HK1095091B - Use of antagonist anti-cd40 antibodies for treatment of autoimmune and inflammatory diseases and organ transplant rejection - Google Patents

Claims (19)

1. Humaner monoklonaler Anti-CD40-Antikörper, der in der Lage ist, spezifisch an ein humanes CD40-Antigen zu binden, welches auf der Oberfläche einer humanen CD40-exprimierenden Zelle exprimiert wird, wobei der monoklonale Antikörper frei von signifikanter agonistischer Aktivität ist, wenn er an das auf der Oberfläche der Zelle exprimierte CD40-Antigen gebunden ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines humanen Subjekts, das an einer inflammatorischen Erkrankung oder an einer Autoimmunerkrankung leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge des humanen monoklonalen Anti-CD40-Antikörpers an das Subjekt umfasst, wobei der humane monoklonale Anti-CD40-Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches in der Lage ist, den monoklonalen Antikörper CHIR-5.9 zu binden, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder den monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist;

   (b) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-87 der in SEQ ID NO:10 oder SEQ ID NO:12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (c) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-89 der in SEQ ID NO:10 oder SEQ ID NO:12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (d) einem monoklonalen Antikörper, der mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist, in einem kompetitiven Bindungsassay konkurriert, und

   (e) einem monoklonalen Antikörper, der ein Antigenbindendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers nach einem der vorhergehenden Punkte (a)-(d) ist, wobei das Fragment die Fähigkeit beibehält, spezifisch an das humane CD40-Antigen zu binden.
2. Verwendung einer wirksamen Menge eines humanen monoklonalen Anti-CD40-Antikörpers, der in der Lage ist, spezifisch an ein humanes CD40-Antigen zu binden, welches auf der Oberfläche einer humanen CD40-exprimierenden Zelle exprimiert wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines humanen Subjekts im Hinblick auf eine inflammatorische Erkrankung oder eine Autoimmunerkrankung, wobei der monoklonale Antikörper frei von signifikanter agonistischer Aktivität ist, wenn er an das auf der Oberfläche der Zelle exprimierte CD40-Antigen gebunden ist, wobei der humane monoklonale Anti-CD40-Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches in der Lage ist, den monoklonalen Antikörper CHIR-5.9 zu binden, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder den monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist;

   (b) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-87 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (c) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-89 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (d) einem monoklonalen Antikörper, der mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist, in einem kompetitiven Bindungsassay konkurriert, und

   (e) einem monoklonalen Antikörper, der ein Antigenbindendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers nach einem der vorhergehenden Punkte (a)-(d) ist, wobei das Fragment die Fähigkeit beibehält, spezifisch an das humane CD40-Antigen zu binden.
3. Monoklonaler Antikörper gemäß Anspruch 1 oder Verwendung nach Anspruch 2, wobei die inflammatorische Erkrankung oder Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus systemischem Lupus erythematodes (SLE), Lupus discoides, Lupus-Nephritis, Sarkoidose, juveniler Arthritis, psoriatischer Arthritis, Reiter-Syndrom, Spondylitis ankylosans, Gichtarthritis, Abstoßung eines Organs oder Gewebetransplantats, Graft-versus-Host-Reaktion, Multipler Sklerose, Hyper-IgE-Syndrom, Polyarteriitis nodosa, primärer biliärer Zirrhose, inflammatorischer Darmerkrankung, Crohn-Erkrankung, Zöliakie, (Gluten-sensitive Enteropathie), autoimmuner Hepatitis, schädlicher Anämie, autoimmuner hämolytischer Anämie, Psoriasis, Sklerodermie, Myasthenia gravis, autoimmuner thrombozytopenischer Purpura, autoimmuner Thyroiditis, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, Immunkomplexerkrankung, chronischem Müdigkeits- und Immundysfunktionssyndrom (chronic fatigue immune dysfunction syndrome, CFIDS), Polymyositis und Dermatomyositis, Kryoglobulinämie, Thrombolyse, Kardiomyopathie, Pemphigus vulgaris, pulmonaler interstitieller Fibrose, Sarkoidose, Diabetes mellitus Typ I und Typ II, verzögerter Hypersensitivität vom Typ 1, 2, 3 und 4, Allergien oder allergischen Erkrankungen, Asthma, Churg-Strauss-Syndrom (allergische Granulomatose), atopischer Dermatitis, allergischem oder irritativem Kontaktekzem, Urtikaria, IgE-vermittelten Allergien, Arteriosklerose, Vaskulitis, ideopathischer infammatorischer Myopathie, hämolytischer Erkrankung, Alzheimer-Erkrankung und chronischer inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie.
4. Humaner monoklonaler Anti-CD40-Antikörper, der in der Lage ist, spezifisch an ein humanes CD40-Antigen zu binden, welches auf der Oberfläche einer humanen CD40-exprimierenden Zelle exprimiert wird, wobei der monoklonale Antikörper frei von signifikanter agonistischer Aktivität ist, wenn er an das auf der Oberfläche der Zelle exprimierte CD40-Antigen gebunden ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines humanen Subjekts im Hinblick auf eine Abstoßung eines Transplantats, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge des humanen monoklonalen Anti-CD40-Antikörpers an das Subjekt umfasst, wobei der humane monoklonale Anti-CD40-Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches in der Lage ist, den monoklonalen Antikörper CHIR-5.9 zu binden, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder den monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist;

   (b) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-87 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (c) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-89 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (d) einem monoklonalen Antikörper, der mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist, in einem kompetitiven Bindungsassay konkurriert, und

   (e) einem monoklonalen Antikörper, der ein Antigenbindendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers nach einem der vorhergehenden Punkte (a)-(d) ist, wobei das Fragment die Fähigkeit beibehält, spezifisch an das humane CD40-Antigen zu binden.
5. Verwendung einer wirksamen Menge eines humanen monoklonalen Anti-CD40-Antikörpers, der in der Lage ist, spezifisch an ein humanes CD40-Antigen zu binden, welches auf der Oberfläche einer humanen CD40-exprimierenden Zelle exprimiert wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines humanen Subjekts im Hinblick auf eine Transplantat-Abstoßung, wobei der Antikörper frei von signifikanter agonistischer Aktivität ist, wenn er an das auf der Oberfläche der Zelle exprimierte CD40-Antigen gebunden ist, wobei der humane monoklonale Anti-CD40-Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches in der Lage ist, den monoklonalen Antikörper CHIR-5.9 zu binden, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder den monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist;

   (b) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-87 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (c) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-89 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (d) einem monoklonalen Antikörper, der mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist, in einem kompetitiven Bindungsassay konkurriert, und

   (e) einem monoklonalen Antikörper, der ein Antigenbindendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers nach einem der vorhergehenden Punkte (a)-(d) ist, wobei das Fragment die Fähigkeit beibehält, spezifisch an das humane CD40-Antigen zu binden.
6. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung eines immunsuppressiven Mittels in einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff umfasst.
7. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach Anspruch 6, wobei das immunsuppressive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, FK506, Rapamycin, Corticosteroiden, CTLA4-Ig und Anti-B-Lymphozyten stimulierendem Antikörper.
8. Humaner monoklonaler Anti-CD40-Antikörper, der in der Lage ist, spezifisch an ein humanes CD40-Antigen zu binden, welches auf der Oberfläche einer humanen CD40-exprimierenden Zelle exprimiert wird, wobei der monoklonale Antikörper frei von signifikanter agonistischer Aktivität ist, wenn er an das auf der Oberfläche der Zelle exprimierte CD40-Antigen gebunden ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines humanen Subjekts im Hinblick auf rheumatoide Arthritis, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge des humanen monoklonalen Anti-CD40-Antikörpers an das Subjekt umfasst, wobei der humane monoklonale Anti-CD40-Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches in der Lage ist, den monoklonalen Antikörper CHIR-5.9 zu binden, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder den monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist;

   (b) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-87 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (c) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-89 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (d) einem monoklonalen Antikörper, der mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist, in einem kompetitiven Bindungsassay konkurriert, und

   (e) einem monoklonalen Antikörper, der ein Antigenbindendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers nach einem der vorhergehenden Punkte (a)-(d) ist, wobei das Fragment die Fähigkeit beibehält, spezifisch an das humane CD40-Antigen zu binden.
9. Verwendung einer wirksamen Menge eines humanen monoklonalen Anti-CD40-Antikörpers, der in der Lage ist, spezifisch an ein humanes CD40-Antigen zu binden, welches auf der Oberfläche einer humanen CD40-exprimierenden Zelle exprimiert wird, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Subjekts im Hinblick auf rheumatoide Arthritis, wobei der monoklonale Antikörper frei von signifikanter agonistischer Aktivität ist, wenn er an das auf der auf der Oberfläche der Zelle exprimierte CD40-Antigen gebunden ist, wobei der humane monoklonale Anti-CD40-Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

   (a) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches in der Lage ist, den monoklonalen Antikörper CHIR-5.9 zu binden, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder den monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist;

   (b) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-87 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (c) einem monoklonalen Antikörper, der an ein Epitop bindet, welches die Reste 82-89 der in SEQ ID NO: 10 oder SEQ ID NO: 12 gezeigten humanen CD40-Sequenz umfasst;

   (d) einem monoklonalen Antikörper, der mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, oder mit dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, welcher von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, die bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist, in einem kompetitiven Bindungsassay konkurriert, und

   (e) einem monoklonalen Antikörper, der ein Antigenbindendes Fragment eines monoklonalen Antikörpers nach einem der vorhergehenden Punkte (a)-(d) ist, wobei das Fragment die Fähigkeit beibehält, spezifisch an das humane CD40-Antigen zu binden.
10. Monoklonaler Antikörper nach Anspruch 8 oder Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Behandlung ferner die Verabreichung eines immunsupressiven Mittels in einem pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff umfasst.
11. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach Anspruch 10, wobei das immunsuppressive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclosporin, FK506, Rapamycin, Corticosteroiden, CTLA4-Ig, einem Anti-CD20-Antikörper und Anti-B-Lymphozyten stimulierendem Antikörper.
12. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der monoklonale Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

    (i) einem monoklonalen Antikörper, der eine variable Domäne einer leichten Kette umfasst, welche die Reste 44-54, 70-76 und 109-117 von SEQ ID NO: 2 oder SEQ ID NO: 6 enthält;

    (ii) einem monoklonalen Antikörper, der eine variable Domäne einer schweren Kette umfasst, welche die Reste 50-54, 69-84 und 114-121 von SEQ ID NO: 4 oder SEQ ID NO: 7 enthält;

    (iii) einem monoklonalen Antikörper, der eine variable Domäne einer leichten Kette umfasst, welche die Reste 46-52, 70-72 und 111-116 von SEQ ID NO: 2 oder SEQ ID NO: 6 enthält; und

    (iv) einem monoklonalen Antikörper, der eine variable Domäne einer schweren Kette umfasst, welche die Reste 45-51, 72-74 und 115-120 von SEQ ID NO: 4 oder SEQ ID NO: 7 umfasst.
13. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach Anspruch 12, wobei der monoklonale Antikörper eine Aminosäuresequenz umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

    (i) den Resten 21-132 von SEQ ID NO: 2;

    (ii) den Resten 21-239 von SEQ ID NO: 2;

    (iii) SEQ ID NO: 2;

    (iv) den Resten 20-139 von SEQ ID NO: 4;

    (v) den Resten 20-469 von SEQ ID NO: 4;

    (vi) SEQ ID NO: 4;

    (vii) den Resten 20-469 von SEQ ID NO: 5;

    (viii) SEQ ID NO: 5;

    (ix) den Resten 21-132 von SEQ ID NO: 2 und den Resten 20-139 von SEQ ID NO: 4;

    (x) den Resten 21-239 von SEQ ID NO: 2 und den Resten 20-469 von SEQ ID NO: 4;

    (xi) den Resten 21-239 von SEQ ID NO: 2 und den Resten 20-469 von SEQ ID NO: 5;

    (xii) SEQ ID NO:2 und SEQ ID NO: 4; und

    (xiii) SEQ ID NO:2 und SEQ ID NO: 5.
14. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach Anspruch 12, wobei der monoklonale Antikörper eine Aminosäuresequenz umfasst, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

    (i) den Resten 21-132 von SEQ ID NO: 6;

    (ii) den Resten 21-239 von SEQ ID NO: 6;

    (iii) SEQ ID NO: 6;

    (iv) den Resten 20-144 von SEQ ID NO: 7;

    (v) den Resten 20-474 von SEQ ID NO: 7;

    (vi) SEQ ID NO: 7;

    (vii) den Resten 20-474 von SEQ ID NO: 8;

    (viii) SEQ ID NO: 8;

    (ix) den Resten 21-132 von SEQ ID NO: 6 und den Resten 20-144 von SEQ ID NO: 7;

    (x) den Resten 21-239 von SEQ ID NO: 6 und den Resten 20-474 von SEQ ID NO:7;

    (xi) den Resten 21-239 von SEQ ID NO: 6 und den Resten 20-474 von SEQ ID NO: 8;

    (xii) SEQ ID NO: 6 und SEQ ID NO: 7; und

    (xiii) SEQ ID NO: 6 und SEQ ID NO: 8.
15. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Antikörper mit einer Affinität (K_D) von mindestens 10^-6 M an das humane CD40-Antigen bindet.
16. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Antikörper mit einer Affinität (K_D) von mindestens 10^-8 M an das humane CD40-Antigen bindet.
17. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Antikörper ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem monoklonalen Antikörper CHIR-5.9, der von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, welche bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5542 hinterlegt ist, und dem monoklonalen Antikörper CHIR-12.12, der von der Hybridom-Zelllinie erhältlich ist, welche bei der ATCC als Patent-Hinterlegungsnummer PTA-5543 hinterlegt ist.
18. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Fragment ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Fab-Fragment, einem F(ab')₂ Fragment, einem Fv-Fragment und einem einzelkettigen Fv-Fragment.
19. Monoklonaler Antikörper oder Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der monoklonale Antikörper in einer CHO-Zelllinie produziert wird.