle de formule COOR₁₆ dans laquelle R₁₆ représente t-butyle ou benzyle.

Parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels R₁ représente H, un alkyle ou un aminoalkyle et parmi ceux-ci plus particulièrement ceux dans lesquels Z représente un groupe indolyle substitué ou non sur l'azote; parmi les groupes R₃, on préfère les phényles au moins ortho substitués, lorsque R₂ représente H.

Les composés de formule I peuvent être préparés par condensation d'un aminothiazole de formule II dans les conditions habituelles d'acylation d'une fonction amine, avec un acide de formule Z'COOH dans laquelle Z' représente Z ou un dérivé de Z dans lequel les fonctions sensibles de Z ont été protégées, et R₁, R₂, R₃ et Z ont la même signification que dans la formule I, ou avec une forme activée de l'acide Z'COOH, telle qu'un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, et de préférence un anhydride mixte comme un anhydride carbonique, ou un ester activé, obtenu avec les réactifs couramment utilisés en synthèse peptidique.

Les composés de formule I dans laquelle Z est remplacé par Z', sont aussi un objet de l'invention en tant qu'intermédiaires de synthèse; en outre, certains présentent in vivo l'activité thérapeutique de leurs homologues, notamment du fait de leur métabolisation en composés de formule I.

Lorsque des fonctions ont été protégées, on effectue après la condensation la réaction de déprotection convenable, si nécessaire.

De nombreux aminothiazoles de formule II sont connus.

Les aminothiazoles nouveaux peuvent être préparés selon l'un des procédés précédemment décrits, notamment dans Bull. Soc. Chim. (C) p. 2498-2503 (1963).

De façon générale, on fera réagir une thiourée avec une cétone alpha-halogénée, et de préférence alpha- bromée, selon le schéma réactionnel :R₁, R₂ et R₃ ayant la même signification que dans la formule II.

La préparation de divers composés Il dans lesquels R₁ représente un groupe aminoalkyle est décrite dans EP-A-0 283 390.

Les cétones alpha-halogénées et les thiourées peuvent être préparées par des procédés dont les principes sont décrits dans les ouvrages généraux; ainsi les cétones alpha-bromées (IV) peuvent être préparées par action sur R₂CH₂COR₃ du brome en milieu acide acétique ou du bromure cuivrique dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, un solvant chloré ou leurs mélanges. Les cétones aromatiques de départ sont préparées en général par réaction de Friedel et Crafts, tandis que les méthylcétones aliphatiques peuvent être préparées par action du diazométhane sur les chlorures d'acides carboxyliques convenables suivie de l'hydrolyse de la diazocétone correspondante.

Les cétones aromatiques alpha-chlorées peuvent être préparées par réaction de Friedel et Crafts avec le chlorure d'acide alpha-chloré convenable, ou par chloroacétylation avec la N-N diméthylchloroacétamide lorsque R₂ = H.

Les thiourées substituées III de formule H₂NCSNHCH₂COOR₆ sont préparées par estérification de l'acide commercial et celles de formule H₂NCSNHCH₂-CONR₄R₅ par amidification de l'acide; les autres peuvent être préparées par action de l'amine R₁ NH₂ sur (CH₃)₃C-CO-N=C=S ou sur C₆H₅-CO-N=C=S.

Ces derniers composés sont obtenus respectivement par action des chlorures de pivaloyle ou de benzoyle sur le thiocyanate de potassium dans un solvant inerte anhydre, tel qu'une cétone; on peut effectuer la condensation avec l'amine R₁NH₂ sans isoler les acylisothiocyanates. Lorsque R₁ comporte un groupe alkoxycarbonyle, on préfère mettre en oeuvre le dérivé pivaloyle pour effectuer l'hydrolyse de l'acylthiourée intermédiaire en milieu acide fort anhydre, sans hydrolyse de la fonction alkoxycarbonyle; l'hydrolyse de la benzoylthiourée est en général réalisée par action d'une solution aqueuse d'une base minérale, telle que NaOH.

Certains des acides ZCOOH, ou Z'COOH, sont connus et même commerciaux; les autres sont préparés en utilisant les méthodes connues pour des molécules analogues.

Ainsi les acides indolecarboxyliques, de formule Z"COOH : dans laquelle Rg représente un groupe alkoxycarbonylalkyle peuvent être préparés à partir des acides indolecarboxyliques commerciaux ou obtenus par des procédés classiques, en suivant le schéma réactionnel (a) dans lequel X représente un atome d'halogène et Q représente le groupe benzyle.

Les esters benzyliques du schéma (a) sont préparés par action de l'acide correspondant sur l'alcool benzylique, en présence de l'un des agents d'activation de la fonction acide couramment utilisés en synthèse peptidique tel que :

• - le carbonyl-1,1' diimidazole pour lequel on pourra se référer à Synthesis p. 833 (1982)
• - le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide en présence de diméthylamino-4 pyridine pour lequel on pourra se référer à J. Org. Chem. 55 (4) p. 1390 (1990)
• - le N-éthyl N'-(diméthylamino-3 propyl) carbodiimide en présence de diméthylamino-4 pyridine pour lequel on pourra se référer à J. Org. Chem. 47 1962 (1982)
• - le chlorure de N,N-bis(oxo-2 oxazolidinyl--3) phosphorodiamide pour lequel on pourra se référer à Synthesis p. 547 (1980)
• - l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy tris-(diméthylaminophosphonium) pour lequel on pourra se référer à Synthesis p. 413 (1977).

On peut aussi isoler le dérivé ainsi activé de l'acide avant de le faire réagir sur l'alcool benzylique.

Les esters benzyliques du schéma (a) peuvent aussi être préparés par réaction de l'acide indolecarboxylique et de l'alcool, activés sous forme de dérivés phosphonium comme il est décrit dans Tetrahedron 36 p. 2409 (1980) ou dans Synthesis p. 1 (1981).

La base mise en oeuvre lors de la fixation de Rg sur l'azote de l'ester benzylique est de préférence une base forte anhydre telle qu'un hydrure alcalin; le milieu réactionnel est alors un solvant aprotique polaire, stable en présence d'une base forte, telle que le diméthylformamide ou le diméthoxyéthane; la réaction est effectuée à une température comprise entre 15°C et 80°C environ.

L'élimination du groupe benzyle, après la N-alkylation est effectuée de façon classique par action d'au moins un équivalent d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur du charbon, sur l'ester en solution dans un alcool ou le diméthylformamide, éventuellement sous une légère pression.

Les acides indole carboxylique de formule Z"COOH dans laquelle Rg représente un groupe hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, aminoalkyle, cyanoalkyle ou carbamoylalkyle peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (a) dans lequel Q représente un groupe alkyle en Ci à C₃; l'hydrolyse de l'ester peut alors en effet être effectuée en milieu acide ou basique et par exemple par action d'une base minérale en milieu hydroalcoolique, à une température comprise entre 40°C et la température de reflux du solvant, sans modification de Rg.

Par ailleurs, certains des acides ZCOOH sont peu stables ou portent une fonction qui pourrait réagir lors de la condensation avec l'aminothiazole et il est préférable de les mettre en oeuvre sous une forme protégée Z'COOH.

Ainsi les dérivés (I) dans lesquels Z représente et dans laquelle (X_i)_ni représente les éventuels substituants, peuvent être préparés à partir des composés obtenus par condensation de l'aminothiazole avec des composés de l'acide indolinylcarboxylique Z'COOH, de formule dans laquelle Q représente un groupe habituellement utilisé pour la protection des groupes NH₂ dans les réactions de condensation des acides aminés, tel que COO(t-C₄H₉); le groupe protecteur Q peut être éliminé du composé de formule V obtenu après la condensation avec le dérivé (II), par action d'un acide fort en milieu anhydre, tel que CF₃CO₂H dans CH₂Cl₂ ou HCI dans CH₃CO₂C₂H₅-

On a constaté que dans le cas où Z représente on peut protéger l'azote de l'acide indole carboxylique pour la condensation avec l'aminothiazole par un groupe tétrahydropyrannyle, un groupe acyle, tel qu'acétyle, ou un groupe carboxylique tel que benzyloxycarbonyle ou tertio-butyloxycarbonyle; ces groupes protecteurs sont fixés sur l'azote puis éliminés éventuellement après la condensation par des méthodes connues en soi, et par exemple par action d'une solution aqueuse acide diluée sur le dérivé tétrahydropyrannyle, par action d'un acide anhydre sur le t-butylcarbamate, par hydrogénation catalytique pour le benzylcarbamate ou par hydrolyse en milieu basique du dérivé acétyle.

Les acides Z"COOH dans lesquels Rg est COOC(CH₃)₃ ou COOCH₂C₆H₅ peuvent être préparés par action du chloroformiate correspondant CICOOC(CH₃)₃ ou CICOOCH₂C₆H₅ sur Z"COOH dans lequel Rg = H, en présence d'une base telle que la triéthylamine et la diméthylamino-4 pyridine, dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le chlorure de méthylène.

Les acides Z"COOH dans lesquels Rg est un groupe acyle peuvent être préparés par action du chlorure ou de l'anhydride d'acide sur Z"COOH dans lequel Rg = H en présence d'un équivalent de triéthylamine et de diméthylamino-4 pyridine, par exemple dans le chlorure de méthylène.

Les chlorures d'acide de formule ZCOCI, Z'COCI, Z"COCI peuvent être préparés, notamment, par action de SOCl₂ ou d'un mélange de POCI₃ et P₂0₅ sur l'acide correspondant, en général en l'absence de solvant et à la température de reflux du milieu.

Les anhydrides mixtes de formule ZCOOCOY', Z'COOCOY' ou Z"COOCOY', dans lesquelles Y' représente un groupe alkyle en Ci à C₄, peuvent être préparés par action d'un chloroformiate d'alkyle sur l'acide, en présence d'une base, généralement une amine tertiaire telle que la triéthylamine; cette réaction est le plus souvent effectuée dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme.

Parmi les esters activés de formule ZCOOY", Z'COOY" ou Z"COOY", on peut préparer ceux dans lesquels

• - Y" représente par action de l'hydroxy-1 benzotriazole sur l'acide en présence de dicyclohexylcarbodiimide selon le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc. 93, 6318-6319 (1971), ou par action de l'hexafluoro- phosphate de benzotriazolyl-1-oxytris(diméthylamino)phosphonium selon le mode opératoire décrit dans Synthesis 751-752 (1976); ceux dans lesquels
• - Y" représente par action du chlorure de N,N-bis(oxo-2 oxazolidinyl--3)phosphorodiamide selon le mode opératoire décrit dans 3. Am. Chem. Soc. 107, 4342-4343 (1985).

La condensation de l'aminothiazole (II) avec l'acide sous forme d'ester activé peut être effectuée dans un solvant dont la nature est choisie selon la solubi lité des composés et le type d'activation de la fonction acide, de préférence en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine; la réaction est en général effectuée à une température comprise entre 0°C et 30°C.

Lorsque les composés de formule 1 comportent dans R₁ ou Z un groupe acide carboxylique, ceux-ci sont préparés par hydrolyse d'un ester de formule 1 correspondant soit en milieu acide, soit de préférence en milieu basique, par exemple par action d'une base minérale, tel qu'un hydroxyde alcalin, en milieu hydroalcoolique.

Il est aussi avantageux dans le cas où Z représente le groupe indolyle non substitué sur l'azote de préparer le composé de formule par déshydrogénation du dérivé indolinyle correspondant de formule VI dans laquelle R₁, R₂,R₃, (X_i)_ni ont les mêmes significations que précédemment.

La réaction est effectuée par action sur le reste indoline des réactifs déshydrogénants classiques, tel que la tétrachloro-2,3,5,6 benzoquinone-1,4 (p-chloranile), la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 (DDQ) ou le cyclohexène en présence de Pd dans des solvants inertes à haut point d'ébullition tels que le diphény- léther, le xylène, le diméthoxy-1,2 éthane ou le méthoxy-2 éthyléther à température élevée, et de préférence à la température de reflux du solvant.

Les sels d'addition des composés de formule I avec des acides ou des bases sont préparés de la façon habituelle par introduction de l'acide, ou de la base dans une solution du composé de formule I. Le sel est isolé, selon ses caractéristiques de solubilité, après évaporation du solvant ou addition d'un non-solvant.

Les composés de formule 1 et leurs sels sont des antagonistes de cholécystokinine, plus ou moins sélectifs des récepteurs de type A ou B, et des antagonistes de la gastrine plus ou moins puissants.

Leur affinité pour le récepteur CCK A a été déterminée, in vitro, en utilisant la méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans Life Sciences 37(26) 2483-2490 (1985); elle consiste à déterminer le déplacement de la CCK 8S iodée de ses sites de fixation sur un homogénat de pancréas de rat : des quantités aliquotes de suspension membranaire pancréatique (100 µg de protéines parml) dans un tampon TRIS, HCI (50 mM), de pH 7,4 contenant MgC1₂ (5mM), bacitracine (0,1 mg/ml), fluorure d'acide méthylphé- nylméthane sulfonique (0,1 mg/ml), sont incubés 40 minutes à 25°C en présence de CCK 8S iodée (2000 Ci/mmole, soit 50 pM de concentration finale) et de concentrations croissantes de la substance à étudier; la réaction est arrêtée au bout de 40 minutes parcentrifugation. Après élimination du surnageant, la radioactivité du culot est mesurée. Par ailleurs, la fixation non spécifique est déterminée en présence de CCK 8S à la concentration de 1 µM.

Dans ces conditions, la concentration inhibitrice de 50% de la fixation (CI₅₀) est pour les produits de l'invention inférieure à 10-⁷M, et pour un grand nombre de l'ordre de 10-⁹M, alors que dans les mêmes conditions celle de la benzodiazépine carboxamique citée dans l'introduction de la description est d'environ 10-⁸M.

Leur affinité pour les récepteurs CCK B a été déterminée en étudiant le déplacement de la CCK 8S iodée de ses sites de fixation spécifiques présents sur des homogénats de cortex de cobaye en utilisant le même mode opératoire que pour les récepteurs CCK A, mais pour une suspension membranaire à 600 µg de protéi- nes/ml et avec un tampon HEPES (10 mM) à pH 6,5 contenant NaCI (130 mM), Mg C1₂(5 mM), EDTA (1 mM) et bacitracine (250 mg/1) et l'incubation étant de 2 heures.

A la concentration de 10-⁵M tous les produits déplacent plus de 25% de la CCK 8S marquée du récepteur B; certains ont des CI₅₀ de l'ordre de 10-⁸M, inférieures à celles de la benzodiazépine urée racémique citée dans l'introduction.

L'affinité pour le récepteur de la gastrine des composés les plus spécifiques des CCK B a été étudiée, selon la méthode décrite dans ce qui suit, dont le principe est celui mentionné dans J. Receptor. Res. 3(5) 647-655 (1983); : des aliquotes de glandes gastriques de cobaye dans un tampon à pH 7,4 HEPES (24,5 mM) comprenant NaCI (98 mM), KCI (6 mM), NaH₂P0₄ (2,5 mM), pyruvate (5 mM), glutamate (5 mM), CaC1₂(0,5 mM), MgCl₂(1mM), glucose (11,5 mM), glutamine (1 mM), albumine bovine (0,4 g/100 ml) ont été incubées 90 minutes à 37°C dans un bain marie en présence de gastrine (2-17) iodée (2000 Ci/mmol; 70 pM) et de concentrations croissantes des produits à étudier. La réaction a été arrêtée par centrifugation et la radioactivité vité du culot mesurée; la fixation non spécifique a été déterminée en présence de gastrine (2-17) à 1 µM. Les composés de l'invention ont une CI₅₀ comprise entre 10^-5M et 10-⁸M.

On a aussi montré que les composés de l'invention ont une activité antagoniste de celle de CCK. Ceci a été mis en évidence in vitro par la mesure de l'inhibition par les produits à tester, de la sécrétion d'amylase par des acini de rats stimulée par la CCK 8S, selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Biol. Chem. 254(12) 5321-5327 (1979) mais avec des tissus pancréatiques de cobaye. Les composés ont une CI₅₀ de 10^-6 à 10^-7M, ordre de grandeur de la CI₅₀ de la benzodiazépine carboxamide racémique précédemment citée.

Enfin, in vivo, chez la souris, les composés ayant une bonne affinité pour les récepteurs de la gastrine, ont déclenché l'activité de vidange gastrique inhibée par l'administration sous-cutanée de CCK 8S dans le protocole décrit dans Life Sciences, 39 1631-1638 (1986); la DE₅₀ (dose efficace 50) ainsi déterminée est nettement inférieure à celle du proglumide, antagoniste connu de la gastrine.

Comme ces composés sont peu toxiques, ils sont utilisables comme médicaments, pour le traitement des désordres physiologiques résultant d'une hypersécrétion de ces peptides ou d'une dysrégulation des systèmes hormonaux biologiques dans lesquels ils sont impliqués, au niveau de la sphère intestinale ou dans le système nerveux central, suivant leur spécificité. On peut se référer la revue des applications thérapeutiques des antagonistes de CCK et de gastrine publiée dans "Proceedings of International Symposium on Gastrin and cholecystokinin" -7-11 sept. 1987 - Ed. J.P. Bali, J. Martinez - Elsevier Science Pub. BV.

Notamment les antagonistes de la CCK seront utiles dans le traitement des dyskinésies intestinales, comme le syndrome du colon irritable, dans le traitement des pancréatites aiguës ou chroniques ou dans celui des carcinomes pancréatiques, mais aussi pour régulariser l'appétit, ou, associé aux analgésiques opiacés, dans le traitement de la douleur.

Quant aux antagonistes plus sélectifs de la gastrine, ils seront utiles dans le traitement et la prévention des ulcères gastriques, dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison, dans celui des hyperplasies des cellules G de l'antre ou pour les malades ayant des tumeurs cancéreuses de l'oesophage, de l'estomac ou de l'intestin.

Parmi les antagonistes de la cholecystokinine au niveau des récepteurs A, on préfère les composés :

• - N-[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués sur l'azote de l'indole, notamment par (C1-C4) alkyle tel que CH3, CH2COOR, avec R étant H ou (C1-C4) alkyle, notamment CH3 et (CH2)2NR10R11 avec R10 et R11 étant (C1-C4)alkyle, tel que CH3,
• - N[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués sur l'azote de l'indole, notamment par (C1-C4) alkyle tel que CH3, CH2COOR où R est H ou (C1-C4) alkyle, tel que CH3,
• - N-[(diméthyl-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole notamment par CH2COOR, R étant H ou (C1-C4) alkyle, tel que CH3,
• - N-[(diméthoxy-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole, notamment par CH2COOR, R étant H ou (C1-C4) alkyle tel que CH3,
• - N-[(dichloro-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole, notamment par CH2COOH et (CH2)2-NR10R11 avec R10 et R11 étant (C1-C4) alkyle, tel que CH3,
• - N-[(méthyl-2 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole, notamment par CH2COOH,
• - N-[(méthoxy-2 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole, notamment par CH2COOH,
• - N-[(chloro-2 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole notamment par CH2COOR, avec R étant H ou (C1-C4) alkyle tel que CH3,
• - N-[(méthyl-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2,
• - N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2.

Parmi les antagonistes de la cholecystokinine au niveau des récepteurs B et des antagonistes de la gastrine, on préfère les composés :

• - N[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole, par CH2COOR, avec R étant H ou (C1-C4) alkyle, tel que CH3,
• - N-[(diméthoxy-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les dérivés substitués à l'azote de l'indole, par CH2COOR, avec R étant H ou (C1-C4) alkyle tel que CH3,
• - N-[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] benzo-furanne carboxamide-2.

Les médicaments selon l'invention comprennent au moins l'un des composés de formule I ou l'un de ses sels avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, éventuellement associé avec les excipients habituels pour constituer une forme pharmaceutique administrable de façon classique par voie orale, trans- muqueuse, parentérale ou rectale. Les doses administrées dépendent de la nature et de l'importance de la maladie, du composé et de la voie d'administration. Elles seront généralement comprises entre 20 et 100 mg par jour chez l'homme adulte par voie orale et 3 à 10 mg en injection.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pourront être, pour l'administration orale, présentées sous forme de comprimés, de pilules, de gélules ou de granulés ou encore de solution, de suspension ou de gel. Pour l'administration parentérale, les compositions de l'invention se présenteront sous forme de solution, de suspension ou d'émulsion dans une huile ou tout solvant injectable, éventuellement à base aqueuse contenant les adjuvants classiques dans ce type de formulation.

Pour l'administration locale, sur la peau ou sur les muqueuses, les compositions selon l'invention se présenteront en crème, pommade ou sous forme de dispositif transdermique, tandis que pour l'administration rectale, elles seront sous forme de suppositoire ou de capsule rectale.

Dans ce qui suit, on décrit des exemples de mise en oeuvre de l'invention, ainsi que les procédés de préparation de certains intermédiaires de synthèse de formule Il et IV. Les points de fusion indiqués ont été déterminés en capillaire. Les spectres de résonance magnétique nucléaire, (RMN) ont été enregistrés par rapport au tétraméthylsilane.

Préparation d'alphabromocétones de formule IV A) (Triméthyl-2,4,6 phényl) (bromométhyl)cétone (IV: R₂ = H; R₃ = 2,4,6-(CH₃)₃C₆H₂-)

On dissout 50 g de (triméthyl-2,4,6 phényl) (méthyl)cétone dans 200 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte, en maintenant le milieu réactionnel à une température inférieure à 10°C, 31,8g de brome. En fin d'addition, on laisse revenir à température ambiante et abandonne à cette température pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 500 ml d'eau glacée et extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. Les extraits organiques sont lavés avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau salée et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile qui est utilisée sans autre purification dans l'étape ultérieure.

B) (Triméthoxy-2,4,6 phényl) (bromométhyl) cétone (IV: R₂ = H; R₃ = 2,4,6-(OCH₃)₃C₆H₂-)

On porte au reflux une suspension de 45,3g de bromure cuivrique CuBr₂ dans 150 ml d'acétate d'éthyle et ajoute rapidement à cette température 25,1g de (tri méthoxy-2,4,6,phényl)(méthyl)cétone en solution dans 150 ml de chloroforme. On note l'apparition d'un abondant précipité jaune verdâtre. On laisse au reflux le milieu réactionnel pendant 2 H 30. On laisse ensuite revenir à température ambiante et filtre les sels insolubles que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont traitées avec du noir animal : après élimination du solide par filtration, on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4-V/V).

Rendement : 60%. Huile

C) (Cyclohexyl)(bromométhyl)cétone (IV: R₂ = H;

On dissout 7,2 g de chlorure de l'acide cyclohexanecarboxylique dans 50 ml d'éther diéthylique. Après refroidissement à 0°C, on ajoute une solution de 0,1 mole de diazométhane dans 100 ml d'éther diéthylique, préparée extemporanément à partir de 21,5 g de p-tolylsulfonylméthylnitrosamide (Diazald^R) selon le procédé décrit dans Organic Synthesis Coll. Vol IV p. 250. On abandonne pendant 24 h à température ambiante.

A la solution de diazocétone ainsi obtenue, on ajoute 9,1 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48% (p/V), en maintenant la température du milieu réactionnel à 0°C. On laisse environ 12 heures sous agitation à température ambiante et on verse le milieu réactionnel dans de l'eau. On décante la phase organique et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant laisse une huile que l'on utilise sans purification dans l'étape ultérieure.

D) (diméthoxy-2,6 éthyl-4 phényl) (chlorométhyl) cétone (IV R₂=H; R₃ = 2,6 -(OCH₃)₂ 4-C₂H₅C₆H₂, et CI au lieu de Br)

On dissout dans 100 ml d'hexane, 8,3 g de diméthoxy-3,5 éthylbenzène et 6,1 g de tétraméthylèthy- lène-diamine et on ajoute à 0°C 32,8 ml de butyllithium. Après 1 heure à 10°C, on introduit la suspension crème obtenue dans une solution à -10°C de 6,1 g de N-méthyl N-méthoxy chloroacétamide dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 heure à une température inférieure à 0°C, on laisse revenir à température ambiante avant d'ajouter 100 ml d'eau. Le produit cherché est extrait dans l'éther éthylique et purifié par chromatographie sur gel de silice. F = 72°C.

E) (N-méthyl pyrrolyl) (chlorométhyl) cétone (IV R₂ = H

et CI au lieu de Br) préparé selon la méthode décrite dans Synthesis p. 212-213 (1990).

F) (diméthoxy-2,6 hydroxy-4 phényl) (chlorométhyl) cétone et (diméthoxy-2,4 hydroxy-6 phényl) (chlorométhyl) cétone préparées selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc. p. 3112 (1957)

Les cétones bromées du tableau I ont été préparées en utilisant l'un des procédés mis en oeuvre selon A ou B

Préparation d'aminothiazoles de formule II

a) Amino-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole (II : R₁ = R₂ = H;

On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 80 g de (triméthyl-2,4,6 phényl)(bromométhyl)cétone et de 35 g de thiourée dans 250 ml de méthanol. Après refroidissement du milieu réactionnel, on filtre le précipité et le lave abondamment avec de l'éther diéthylique. Après concentration du filtrat au tiers du volume initial on récupère un second jet de cristaux. Rendement : 70%.

F = 168°C. Le bromhydrate préparé par action de HBr dans l'éthanol fond à 295°C.

b) (Triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 méthylamino-2 thiazole (II : R₁ = CH₃; R₂ = H;

On porte au reflux pendant 8 heures, un mélange de 5 g de (triméthoxy-2,4,6 phényl)(bromométhyl)cétone et de 1,72 g de N-méthyl thiourée dans 40 ml de méthanol. On évapore à sec le milieu réactionnel et recristallise les cristaux obtenus dans l'éthanol. Rendement : 83%. Point de fusion du bromhydrate 246°C.

Les aminothiazoles de formule II dans laquelle R₁ = H, figurant dans le tableau II, ont été préparés en appliquant les procédés précédents.

Préparation des acides indolecarboxyliques : A') Indolecarboxylate-2 de benzyle

On introduit 5 g de N,N'-carbonyldiimidazole dans une solution de 5 g d'acide indole-2 carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec; après 12 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 3,7 g d'alcool benzylique et on porte le milieu réactionnel à sa température de reflux; celle-ci est maintenue durant 8 heures, avant d'éliminer le solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la phase organique lavée par une solution aqueuse de NaOH N puis séchée avant évaporation du solvant.

Le résidu jaune est recristallisé dans l'isopropanol, F = 136°C; rendement 85%.

B') (méthoxycarbonylméthyl-1) indolecarboxylate-2 de benzyle (Z"COOQ :

Rg = CH₂COOCH₃; X_{i =} H; Q ⁼ C₆H₅).

On introduit lentement 5 g d'indolecarboxylate-2 de benzyle en solution dans 20 ml de diméthylformamide, dans 30 ml d'une suspension de 1 g de NaH dans 30 ml de diméthylformamide puis 3,1 g de bromoacétate de méthyle. Après 12 heures sous agitation à température ambiante, le milieu est versé dans un volume d'eau glacée puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée, est concentrée et le résidu recristallisé dans de l'éthanol aqueux (95% - V/V). F = 94°C - rendement 87%.

C') Acide(méthoxycarbonylméthyl)-1 indole carboxylique-2 (Z"COOH : Rg = CH₂COOCH₃).

On dissout 3g de l'ester obtenu selon B') dans un mélange de 50 ml d'éthanol et 10 ml de diméthylformamide et on ajoute 300 mg de palladium sur charbon (5%). Le milieu est hydrogéné à température ambiante sous une pression de 0,1 MPa. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on dégaze le milieu et le filtre sur un lit de talc. Le résidu obtenu après évaporation des solvants est lavé avec de l'éther diisopropylique. F = 194°C; rendement 90%.

D') Acide (N,N diméthylamino-2 éthyl)-1 indolecarboxylique-2 (Z"COOH : R₉ = (CH₂)₂N(CH₃)₂) a) ester éthylique

On introduit en atmosphère inerte, par portions 2,8 g de NaH dans une solution de 5 g d'indolecarboxylate-2 d'éthyle dans 40 ml de diméthylformamide; à la fin du dégagement de H₂, on ajoute par portions 4,2 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl)-N,N-diméthylamine. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans un volume d'eau glacée, puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique, séchée est évaporée à siccité. Huile - rendement 90%. b) acide

6 g de l'huile obtenue en a) sont dissous dans 50ml d'éthanol aqueux (95% - V/V) avec 2g de KOH en pastilles. Le milieu réactionnel est maintenu 1 heure à sa température de reflux, puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 150 ml d'eau et on fait barboter du gaz carbonique dans le milieu durant 1 heure. Le précipité formé est isolé. F = 228°C; rendement 83%.

E') Acide(N,N-diméthylamino-3 propyl)-1 indolecarboxylique-2 (Rg = (CH₂)₃N(CH₃)₂) préparé selon le procédé décrit en D'). F = 160°C; rendement 70%.

F') Acide(méthoxy-2 éthyl)-1 indolecarboxylique-2 (Z"COOH : Rg = CH₂CH₂OCH₃).

On meten suspension 1,4 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide et on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g d'indolecarboxylate-2 d'éthyle dissous dans 25 ml de diméthylformamide. Après une heure à température ambiante, le milieu est refroidi à 5°C, et on ajoute 4,04 g de méthoxy-1 bromo-2 éthane; après 12 heures à température ambiante, le milieu est porté à 60°C pendant 1 heure, puis après refroidissement, versé dans un volume d'eau glacée; on extrait avec de l'acétate d'éthyle, et après séchage, on concentre la phase organique.

Le résidu obtenu est repris par 50 ml d'éthanol contenant 1,7 g d'hydroxyde de sodium et le mélange porté à la température de reflux du solvant durant 2 heures.

La solution est alors versée dans un volume d'eau et acidifiée jusqu'à pH = 2 par addition d'une solution aqueuse de HCI N. L'acide cherché précipite. F = 150°C; rendement 82%.

G') Acide(tétrahydropyrannyl-2)-1indolecarboxylique-2 (Z"COOH : Rg = tétrahydropyrannyl-2).

On ajoute, par portions, 1,5 g d'hydrure de sodium dans une solution de 5 g d'indolecarboxylate-2 d'éthyle dans 40 ml de diméthylformamide; lorsque le dégagement gazeux est terminé, le milieu est refroidi à 0°C et on y introduit lentement 4,5 g de chloro-2 tétrahydropyranne dissous dans 10 ml de diméthylformamide. Après 12 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est versé dans un volume d'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et concentrée pour donner avec 95% de rendement une huile, constituée de (tétrahydropyrannyl-2)-1 indolecarboxylate-2 d'éthyle.

Le chloro-2 tétrahydropyranne a été préparé par saturation à 0°C de dihydropyranne avec HCI; il distille à 40°C sous 2000 Pa.

L'ester huileux est introduit dans 80 ml d'éthanol contenant 1,6 g de NaOH en pastilles; le milieu est porté 1 heure à sa température de reflux puis le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, puis traité par 10 g d'une résine échangeuse d'ion cationique sous forme H⁺ (Amberlite^R IRN77), avant extraction par l'acétate d'éthyle.

La phase organique, séchée, est amenée à siccité et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F = 216°C; rendement 86%.

H') Acide t-butyloxycarbonyl-1 indolecarboxylique-2

On introduit goutte à goutte 30 ml d'une solution de 6g de dicarbonate de di-tertiobutyle dans 30 ml d'une solution de 4 g d'acide indole-2 carboxylique, 4 ml de triéthylamine et 0,4 g de diméthylamino-4 pyridine dans l'acétonitrile. Après 2 heures d'agitation à température ambiante et élimination du précipité formé, l'acétonitrile est éliminé par distillation et le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, et concentrée à sec.

• F = 117°C ; Rendement : 66%. l') Acide benzyloxycarbonyl-1 indolecarboxylique-2
• En appliquant le mode opératoire précédent, on obtient ce composé qui fond à moins de 40°C.

EXEMPLE 1

N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2](méthyl-1) indolecarboxamide-2 (I : R₁ = R₂ = H;

On dissout 1 g d'amino-2 (méthoxy-4 phényl)-4 thiazole dans 20 ml de di méthylformamide et on ajoute successivement, au milieu réactionnel et à température ambiante, 0,6 g d'acide méthyl-1 indolecarboxylique-2, puis 1,6g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP), puis 0,7 g de triéthylamine. On laisse sous bonne agitation à température ambiante pendant 12 heures environ avant de verser le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau glacée; la phase aqueuse obtenue est ensuite extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés à siccité. Le solide résiduel est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH₂Cl₂). Rendement 25%. F : 100°C.

• RMN1H : (250 MHz,DMSOd6) : δ (ppm) : 3,8(s,3H); 4,1(s,3H); 6,9-8,0 (m,10H); 12,7(s,1H).

EXEMPLE 2

N-méthyl N[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] quinoléinecarboxamide-3 (I : R₁ = CH₃; R₂ = H;

On dissout 1 g de [N-méthyl[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4]-amino]-2 thiazole dans 20 ml de diméthylformamide et ajoute 1,6 g de triéthylamine, puis on introduit goutte à goutte sous agitation une solution de 0,73 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide quinolylcarboxylique-3 dissous dans 10 ml de diméthylformamide. On porte ensuite à 50°C pendant 2 heures avant d'évaporer à sec le milieu réactionnel et de reprendre le résidu dans 100 ml de dichlorométhane. La solution organique est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre avant d'évaporer le solvant; le résidu huileux est purifié par chromatographie flash (silice, éluant : acétate d'éthyle/dichlorométhane-1/9). Rendement : 45%

Le trifluoroacétate préparé par action de un équivalent de CF₃COOH sur l'amine en solution dans le dichlorométhane fond à 160°C.

• RMN1H : 80 MHz(DMSOd6) δ (ppm) : 2,2(s,6H); 2,4(s,3H); 3,8(s,3H); 7,0(s,2H); 7,3(s,1H); 7,7-8,3(m,4H); 8,9(s,1 H); 9,3(s,1 H).

Les exemples suivants décrits dans le tableau III, ont été préparés en appliquant le procédé de l'exemple 1.

EXEMPLE 32

N-[(diméthoxy-2,6 éthyl-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 (I : R₁ = R₂ = H

On introduit 10 ml de solution aqueuse de NaOH 2N dans une suspension de 1,4 g du composé de l'exemple 23 (composé I avecdans 150 ml d'éthanol aqueux (96% - v/v). Après 2 heures d'agitation à température ambiante on ajoute 1,9 ml d'acide chlorhydrique ensolution aqueuse concentrée. Le précipité formé est isolé et lavé à l'éthanol puis à l'éther isopropylique.

• F >260°C Rendement : 85%.

EXEMPLE 33

N-[(triéthoxy-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2(1 R₁ = R₂ = H; composé obtenu en appliquant la méthode décrite dans l'exemple 32 au composéde l'exemple 21.

• F = 270°C Rendement : 90%.

EXEMPLE 34 1: R₁ = H

composé obtenu à partir du composé de l'exemple 22 en appliquant le procédé de l'exemple 32.

• F > 260°C . Rendement : 80%.

EXEMPLE 35

^* N[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2](ter-butyloxycarbonyl-1) indolinecarboxamide-2.

• (V : R1 = H; R2 = H;

A une solution de 23,5 g du bromhydrate de l'amino-2 (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazole dans 250 ml de diméthylformamide, on additionne successivement 21 g de l'acide ter-butyloxycarbonyl-1 indolinecarboxyli- que-2, puis 35,2 g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyl-1 oxytris (diméthylamino) phosphonium (BOP) puis 24,2 g de triéthylamine. On agite à température ambiante le milieu réactionnel pendant 12H. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite et on verse sur le résidu 150 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de NaCI et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solide obtenu après évaporation du solvant est lavé avec de l'éther diisopropylique. Rendement : 95%. F = 206°C.

On prépare selon ce procédé les composés de formule V du tableau IV, pour lequel Z représente

EXEMPLE 60 N[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indolinecarboxamide-2 (I : R₁ = R₂ = H;

On dissout 35g de N[(triméthyl-2,4,6 phényl) -4 thiazolyl-2](tertiobutyloxycarbonyl-1) indolinecarboxamide-2 dans 200 ml de dichlorométhane sec et ajoute goutteà goutte 40 ml d'acide trifluoroacétique. On maintient le milieu réactionnel à température ambiante pendant 2 heures puis on évapore à siccité. Le résidu obtenu est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau saturée de NaCI et séchée surdu sulfate de magnésium anhydre. Après élimination de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit final, dont on prépare le sel par action de HCI gazeux dans l'isopropanol. Le chlorhydrate fond à 212°C. Rendement 88%.

• Sel : RMN1H : 80 MHz(DMSOd6) δ (ppm) : 2,1(s,6H); 2,4(s,3H); 3,2-3,8(m,2H); 5,0(m,1H); 6,0(s,1H); 6,9-7,6(m,7H); 12,1(s,1H).

EXEMPLE 61 : N[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indolinecarboxamide-2 (I : R_{1 =} R_{2 =} H;

On dissout 2,9 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2](terbutyloxycarbonyl-1)indolinecarboxamide -2 dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution 5N de HCI anhydre dans l'acétate d'éthyle. On agite à température ambiante pendant 2 heures. Le solide obtenu est séparé parfiltration et lavé avec de l'éther diéthylique. On isole ainsi avec 75% de rendement le dichlorhydrate du produit final, qui fond à 214°C.

• Sel : RMN1H (250 MHz,DMSOd6) δ (ppm) : 3,2-3,7(m,2H); 3,8(s,3H); 5,0(m,1H); 6,0(s,1H); 6,7-7,9(m,9H); 12,1 (s, 1H).

Les exemples du tableau V ont été préparés en appliquant l'un des procédés de déprotection décrit dans les exemples 60 et 61, aux indolines correspondantes substituées sur l'azote par COOC(CH₃)₃.

EXEMPLE 87 : N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indolecarboxamide-2 (I : R_{1 =} R_{2 =} H;

a) Action de Pd/C/Cyclohexène

On dissout 0,5 g de N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indolinecarboxamide-2 dans 50 ml de diphé- nyléther, puis ajoute au milieu réactionnel 0,3 g de Pd sur charbon à 10%, puis 2 ml de cyclohexène et on porte le milieu réactionnel à 160°C pendant 5 heures. On filtre à chaud le catalyseur et le lave avec du diméthylformamide. On concentre les filtrats et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane). Rendement : 50%. PF = 252°C.

• RMN1H : (250 MHz,DMSOd6) 0 (ppm) : 3,8(s,3H); 7,0-7,9-(m,10H); 11,9(s,1H); 12,1 (s,1 H).

b) Oxydation avec le choranile (ou tétrachloro-2,3,5,6 benzoquinone-1,4).

On dissout 0,2 g de N-[(méthoxy-4 thiazolyl)-2] indolinecarboxamide-2 dans 20 ml de xylène, puis ajoute 0,2 g de chloranil et on porte le milieu réactionnel au reflux pendant 3 heures. On évapore alors le solvant et on redissout le résidu dans du dichlorométhane. La solution organique est lavée successivement par une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, puis par de l'eau, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est concrétisé par trituration avec de l'éther diéthylique et lavé abondamment avec de l'éther éthylique. Cristaux blanc cassé. Rendement : 60%. PF = 252°C.

EXEMPLE 88 : N-[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2]indolecarboxamide-2 (I : R_{1 =} R_{2 =} H;

On dissout 6 g de N-[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indolinecarboxamide-2 dans 50 ml de diméthoxy-1,2 éthane et on ajoute 4,1 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone (DDQ). On agite à température ambiante pendant 3 heures. On évapore à siccité le milieu réactionnel et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée successivement par une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium puis par de l'eau saturée en NaCI et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le résidu obtenu après évaporation du solvant est trituré avec de l'éther diisopropylique, et le solide lavé abondamment avec ce solvant. On isole des cristaux blanchâtres. Rendement : 82%. PF = 265°C.

• RMN1H: (250 MHz,DMSOd6) δ (ppm) : 2,07(s,6H); 2,69(s,3H), 6,92-7,69(m,8H); 11,92(s,1H); 12,77(s,1H).

Les produits de formule I dans laquelle Z représente qui sont décrits dans le tableau VI ont été préparés à partir des indolines en appliquant l'un des procédés des exemples 87 et 88. les exemples suivants concernent des composés de formule I dans laquelle

EXEMPLE 110

• [(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2]aminocarbonyl-2 indolyl-1 acétate de méthyle
• (I: R1 = R2 = H; R3 = 2,4,6-(CH3)3C6H2; Rg = CH2COOCH3)

A une solution de 1,7 g de bromhydrate de (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 amino-2 thiazole dans 30 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 1,34 g de l'acide méthoxycarbonylméthyl-1 indolecarboxylique-2, 1,9 g de triéthylamine et 2,7 g d'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (BOP).

On laisse le milieu réactionnel sous agitation vers 20°C pendant 1 nuit, puis on le verse dans un volume d'eau glacée avant d'extraire par de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques séchés sont évaporés à sec et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F = 206°C, rendement : 82%.

EXEMPLE 111

• Acide [(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2]aminocarbonyl-2 indolyl-1 acétique
• (I: R1= R2= H; R3= 2,4,6-(CH3)3C6H2; Rg = CH2COOH)

On dissout 1 g de l'ester obtenu à l'exemple 110, dans 15 ml de méthanol et on introduit dans le milieu 1,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N; après agitation vers 20°C pendant 3 heures, on porte à 60°C pendant une heure puis on élimine le solvant, et on reprend le résidu par 15 ml d'eau. La solution aqueuse est acidifiée à pH = 4 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique; on isole le précipité formé par filtration. F = 244°C, rendement 81%.

EXEMPLE 112

• N[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2](tétrahydropyrannyl-2)-1 indolecarboxamide-2
• (I : R1 = R2 = H; R3 = 2,4,6-(CH3)3C6H2;

On introduit successivement dans une solution de 2,44 g de bromhydrate de (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 amino-2 thiazole dans 30 ml de diméthylformamide, 2,45 g de triéthylamine, 2 g d'acide (tétrahydropyrannyl-2)-1 indole carboxylique-2 et 3,6 g de BOP. Après 12 heures d'agitation vers 20°C, le milieu réactionnel est versé dans un volume d'eau glacée. Le précipité formé est isolé parfiltration et recristallisé dans l'éthanol. F = 188°C, rendement 80%.

EXEMPLE 113

• N[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indolecarboxamide-2
• (I: R1 = R2 = R9 = H; R3 = 2,4,6-(CH3)3C6H2)

On maintient durant 4 heures à 60°C une solution de 1 g du composé obtenu selon l'exemple 112, dans 50 ml de méthanol et 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité formé, après retour à 20°C environ est isolé. F = 265°C, rendement 95%.

EXEMPLE 114

• N[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2](diméthylamino-2 éthyl)-1 indolecarboxamide-2
• (I : R1= R2= H; R3= 2,4,6-(CH3)3C6H2; R9= (CH2)2 N(CH3)2)

A une solution de 3 g d'acide (N,N-diméthylamino-2 éthyl)-1 indolecarboxylique-2 dans 75 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement 3,86 g de bromhydrate de (triméthyl-2,4,6 phényl)-4 amino-2 thiazole, 2,59 g de triéthylamine, et 5,7 g de BOP. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant une nuit et on le verse dans un volume d'eau glacée avant d'extraire avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage, l'extrait organique est évaporé à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. F= 100°C, rendement: 72%.

• On prépare le chlorhydrate dans l'éthanol par action de HCI. Chlorhydrate, F = 270°C.

Les produits de formule dans laquelle décrits dans le tableau VII ont été préparés en appliqant l'une des méthodes des exemples 110 à 114.D'autres exemples de composés de formule I figurent dans le tableau VIII suivant :

Les spectres de résonance magnétique nucléaire des composés des exemples précédents ont été enregistrés. Dans le tableau IX, on indique les déplacements chimiques observés en précisant la fréquence appliquée et le solvant.

Claims (15)

1. Procédé de préparation d'acylamino-2 thiazoles de formule dans laquelle

R₁ représente H; alkyle en Ci à C₄, phénylalkyle (C₁-C₃); un aminoalkyle -Z₁-NR₄R₅ dans laquelle Z₁, représente un alkylène en C₂ à C₄ et R₄ et R₅ représentent indépendamment H ou alkyle en Ci à C₄ ou forment avec N un hétérocycle saturé et représentent morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle ou (C₁-C₃)alkyl-4 pipérazinyle; carboxyalkyle -Z₂-COOR₆ dans laquelle Z₂ représente alkylène en Ci à C₄ et R₆ représente H ou alkyle en Ci à C_s; cyanoalkyle en C₂ à C₅; carbamoylalkyle -Z₃-CONR₇R₈ dans laquelle Z₃ représente un alkylène en C₁ à C₄ et R₇ et R₈ représentent indépendamment H ou un alkyle en C₁ à C₄ ou, avec N, un hétérocycle comme NR₄R₅; hydroxyalkyle en C₂ à C₆ ou alkoxyalkyle en C₂ à C₁₀;

R₂ représente H ou alkyle en C₁ à C₄;

R₃ représente un cycloalkyle en C₅ à C₈, éventuellement substitué par un ou des alkyles en C₁ à C₄; un groupe aromatique, tel qu'un phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, (C₁-C₆)alkyle, (C₁-C₃)alkoxy et (C₁-C₃)thioalkoxy, nitro, trifluorométhyle ou tel qu'un hétérocycle comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, S et N, et R₃ représente alors furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyraziinyle, oxazolyle et thiazolyle, éventuellement substitués par (C₁ à C₃) alkyle ou halogène

ou R₂ et R₃ considérés ensemble représentent le groupe fixé par le carbone du phényle en position 4 du thiazolyle et dans lequel q vaut 1 à 4, et Xp représente les éventuels substituants choisis parmi halogène, (C₁-C₃)alkyle, (C₁-C₃)alkoxy, nitro et trifluorométhyle et np représente 0 à 3, et

Z représente un hétérocycle comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N, condensé avec un noyau aromatique qui peut comporter un hétéroatome et qui peut être substitué par un ou des groupes choisis parmi halogène, (C₁-C₃)alkyle, (C₁-C₃) alkoxy, benzyloxy, nitro, amino et trifluorométhyle, ainsi que les sels d'addition des composés de formule I avec des acides et des bases minérales ou organiques; caractérisé en ce qu'on fait réagir sur l'aminothiazole de formule dans laquelle R₁, R₂ et R₃ ont la même signification que dans la formule I, une forme activée d'un acide de formule Z'COOH dans laquelle Z' représente Z comme dans la formule 1 ou un dérivé de Z dans lequel les fonctions sensibles ont éventuellement été protégées, puis le cas échéant on effectue une réaction de déprotection et une salification.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle Z représente benzothiényle, benzofurannyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, quinazolinyle, cinnolinyle et thiéno/2,3-c/ ou /3,2-c/pyridyle, isoindolyle, isoindolinyle, indolyle ou indolinyle, éventuellement substitués par halogéno, (C₁-C₃) alkyle, (C₁-C₃)alkoxy, benzyloxy, nitro, amino et trifluorométhyle, les groupes indolyle et indolinyle étant éventuellement substitués sur l'azote par (C₁-C₄)alkyle, (C₂-C₆)hydroxyalkyle; (C₂-C₁₀)alkoxyalkyle; aminoalkyle -Z₄-NR₁₀R₁₁,_l dans laquelle Z₄ représente (C₂-C₄)alkylène et R₁₀ et R₁₁ représentent indépendamment H, (C₁-C₄)alkyle ou R₁₀ et R₁₁ représentent avec N un hétérocycle saturé tel que morpholino, pyrrolidinyle, pipéridino, piperazinyle ou (C₁-C₃)alkyl-4 pipérazinyle; carboxyalkyle Z₅-COOR₁₂ dans laquelle Z₅ représente (C₁-C₄) alkylène et R₁₂ est H, benzyle ou (C₁-C₆) alkyle; carbamoylalkyle -Z₆-CONR₁₃R₁₄ dans laquelle Z₆ représente (C₁-C₄)alkylène et R₁₃ et R₁₄ représentent indépendamment H, (C₁-C₆) alkyle, ou forment avec N un hétérocycle saturé comme NR¹⁰R¹¹; acyle -COR₁₅ avec R15 représente (Ci-C4)alkyle ou phényle; alkoxycarbonyle -COOR₁₆ avec R₁₆ étant tert-butyle ou benzyle.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle R₂ représente H, R₁ représente H, (Ci-C₄)alkyle ou -Z₁-NR₄R₅ avec Z₁, R₄, R₅ ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, et Z représente un groupe indolyle substitué ou non sur l'azote comme à la revendication 2 et R₃ représente un phényle au moins orthosubstitué.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(triméthyl-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les composés substitués sur l'azote de l'indole par CH₃, CH₂COOH, CH₂COOCH₃, (CH₂)₂ N(CH₃)₂ et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les composés substitués sur l'azote de l'indole par CH₃, CH₂COOH, CH₂COOCH₃, (CH₂)₂ N(CH₃)₂ et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(diméthyl-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les composés substitués sur l'azote de l'indole par CH₂COOH et CH₂COOCH₃, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(diméthoxy-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les composés substitués sur l'azote de l'indole par CH₂COOH et CH₂COOCH₃ et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(dichloro-2,6 phényl)-4 thiazolyl-2]indole carboxamide-2 et les composés substitués à l'azote par CH₂COOH et (CH₂)₂ N(CH₃)₂ et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(méthyl-2 phényl) -4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2, N-[(méthoxy-2 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2, N-[chloro-2 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et les composés substitués à l'azote par CH₂COOH ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(méthyl-4 phényl) -4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et N-[(méthoxy-4 phényl)-4 thiazolyl-2] indole carboxamide-2 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le N-[(triméthoxy-2,4,6 phényl)-4 thiazolyl-2] benzofuranne carboxamide-2 et ses sels pharmaceutiquement acceptables.

12. Procédé de préparation des composés des revendications 1 à 10, de formule I dans laquelle Z représente le noyau indolyle, non substitué à l'azote et éventuellement substitué sur le phényle par halogéno, (C₁-C₃) alkyle, (C₁-C₃)alkoxy, benzyloxy, nitro, amino et trifluorométhyle caractérisé en ce que l'on prépare le composé de formule I dans laquelle Z représente le noyau indolinyle par acylation de l'aminothiazole avec une forme activée de l'acide de formule dans laquelle Q représente un groupe protecteur et X_i représentent chacun, halogène, (C₁-C₃)alkyle, (C₁-C₃)alkoxy, NO₂ ou CF₃, et ni vaut 0 à 3 puis que l'on déshydrogène le composé obtenu pour obtenir le dérivé indolyle correspondant, après avoir déprotégé l'azote.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que Q représente COO(t-C₄H₉) et que la déshydrogénation est effectuée par action de la tétrachloro-2,3,5,6 benzoquinone-1,4, de la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 ou du cyclohexène en présence de Pd à une température supérieure à 100°C, dans un solvant inerte.

14. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce que l'on associe au moins un composé obtenu selon l'une des revendications 1 à 13 avec au moins un excipient.