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HK1099019A1 - Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists - Google Patents

Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists Download PDF

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HK1099019A1
HK1099019A1 HK07106475.4A HK07106475A HK1099019A1 HK 1099019 A1 HK1099019 A1 HK 1099019A1 HK 07106475 A HK07106475 A HK 07106475A HK 1099019 A1 HK1099019 A1 HK 1099019A1
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oxo
oct
carboxylic acid
amide
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Daniel Marquess
Paul R. Fatheree
S. Derek Turner
Daniel D. Long
Seok-Ki Choi
Adam A. Goldblum
Daniel Genov
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Theravance Biopharma R&D Ip, Llc
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Claims (23)

  1. Eine Verbindung der Formel (I): wobei:
    R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy ist,
    R2 C3-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist,
    R3 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist,
    R4 -S(O)2R6 oder -C(O)R7 ist,
    R5 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkyl, substituiert mit -OH oder C1-3-Alkoxy, oder -CH2-Pyridyl ist,
    R6 C1-3-Alkyl ist,
    oder R5 und R6 zusammengenommen C3-4-Alkylenyl bilden, und
    R7 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Pyridyl ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat oder Stereoisomer davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei
    R5 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkyl, substituiert mit -OH oder C1-3-Alkoxy, oder -CH2-Pyridyl ist und
    R6 C1-3-Alkyl ist.
  3. Die Verbindung entweder nach Anspruch 1 oder nach Anspruch 2, wobei R1 Wasserstoff oder Halogen ist.
  4. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R2 C3-4-Alkyl ist.
  5. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 -S(O)2R6 ist.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R4 -S(O)2CH3 ist.
  7. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R7 Wasserstoff oder Methyl ist.
  8. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R5 Wasserstoff oder Methyl ist.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei:
    R1 Wasserstoff ist,
    R2 C3-4-Alkyl oder C4-5-Cycloalkyl ist,
    R3 Wasserstoff ist,
    R4 -S(O)2R6 oder -C(O)R7 ist,
    R5 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist,
    R6 C1-3-Alkyl ist und
    R7 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-methoxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(methansulfonylpyridin-3-ylmethylamino)-2-methoxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-methansulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(methansulfonylpyridin-3-ylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-[methyl-(pyridin-4-carbonyl)amino]propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-[(pyridin-4-carbonyl)amino]propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetylmethylamino)-2-methoxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-methoxy-3-[methyl-(pyridin-4-carbonyl)amino]propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetylpyridin-3-ylmethylamino)-2-methoxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-acetylamino-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(formylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-formylamino-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    5-Brom-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(methansulfonylethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid und
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolinon-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(1,1-dioxo-2-isothiazolidinyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid, und
    pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate und Stereoisomere davon.
  11. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(methansulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dlhydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(acetylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[3-(formylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(acetylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-3-(formylmethylamino)-2-hydroxypropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid, und
    pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate und Stereoisomere davon.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(S)-2-hydroxy-3-(methansulfonylmethylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid,
    1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-carbonsäure-{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-hydroxy-3-(methansulfonylamino)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}amid, und
    pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate und Stereoisomere davon.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung die allgemeine Formel besitzt, wobei R1 Wasserstoff ist, R2 Isopropyl ist, R3 Wasserstoff ist, R4 -S(O)2R6 ist und R5 und R6 Methyl sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate und Stereoisomere davon.
  14. Eine Verbindung nach Anspruch 13, wobei das Kohlenstoffatom, das die -OR3-Gruppe trägt, die R-Konfiguration besitzt.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  16. Eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 beanspruchte Verbindung zur Verwendung in der Therapie.
  17. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines medizinischen Zustandes bei einem Säuger, der mit 5-HT4-Rezeptor-Aktivität verbunden ist.
  18. Die Verwendung nach Anspruch 17, wobei der medizinische Zustand eine Störung mit verringerter Motilität des Gastrointestinaltraktes ist.
  19. Die Verwendung nach Anspruch 17, wobei der medizinische Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Reizdarmsyndrom, chronischer Verstopfung, funktioneller Dyspepsie, verzögerter Magenentleerung, gastroösophagealer Reflux-Krankheit, Gastroparese, postoperativem Darmverschluss, intestinaler Pseudoobstruktion und arzneimittelinduziertem verzögertem Transit.
  20. Die Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Störung mit verringerter Motilität ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus chronischer Verstopfung, obstipationsdominantem Reizdarmsyndrom, diabetischer und idiopathischer Gastroparese und funktioneller Dyspepsie.
  21. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das Verfahren umfasst:
    (a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (III): mit einer Verbindung der Formel L-R4, wobei L eine Abgangsgruppe ist oder L-R4 HO-C(O)R7 bedeutet, oder
    (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII): mit einer Verbindung der Formel (IX): um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat oder Stereoisomer davon zu ergeben.
  22. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I'): wobei R1, R2, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats oder Stereoisomers davon, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV): oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (XI): umfasst, um eine Verbindung der Formel (I') oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat oder Stereoisomer davon zu ergeben.
  23. Eine Verbindung der Formel (III): wobei:
    R1 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy ist,
    R2 C3-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl ist,
    R3 Wasserstoff oder C1-3-Alkyl ist,
    R4 -S(O)2R6 oder -C(O)R7 ist und
    R5 Wasserstoff, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkyl, substituiert mit -OH oder C1-3-Alkoxy, oder -CH2-Pyridyl ist,
    oder ein Salz oder Stereoisomer oder geschütztes Derivat davon.
HK07106475.4A 2004-04-07 2005-04-06 Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists HK1099019B (en)

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