HK1098143A - N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物、其制备以及其治疗用途 - Google Patents

Description

N-[苯基(哌啶-2-基)甲基]苯甲酰胺衍生物、 其制备以及其治疗用途

本发明的化合物和通式(I)相对应，

其中，R₁表示氢原子、或者任选被一个或多个氟原子取代的线性或者支链的(C₁-C₇)烷基、或者(C₃-C₇)环烷基、或者(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₃)烷基、或者任选被一个或两个甲氧基取代的苯基(C₁-C₃)烷基、或者(C₂-C₄)烯基、或者(C₂-C₄)炔基，

X表示氢原子，或者一个或多个选自卤素原子、三氟甲基、和线性或支链(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基的取代基，

R₂表示选自下列的基团：萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基、并任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素原子和(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、硫代(C₁-C₄)烷基、或者任选被选自卤素原子和三氟甲基、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基。

通式(I)的化合物可以以苏型外消旋物(racémate thréo)(1R，2R；1S，2S)的形式或者以对映体的形式(1R，2R)或者(1S，2S)存在；可以以游离碱或者酸加成盐的形式存在。

在美国专利No.5254569中，描述了和本发明化合物结构类似的化合物通过对阿片受体产生作用的机制用作止痛剂、利尿剂、抗惊厥剂、麻醉剂、镇静剂和大脑保护剂。在专利申请EP-0499995中描述了结构类似的用作5-HT₃拮抗剂的其它化合物，可用于治疗精神紊乱、神经疾病、胃症状、恶心和呕吐。

本发明的优选化合物对阿片类受体或5-HT₃受体没有活性，但作为甘氨酸运载体(transporteurs)glyt1和/或glyt2作为特异性抑制剂显示了特殊的活性。

可以通过下列方案1所述的方法，制备其中R₁不是氢原子的通式(I)的化合物。

采用本领域技术人员公知的方法，实现了通式(II)的二胺和通式(III)的活化酸或酰基氯的偶合，其中，通式(II)中R₁和X的定义如上所述(R₁不是氢原子)，通式(III)中的Y表示活化OH基或氯原子而R₂的定义如上所述。

方案1

通式(II)的二胺可以通过下示方案2所述的方法制备。

方案2

式(IV)的Weinreb酰胺和通式(V)的苯基锂衍生物在-30℃到室温之间于醚溶剂比如二乙基醚中反应，其中通式(V)中的X定义如上；得到了通式(VI)的酮，它在-78℃到室温之间于醚溶剂，比如四氢呋喃中，被还原剂比如K-Selectride^或L-Selectride^(三-仲丁基硼氢化钾或锂)还原成通式(VII)的苏型构造的醇。通式(VII)的氨基甲酸酯随后在室温和回流温度之间于醚溶剂，比如四氢呋喃中，经过混合氢化物比如双氢化铝锂的作用被还原成通式(VIII)的苏型N-甲基氨基醇。通式(VIII)的苏型醇随后通过两个步骤转变成通式(II)的苏型中间物，其中R₁表示甲基：首先，在0℃到室温之间，在存在碱比如三乙胺的情况下，在氯化溶剂比如二氯甲烷中，经由甲基磺酰氯的作用将醇官能团转变成亲电子基团，例如甲磺酰盐基团；然后，在-50℃和室温之间，在封闭介质比如反应釜中，将所述亲电子基团在醇比如乙醇中和-50℃液氨反应。

通式(VII)的氨基甲酸酯还可以在醇，比如甲醇中，采用强碱比如氢氧化钾水溶液进行脱质子化作用(déprotéger)，得到通式(IX)的苏型氨基醇；随后在室温和100℃之间，在极性溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺中，在存在碱比如碳酸钾的情况下，采用通式R₁Z的卤化衍生物进行N-烷基化作用，其中在R₁Z中，R1如上定义但不包括氢原子，Z表示卤素原子。随后，按照在涉及通式(VIII)的醇时所述的方式，对由此得到的通式(X)的醇进行处理。

也可以采用下述方案3所述的另一种方法的替换方案，其中R₁表示甲基，X表示氢原子。例如，在醚溶剂比如二乙基醚中于室温下通过三氟甲烷磺酸甲酯的作用，使式(XI)的吡啶肟发生季铵化。随后，在存在催化剂比如铂氧化物的情况下，在醇和含水酸的混合物，比如乙醇和1N盐酸中，在氢气气氛下，对由此得到的式(XII)的吡啶盐进行氢化处理。所得到的通式(II)的二胺呈所述两种非对映异构体的9/1苏型/赤型混合物的形式，其中在通式(II)中R₁表示甲基，X表示氢原子。它可以例如和草酸形成盐，然后通过形成的草酸盐从醇和醚溶剂，比如，甲醇和二乙基醚中的重结晶而纯化，以得到纯的苏型非对映异构体(1R，2R；1S，2S)。

方案3

R₁表示氢原子的通式(II)的化合物可以根据方案2制备，具体如下：采用通式(I)的化合物，其中R₁表示任选取代的苯基甲基，例如通过用氧化剂或路易斯酸，比如三溴化硼，或者通过氢解作用，即，烯基，优选烯丙基，对哌啶环上的氮进行脱质子化作用，并用Pd⁰络合物对所述氮进行脱质子化作用，得到其中R₁表示氢原子的通式(I)的化合物。

而且，可以通过下列方式制备和苏型非对映异构体的(1R，2R)或(1S，2S)对映体相对应的通式(I)的手性化合物：通过在手性柱中通过高性能液相色谱法(HPLC)分离外消旋化合物；或者通过采用手性酸比如酒石酸、樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸或者N-乙酰基亮氨酸，分离通式(II)的外消旋胺；通过在醇型溶剂中，非对映异构体的盐部分和优先重结晶；或者，可替换地，通过采用式(IV)的手性Weinreb酰胺根据方案2进行对映选择性合成。

式(IV)的外消旋的或者手性Weinreb酰胺，以及通式(VI)的酮，可以根据与Eur.J.Med.Chem.，35，(2000)，979-988和J.Med.Chem.，41，(1998)，591-601和所述相似的方法制备。可以商购其中X表示氢原子的通式(IV)的苯基锂化合物。它的取代衍生物可以根据和Tetrahedron Lett.，57，33，(1996)，5905-5908所述相似的方法制备。通式(XI)的吡啶肟可以根据和专利申请EP-0366006所述相似的方法制备。其中X表示氢原子的通式(IX)的胺可以根据美国专利No.2928835所述的方法制备出手性系列。最后，通式(XIII)的胺可以根据和Chem.Pharm.Bull.，32，12，(1984)，4893-4906和Synthesis，(1976)，593-595所述相似的方法制备。

除了可以在和专利申请EP-0365030以及美国专利No.3336300所述相似的条件下制备的4-[2-氯-3(三氯甲基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酸以外，通式(III)的酸和酰基氯可以商购得到。

下面的实施例举例说明了本发明的多种化合物的制备。元素微量分析、IR和NMR谱以及手性柱的HPLC，验证了所得化合物的结构以及对映异构体纯度。

实施例标题中括号里给出的数字和下表中第一列的数字相对应。

实施例1(化合物N°4)

苏型-2，5-二氯-N-[(1-甲基-2-哌啶基)(苯基)-甲基]-3-噻吩氨甲酰氢氯化物1∶1

1.1.三氟甲烷磺酸2-(苄氧基亚氨基苯基甲基)-1-甲基吡啶盐

在35g(120mmol)的苯基(吡啶-2-基)甲酮O-苄基肟在200ml的二乙基醚的悬浮液中，在0℃逐滴加入17.4ml(120mmol)的三氟甲烷磺酸甲酯，将所述混合物在室温搅拌3小时。通过过滤收集形成的沉淀物，并在减压下干燥。

得到了49g产物，该产物可用于下述步骤。

1.2.苏型-(1-甲基哌啶-2-基)苯基甲胺(méthanamine)乙二酸盐(ethanedioate)2∶1

将14.8g(31.89mmol)三氟甲烷磺酸2-(苄氧基亚氨基苯基-甲基)-1-甲基吡啶盐和0.74g铂氧化物放入Parr烧瓶中的50ml乙醇和50ml 1N盐酸中，进行氢化处理5小时。

乙醇在减压下挥发，用二氯甲烷萃取残渣，分离含水相，在其中加入氨水溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物。在对该组合的有机相进行清洗、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下使溶剂挥发后，得到了6.7g的油状产物，在该产物中含有10％的赤型非对映异构体。

将所述6.7g碱溶于甲醇中，通过二当量的、在极少量甲醇中溶解的乙二酸的作用，制备乙二酸盐(éthanedioate)。

所得的盐通过从甲醇和二乙基醚的混合物中再次结晶而得以纯化。

最后，获得4.7g的纯苏型非对映异构体的乙二酸盐。

熔点：156-159℃。

1.3.苏型-2，5-二氯-N-(1-甲基-2-哌啶基)(苯基)甲基]噻吩-3-氨甲酰氢氯化物1∶1

将溶解在15ml二氯甲烷中的0.768g(4mmol)2，5-二氯噻吩-3-甲酸加入到100ml的圆底烧瓶中，然后加入0.651ml(4.7mmol)三乙胺和0.447ml(4.7mmol)的氯甲酸乙酯，将所述反应混合物在室温搅拌2小时。

将溶解在15ml二氯甲烷中的0.80g(3.9mmol)苏型-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基甲胺加入，并在室温继续搅拌12小时。

用水处理该混合物，并用二氯甲烷多次萃取。在先用水随后用1N氢氧化钠水溶液清洗有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在减压下使溶剂挥发以后，将所述残渣在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，其中采用了二氯甲烷和甲醇的97/3-95/5的混合物进行洗提。

获得0.6g油状产物，通过加入盐酸在2-丙醇中的0.1N溶液制备了它的氢氯化物。

当在减压下挥发了溶剂之后，将得到的白色固体从异丙基醚和2-丙醇的混合物中再次结晶。

最终分离得到白色固体形式的0.474g氢氯化物。

熔点：216-217℃。

实施例2(化合物N°5)

2，5-二氯-N-[(S)-[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]-(苯基)甲基]噻吩-3-氨甲酰氢氯化物1∶1

2.1.1，1-二甲基乙基(2S)-2-苯甲酰基哌啶-1-羧酸酯

在氮气氛下，在500ml圆底烧瓶中的100ml无水乙醚中，加入11.8g(43.3mmol)1，1-二甲基乙基(2S)-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯，将所述介质冷却到-23℃，逐滴加入21.6ml(43.2mmol)的1.8M苯基锂溶液，所述苯基锂溶液是苯基锂在环己烷和乙醚的70/30混合物中的溶液，将混合物在室温搅拌3小时。在用饱和的氯化钠水溶液水解后，含水相被分离出来并用醋酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩，所述残渣在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，其中采用了醋酸乙酯和环己烷的混合物进行洗提。

获得4.55g固体产物。

熔点：123-125℃。

[α]²⁵ _D＝-25.4°(c＝2.22；CH₂Cl₂)ee＝97.2％。

2.2.1，1-二甲基乙基(1S)-2-[(2S)-羟基(苯基)-甲基]哌啶-1-羧酸酯

在氮气氛下，在500ml圆底烧瓶中的170ml无水四氢呋喃中，加入4.68g(16.2mmol)1，1-二甲基乙基(2S)-2-苯甲酰基哌啶-1-羧酸酯，将所述溶液冷却到-78℃，逐滴加入48.5ml(48.5mmol)的1M L-Selectride^(三仲丁基硼氢化锂)溶液，所述溶液是L-Selectride^在四氢呋喃中的溶液，将混合物在室温搅拌5小时。

所得混合物在冷条件下用34ml水和34ml的35％过氧化氢水溶液缓慢水解，将混合物加热到室温，同时搅拌2小时。

所得混合物用水和醋酸乙酯萃取，含水相被分离出来并用醋酸乙酯萃取。在对该组合的有机相进行清洗、用硫酸钠干燥、过滤和挥发后，所述残渣在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，其中采用了醋酸乙酯和环己烷的混合物进行洗提。

获得了4.49g淡黄色的油。

[α]²⁵ _D＝+63.75°(c＝0.8；CH₂Cl₂)ee＝97.8％。

2.3.(1S)-[(2S)-(1-甲基哌啶-2-基)]苯基甲醇

在氮气氛下，在200ml双颈烧瓶中的50ml无水四氢呋喃中，加入2.96g(78.1mmol)双氢化铝锂，混合物进行回流处理，加入4.49g(15.4mmol)的1，1-二甲基乙基(1S)-2-[(2S)-羟基(苯基)甲基]哌啶-1-羧酸酯溶液，所述溶液是在35ml四氢呋喃中的溶液，将混合物保持回流3.5小时。

冷却所得混合物，并用0.1M的酒石酸钠钾溶液缓慢水解，并搅拌过夜。过滤最终的混合物，用四氢呋喃浸洗所述沉淀物，然后在减压下使所述沉淀物浓缩。

得到2.95g无色油状产物。

2.4.(1S)-[(2S)-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基]甲胺

在氮气氛下，在250ml圆底烧瓶中的70ml无水二氯甲烷中，加入2.95g(14.4mmol)(1S)-[(2S)-(1-甲基-哌啶-2-基)]苯基甲醇和2ml(14.4mmol)三乙胺，将所述介质冷却到0℃，加入1.1ml(14.4mmol)的甲烷磺酰氯，所得混合物在2小时内缓慢回到室温并在减压下浓缩。

在配有磁性搅拌器的反应釜中加入液氨，并冷却到-50℃，加入上述制备的甲烷磺酸酯在30ml无水乙醇中的溶液，关闭反应釜并搅拌48小时。

将混合物转移到圆底烧瓶中，在减压下挥发溶剂，分离油状产物形式的胺，所述产物用于下面步骤。

2.5.2，5-二氯-N-[(1S)-[(2S)-1-甲基-2-哌啶基](苯基)甲基]噻吩-3-氨甲酰氢氯化物1∶1

在250m l圆底烧瓶中的15ml二氯甲烷中，加入0.37g(1.88mmol)2，5-二氯噻吩-3-羧酸，随后加入0.31ml(2.25mmol)三乙胺和0.21ml(2.25mmol)的氯甲酸乙酯，所得混合物在室温搅拌1小时。

加入溶解在10ml二氯甲烷中的0.38g(1.88mmol)的(1S)-[(2S)-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基甲胺]，在室温下连续搅拌12小时。

用水处理该混合物并用二氯甲烷多次萃取，有机相被组合、用1N氢氧化钠水溶液清洗、用硫酸钠干燥并过滤，并在减压下对过滤物进行浓缩。

将粗料残渣在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，其中采用了含有0.1％氨水的二氯甲烷和甲醇的98/2的混合物进行洗提。得到了0.368g油状产物，通过加入氯化氢在2-丙醇中的0.1N溶液，制备了该产物的氢氯化物。

当在减压下挥发溶剂后，固体从2-丙醇和异丙基醚的混合物中再次结晶。

最终分离出0.36淡黄色固体形式的氢氯化物。

熔点：134-136℃

134-136℃[α]²⁵ _D＝+45.6(c＝0.99)；CH₃OH。

实施例3(化合物N°18)

苏型-4-[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1-甲基-2-哌啶基)(苯基)甲基]-1H-咪唑-2-氨甲酰氢氯化物1∶1将溶解在10ml二氯甲烷中的0.1g(0.344mmol)4-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-甲酸、0.066g(0.344mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳化二亚胺氢氯化物和0.047g(0.344mmol)1-羟基-苯并三唑，将混合物在室温下搅拌5分钟。

在数ml的二氯甲烷中加入0.072g(0.344mmol)的苏型-(1-甲基-哌啶-2-基)苯基甲胺(根据实施例1.2制备)，连续搅拌6小时。

用水处理该混合物并用二氯甲烷多次萃取，该有机相先用水随后用1N氢氧化钠水溶液在用饱和氯化钠溶液清洗、用硫酸钠干燥并过滤，并在减压下挥发溶剂。将残渣在硅胶上通过柱色谱法进行纯化，其中采用了二氯甲烷和甲醇的混合物进行洗提。

得到了91mg产物，通过加入0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，制备了该产物的氢氯化物。溶剂在减压下部分挥发，在结晶后，得到104mg的固体白色化合物。

熔点：188-195℃

下页的表列出了根据本发明的多种化合物的化学结构和物理性质。

在“盐”列，“-”表示碱形式的化合物，“HCl”表示氢氯化物。

化合物N°5的旋光性是[α]²⁵ _D＝+45.6°(c＝0.99)；CH₃OH。

表

本发明的化合物进行了一系列药理学测试，验证了它们作为治疗活性物质的价值。

表达天然人运载体glyt1的SK-N-MC细胞中的甘氨酸转运的研究

通过在存在或不存在测试化合物的情况下测量所结合的放射性，研究了在表达自然人运载体glyt1的SK-N-MC细胞(人神经上皮细胞)中的[¹⁴C]甘氨酸摄取情况。细胞以单层形式在用0.02％粘连蛋白预处理过的板上培养48小时。在试验的当天，去除培养介质，用pH为7.4的Krebs-HEPES缓冲液([4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪]乙烷磺酸)清洗细胞。在存在缓冲液(对照组)或者各种浓度的测试化合物或者10mM甘氨酸(确定非特异性摄取)的情况下，于37℃预保温10分钟后，接着加入10μM的[¹⁴C]甘氨酸(特异性活性为112mCi/mmol)。在37℃持续保温10分钟，用pH为7.4的Krebs-HEPES缓冲液清洗两次使反应冷却。在加入了100μl液体闪烁体并搅拌1小时后，估计细胞结合的放射性。在Microbeta Tri-Lux^TM计数器上计数。根据IC₅₀确定化合物的效力，IC₅₀是甘氨酸的特异性摄取量下降50％的化合物浓度，根据对照组和接收10mM甘氨酸的实验组所结合的放射性差来确定。

本发明的化合物在本测试中的IC₅₀约为0.01-10μM。

在小鼠脊髓匀浆中的甘氨酸转运的研究

在存在或不存在测试化合物的条件下，通过测量所结合的放射性，研究了鼠脊髓匀浆中运载体glyt2的[¹⁴C]甘氨酸摄取情况。

在对动物(雄性OF1 Iffa Credo小鼠，试验当天体重为20-25g)实施了安乐死后，快速去除每只动物的脊髓，称重并在冰上保存。试样在pH为7.4的Krebs-HEPES缓冲液([4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪]乙烷磺酸)中均质化，所述缓冲液和组织的比为25ml/g。

在存在pH为7.4的Krebs-HEPES缓冲液以及各种浓度的测试化合物，或者10mM甘氨酸的情况下，将50μl匀浆在25℃预保温10分钟，以确定所述非特异性摄取量。然后在25℃、10分钟内加入[¹⁴C](特异性活性为112mCi/mmol)，使最终浓度为10μM。通过真空过滤使反应冷却，通过安装在Microbeta Tri-Lux^TM计数器上的固体闪烁体估计放射性。根据IC₅₀确定化合物的效力，IC₅₀是能够减少50％的甘氨酸特异性摄取量的浓度，根据对照组和接收10mM甘氨酸的实验组所结合的放射性差来确定。

本发明的化合物在本测试中的IC₅₀约为0.01-10μM。

这些结果表明，本发明的化合物可用于治疗和痴呆、精神病、尤其是精神分裂病(错乱型(forme déficitaire)和进行型(formeproductive))相关的行为紊乱和精神抑制药诱导的急性或慢性锥体束外症状，可用于治疗各种形式的焦虑、恐慌、恐怖病、强迫性紊乱，可用于治疗各种形式的抑郁，包括精神抑郁，可用于治疗由醉酒或者戒酒、性行为紊乱、进食紊乱引起的紊乱，以及用于治疗偏头痛。

而且，本发明的化合物可用于治疗风湿病学和急性脊髓病理学的疼痛性肌肉挛缩，用于治疗源自脊髓或大脑的痉挛挛缩，用于轻度到中度的急性和亚急性疼痛的症状治疗，用于治疗剧痛和/或慢性疼痛、神经性疼痛和顽固性疼痛，用于治疗帕金森病和源自神经变性或者由精神抑制药诱发的类似帕金森症状，单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗部分原发性和继发的简单或复杂症状的癫痫、混合形式的癫痫以及其它癫痫综合症，用于治疗睡眠呼吸暂停，以及用于神经保护(neuroprotection)。

相应地，本发明的主题也是含有有效剂量的至少一种本发明化合物的药物组合物，该组合物呈碱或药物接受的盐或者溶剂化物形式，合适时可以呈和适当赋形剂的混合物形式。

所述赋形剂根据药物形式和所需给药方式选择。

因此，本发明的药物组合物于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌肉给药、静脉给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药、直肠给药或眼内给药。

单位给药形式可以是例如片、胶囊、颗粒、粉末、口服或注射溶液或悬浮液、经皮贴或者栓剂。香膏剂、乳液和眼药水可以考虑用于局部给药。

所述单位形式(unit forms)的剂量被设置成可以根据盖仑形式以每kg体重0.01-20mg活性物质进行每日给药。

为了制备片剂，在微粒化或者非微粒化的活性物质中，加入药用载体，所述药用载体可以由例如乳糖、微晶纤维素或淀粉的稀释剂，例如胶粘剂(聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)的调配助剂、比如二氧化硅的助流剂、和比如硬脂酸镁、硬脂酸、三山萮酸甘油酯(glyceryl tribehenate)或者富马酸硬脂酰钠的润滑剂。也可以加入润湿剂或表面活性剂，比如月桂基磺酸钠。

制备技术可以是直接成片、干法造粒、湿法造粒或热熔。

所得片剂可以是纯的、有糖衣的，例如，涂有蔗糖或者涂有各种聚合物或其它合适的材料。它们可以经设计以通过涂层使用中的聚合物基质或者特定聚合物快速、延迟或者持续释放活性物质。

为了制备胶囊，将活性物质和干的药用载体(简单混合、干法造粒或湿法造粒或者热熔)、或液体或半固体药用载体混合。

所得胶囊可以是硬的或者软的，具有或不具有薄膜涂层，以具有快速、持续或延迟的活性(例如，对于经肠形式)。

糖浆形式或者酏剂形式或者用于以液滴形式给药的组合物，可以包含活性物质以及加甜剂，优选是不含热量的加甜剂，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯、调味品和染料。

所述可在水中分散的粉末和颗粒，可以以和分散剂或润湿剂、或者分散剂比如聚乙烯基吡咯烷酮、以及加甜剂和调味剂的混合物形式包含所述活性物质。

对于直肠给药而言，采用了用粘结剂制成的栓剂，所述粘结剂在直肠温度熔融，例如是可可油或聚乙二醇。

对于非肠道给药而言，采用的是包含药物相容性分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇，的含水悬浮液、等渗盐水溶液或可注射无菌溶液。

所述活性物质也可以配制成任选具有一种或多种载体或添加剂，或者可替换的具有聚合物基质或具有环糊精(经皮贴、持续释放形式)的微胶囊形式。

本发明的局部组合物包含可以和皮肤相容的介质。它们尤其可以是下列形式：水溶液、醇溶液或者水-醇溶液、凝胶、具有霜或凝胶状外观的油包水乳液或水包油乳液、微乳液或气溶胶、或者可替换地含有离子和/或非离子脂类的泡状分散体。这些盖仑形式根据本领域的常用方法制备。

最后，本发明的药物组合物除了通式(I)的化合物以外，还可以含有其它可用于治疗上述紊乱和疾病的活性物质。

Claims (5)

1、通式(I)的化合物，其呈游离碱或与酸的加成盐的形式

其中，R₁表示氢原子、或者线性或者支链的任选被一个或多个氟原子取代的(C₁-C₇)烷基、或者(C₃-C₇)环烷基、或者(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₃)烷基、或者被一个或两个甲氧基任选取代的苯基(C₁-C₃)烷基、或者(C₂-C₄)烯基、或者(C₂-C₄)炔基，

X表示氢原子，或者一个或多个选自卤素原子、三氟甲基、和线性或支链(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基的取代基，

R₂表示选自下列的基团：萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、茚满基、茚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、-二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、二氢吲哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基、并任选地被选自下列的一个或多个取代基取代：卤原子和(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、硫代(C₁-C₄)烷基、或者任选被选自卤原子和三氟甲基、(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基。

2、药物，其特征在于它由权利要求1的化合物组成。

3、药物组合物，其特征在于它含有权利要求1的化合物以及赋形剂。

4、权利要求1的化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：与痴呆，精神病相关的行为障碍，用于治疗不同类型的焦虑、恐慌发作、恐惧症、强迫症，用于治疗不同类型的抑郁症，用于治疗由于酗酒或戒酒引起的失调，性行为失调，饮食失调和用于治疗偏头痛。

5、权利要求1的化合物在制备用于治疗下列疾病的药物中的用途：挛缩、疼痛、帕金森症和类帕金森症、单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗癫痫、混合形式的癫痫以及其它癫痫综合症、睡眠呼吸暂停、神经保护。