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HK1099019A1 - Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists - Google Patents

Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists Download PDF

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HK1099019A1
HK1099019A1 HK07106475.4A HK07106475A HK1099019A1 HK 1099019 A1 HK1099019 A1 HK 1099019A1 HK 07106475 A HK07106475 A HK 07106475A HK 1099019 A1 HK1099019 A1 HK 1099019A1
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HK
Hong Kong
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isopropyl
oxo
oct
carboxylic acid
amide
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HK07106475.4A
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English (en)
Chinese (zh)
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HK1099019B (en
Inventor
Daniel Marquess
Paul R. Fatheree
S. Derek Turner
Daniel D. Long
Seok-Ki Choi
Adam A. Goldblum
Daniel Genov
Original Assignee
Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
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Publication date
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Publication of HK1099019A1 publication Critical patent/HK1099019A1/en
Publication of HK1099019B publication Critical patent/HK1099019B/en

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Claims (23)

  1. Un composé de formule (I): dans laquelle :
    - R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle en C1-4 ou alcoxy en C1-4;
    - R2 est un groupe alkyle en C3-4 ou cycloalkyle en C3-6;
    - R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3;
    - R4 est -S(O)2R6 ou -C(O)R7;
    - R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-3, alkyle en C2-3 substitué par un groupe -OH ou alcoxy en C1-3, ou bien un groupe - CH2-pyridyle;
    - R6 est un groupe alkyle en C1-3; ou bien R5 et R6 pris ensemble forment un groupe alkylényle en C3-4; et
    - R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-3 ou pyridyle;
    ou un sel ou solvate ou stéréoisomère acceptable du point de vue pharmaceutique en dérivant.
  2. Le composé selon la revendication 1, dans lequel :
    - R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-3, alkyle en C2-3 substitué par un groupe -OH ou alcoxy en C1-3, ou bien un groupe - CH2-pyridyle; et
    - R6 est un groupe alkyle en C1-3.
  3. Le composé selon l'une ou l'autre des revendications 1 ou 2, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène.
  4. Le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R2 est un groupe alkyle en C3-4.
  5. Le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R4 est -S(O)2R6.
  6. Le composé selon la revendication 5, dans lequel R4 est -S(O)2CH3.
  7. Le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  8. Le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  9. Le composé selon la revendication 2, dans lequel :
    - R1 est un atome d'hydrogène;
    - R2 est un groupe alkyle en C3-4 ou cycloalkyle en C4-5;
    - R3 est un atome d'hydrogène;
    - R4 est -S(O)2R6 ou -C(O)R7;
    - R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3;
    - R6 est un groupe alkyle en C1-3; et
    - R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3.
  10. Le composé selon la revendication 1, où le composé est choisi dans le groupe comprenant:
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro quinoléinone-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-méthoxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-(méthanesulfonyl-pyridin-3-ylméthyl-amino)-2-méthoxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-(méthanesulfonyl-pyridin-3-ylméthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-[méthyl-(pyridine-4-carbonyl)-amino]-propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléinone-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-[(pyridine-4-carbonyl)-amino]-propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-(acétyl-méthyl-amino)-2-méthoxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-méthoxy-3-[méthyl-(pyridine-4-carbonyl)-amino]-propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique;
    - (le {(1S,3R,5R)-8-[3-(acétyl-pyridin-3-ylméthyl-amino)-2-méthoxy-propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-acétylamino-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-(acétyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-(formyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-formylamino-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acétyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 5-bromo-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-éthylamino)-propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonylamino)propyl]-8-aza-bicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléi-none-3-carboxylique; et
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(1,1-dioxo-2-isothiazolidinyl)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique; et
    leurs sels ou solvates ou stéréoisomères acceptables du point de vue pharmaceutique.
  11. Le composé selon la revendication 2, où le composé est choisi dans le groupe comprenant :
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(méthanesulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-(acétyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[3-formyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acétyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formyl-méthyl-amino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,SR)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 5-bromo-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléinone-3-carboxylique; et
    leurs sels et solvates et stéréoisomères acceptables du point de vue pharmaceutique.
  12. Le composé selon la revendication 11, où le composé est choisi dans le groupe comprenant :
    - le {(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthyl-amino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthylamino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonyl-méthylamino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoléine-3-carboxylique;
    - le {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(méthanesulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl}-amide d'acide 5-bromo-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoléine-3-carboxylique; et
    leurs sels et solvates et stéréoisomères acceptables du point de vue pharmaceutique.
  13. Le composé selon la revendication 1, dans lequel le composé a la formule générale : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupe isopropyle, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un groupe -S(O)2R6, et R5 et R6 sont un groupe méthyle; et leurs sels et solvates et stéréoisomères acceptables du point de vue pharmaceutique.
  14. Un composé selon la revendication 13, dans lequel l'atome de carbone portant le groupe -OR3 est en configuration R.
  15. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue thérapeutique du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 et un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
  16. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 utile en thérapie.
  17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'un état médical chez un mammifère associé à une activité de récepteur de 5-HT4.
  18. L'utilisation selon la revendication 17, dans laquelle l'état médical est un trouble de motilité réduite des voies gastro-intestinales.
  19. L'utilisation selon la revendication 17, dans laquelle l'état médical est choisi dans le groupe consistant en syndrome des intestins irritables, constipation chronique, dyspepsie fonctionnelle, vidage gastrique retardé, maladie du reflux gastro-oesophagien, gastroparésie, iléus post-opératoire, pseudo-obstruction intestinale et transit retardé induit par un médicament.
  20. L'utilisation selon la revendication 18, dans laquelle le trouble de motilité réduite est choisi dans le groupe consistant en constipation chronique, syndrome des intestins irritables à prédominance de constipation, gastroparésie diabétique et idiopathique et dyspepsie fonctionnelle.
  21. Un procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, le procédé comprenant :
    (a) la réaction d'un composé de formule (III) : avec un composé de formule L-R4 dans laquelle L est un groupe mobile, ou L-R4 représente HO-C(O)R7; ou bien
    (b) la réaction d'un composé de formule (VIII) : avec un composé de formule (IX) : pour fournir un composé de formule (I) ou un sel, un solvate ou un stéréoisomère en dérivant acceptable du point de vue pharmaceutique.
  22. Un procédé de préparation d'un composé de formule (I') : dans laquelle R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1; ou d'un sel, d'un solvate ou d'un stéréoisomère en dérivant acceptable du point de vue pharmaceutique, le procédé comprenant la réaction d'un composé de formule (IV) : ou d'un sel en dérivant avec un composé de formule (XI) : pour fournir un composé de formule (I') ou un sel, un solvate ou un stéréoisomère en dérivant acceptable du point de vue pharmaceutique.
  23. Un composé de formule (III) : dans laquelle :
    - R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, alkyle en C1-4 ou alcoxy en C1-4;
    - R2 est un groupe alkyle en C3-4 ou cycloalkyle en C3-6;
    - R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3;
    - R4 est -S(O)2R6 ou -C(O)R7; et R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-3, alkyle en C2-3 substitué par un groupe -OH ou alcoxy en C1-3 , ou bien un groupe -CH2-pyridyle;
    ou un sel, stéréoisomère ou dérivé protégé en dérivant .
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