HK1099751B - Triazolone derivatives as mmp inhibitors for the treatment of asthma and copd - Google Patents

Claims (15)

1. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate, wobei R¹ und R² unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; wobei Alkyl gegebenenfalls weiter substituiert ist durch einen Arylring oder einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N; wobei der aromatische Ring gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, CF₃, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy; R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; wobei Alkyl gegebenenfalls weiter substituiert ist durch OH, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-Alkylamino oder N,N-Dialkylamino; oder R³ und R⁴ unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen Rings aneinander gebunden sind; wobei der Ring gegebenenfalls ein Heteroatom ausgewählt aus 0, S(O)_q und N enthält; m für eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 steht; X für eine Gruppe S(O), S(O)₂ oder C(=O) steht; R⁵ für H oder C_1-6-Alkyl steht; wobei Alkyl gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, OH oder C_1-6-Alkoxy; Y für eine direkte Bindung steht; oder Y und R⁵ aneinander gebunden sind, so daß die Gruppe -NR⁵Y- zusammen für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten azacyclischen Ring steht; wobei der azacyclische Ring gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus 0, S(O)_n und N enthält; wobei der azacyclische Ring gegebenenfalls benzokondensiert ist; wobei der azacyclische Ring gegebenenfalls substituiert ist durch C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder OH; L für eine direkte Bindung steht; oder L für 0, S(O)_p, C(O), NR⁶, C(O)NR⁶, NR⁶C(O), C_2-6-Alkinyl, C_2-6-Alkenyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Heteroalkyl oder C_3-6-Heteroalkinyl steht; wobei die Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylgruppe gegebenenfalls weiter substituiert ist durch Halogen, OH oder C_1-6-Alkoxy; n, p und q unabhängig voneinander für eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 stehen; G¹ für eine monocyclische, bicyclische, tricyclische oder tetracyclische Gruppe mit einer, zwei, drei oder vier Ringstrukturen mit jeweils bis zu 7 Ringatomen steht; wobei die Ringstrukturen jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Cycloalkyl; Cycloalkenyl; Heterocycloalkyl; ungesättigtem Heterocycloalkyl; Aryl; oder einem aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus 0, S und N; wobei die Ringstruktur jeweils unabhängig gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CHO, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen-C_1-6-alkoxy, Amino, N-Alkylamino, N,N-Dialkylamino, Alkylsulfonamino, C_2-6-Alkanoylamino, Cyano, Nitro, Thiol, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkylaminosulfonyl, C_2-6-Alkanoyl, Aminocarbonyl, N-Alkylaminocarbonyl, N,N-Aminocarbonyl; wobei die Alkylreste in einem Substituenten ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Halogen-C_1-6-Alkoxy, Amino, N-Alkylamino, N,N-Dialkylamino, N-Alkylsulfonamino, N-C_2-6-Alkanoylamino, Cyano, Nitro, Thiol, Alkylthio, Alkylsulfonyl, N-Alkylaminosulfonyl, CHO, C_2-6-Alkanoyl, Aminocarbonyl, N-Alkylaminocarbonyl, N,N-Dialkylaminocarbonyl und Carbamat; und wobei die Alkylreste C_1-6-Alkylreste sind; und wobei, wenn G¹ für eine bicyclische, tricyclische oder tetracyclische Gruppe steht, die Ringstrukturen jeweils unabhängig voneinander über eine direkte Bindung, über -O-, über C_1-6-Alkyl, über C_1-6-Halogenalkyl, über C_1-6-Heteroalkyl, über C_2-6-Alkenyl, über C_2-6-Alkinyl, über Sulfon, über CO, über NR⁷CO, über CONR⁷, über NR⁷, über S oder über C(OH) an die nächste Ringstruktur gebunden sind, oder die Ringstrukturen jeweils an die nächste Ringstruktur kondensiert sind; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für H oder C_1-6-Alkyl stehen; und wobei, wenn die Gruppe -NR⁵Y- für einen azacyclischen Ring steht und L für eine direkte Bindung steht, die Gruppe G¹ auch an den azacyclischen Ring spiro-kondensiert sein kann.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X für S(O)₂ steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ und R² jeweils für Wasserstoff stehen.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R³ und R⁴ jeweils für Wasserstoff stehen.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R⁵ für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht und Y für eine direkte Bindung steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Gruppe -NR⁵Y- zusammen für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten azacyclischen Ring steht, wobei der azacyclische Ring gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus 0, S(O)_n und N enthält.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei L für eine direkte Bindung, 0, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Heteroalkyl oder C_3-6-Heteroalkinyl steht.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei G¹ für eine gegebenenfalls substituierte monocyclische oder bicyclische Ringstruktur steht.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

   5-[({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}-sulfonyl)methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-[2-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)ethyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-[3-({4-[(5-Chlorpyridin-2-yl)oxy]piperidin-1-yl}sulfonyl)propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-[({4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl}-sulfonyl)methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-({[4-[(2-Methoxypyrimidin-5-yl)ethinyl]-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl]sulfonyl}methyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-({[4-{[2-(Trifluormethyl)pyrimidin-5-yl]ethinyl}-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl]sulfonyl}methyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-({[4-[(2-Cyclopropylpyrimidin-5-yl)ethinyl]-3,6-dihydropyridin-1-(2H)-yl]sulfonyl}methyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-({[4-(4-Chlorphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}methyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   N-Benzyl-1-(5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)methansulfonamid;

   1-(5-Oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-N-(2-phenylethyl)methansulfonamid;

   5-(2-{[4-(4-Chlorphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}ethyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-(2-{[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}ethyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-(3-{[4-(4-Chlorphenyl)piperidin-1-yl]sulfonyl}propyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

   5-(3-{[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]sulfonyl}propyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Solvaten.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach Anspruch 1, bei dem man:

    eine Verbindung der Formel (II) in welcher R¹, R², R³, R⁴, X und m wie in Anspruch 1 definiert sind und L¹ für eine Abgangsgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel (III)

    in welcher G¹, L, Y und R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt; und gegebenenfalls im Anschluß daran ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat bildet.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei dem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger mischt.
13. Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Therapie.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer obstruktiven Atemwegserkrankung.
15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei es sich bei der obstruktiven Atemwegserkrankung um Asthma oder chronische obstruktive Atemwegserkrankung handelt.