HK1090291B - Compounds effecting glucokinase - Google Patents

Claims (12)

1. Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, dans la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou d'une affection médicale médiée par la GLK : dans laquelle :

   m est 0, 1 ou 2 ;

   n est 0, 1, 2, 3 ou 4 ;

   et n + m > 0 ;

   chaque R¹ est choisi indépendamment parmi OH, -(CH₂)_1-4OH, -CH_3-aF_a, -(CH₂) _1-4CH_3-aFa, -OCH_3-aF_a, halogéno, C_1-6alkyle, C_2-6alcényle, C_2-6alcynyle, NH₂, -NH-C_1-4alkyle, -N-di-(C_1-4alkyle), CN, formyle, phényle ou hétérocyclyle éventuellement substitué par C_1-6alkyle ;

   chaque R² est le groupement Y-X-

   dans lequel chaque X est un lieur choisi indépendamment parmi :

   -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(0)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO₂-Z-, -N (R⁶)-Z-, -N (R⁶) SO₂-Z-, -SO₂N (R⁶)-Z-, -(CH₂)₁-₉-,-CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R⁶)CO-Z-, -CON(R⁶)-Z-, -C (0) N (R⁶) S (O) ₂-Z-, -S (O)₂N(R⁶)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R⁶)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- ou une liaison directe ;

   chaque Z est indépendamment une liaison directe, C_2-6alcénylène ou un groupement de formule -(CH₂)_p-C(R^6a) 2-(CH₂) _q- ;

   chaque Y est choisi indépendamment parmi aryl-Z¹-, hétérocyclyl-Z¹-, C_3-7cycloalkyl-Z¹-, C₁-₆alkyle, C_2-6alcényle, C_2-6alcynyle, -(CH₂) _1-4CH_3-aF_a ou -CH (OH) CH_3-aF_a : où chaque Y est indépendamment éventuellement substitué par jusqu'à 3 groupements R⁴;

   chaque R⁴ est choisi indépendamment parmi halogéno, -CH_3-aF_a, CN, NH₂, C_1-6alkyle, -OC_1-6alkyle, -COOH, -C(O)OC_1-6alkyle, OH ou phényle éventuellement substitué par C_1-6alkyle ou -C (O) OC_1-6alkyle ; ou R⁵-X¹-, où X¹ est indépendamment tel que défini dans X ci-dessus et R⁵ est choisi parmi hydrogène, C_1-6alkyle, -CH_3-aF_a, phényle, naphtyle, hétérocyclyle ou C_3-7cycloalkyle ; et R⁵ est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi : halogéno, C_1-6alkyle, -OC₁-₆alkyle, -CH_3-aF_a, CN, OH, NH₂, COOH ou -C (O) OC_1-6alkyle,

   chaque Z¹ est indépendamment une liaison directe, C_2-6alcénylène ou un groupement de formule -(CH₂)_p-C(R^6a)₂-(CH₂)_q-;

   R³ est choisi parmi phényle ou un hétérocyclyle, et R³ est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements R⁷ ;

   R⁶ est choisi indépendamment parmi hydrogène, C_1-6alkyle ou -C_2-4alkyl-O-C_1-4alkyle ;

   R^6a est choisi indépendamment parmi hydrogène, halogéno, C_1-6alkyle ou -C_2-4alkyl-O-C_1-4alkyle ;

   chaque R⁷ est choisi indépendamment parmi:

   C_1-6alkyle, C_2-6alcényle, C_2-6alkynyle, (CH₂)₀-₃aryle, (CH₂)_0-3hétérocyclyle, (CH₂)_0-3C₃-₇cycloalkyle, OH, C_1-6alkyl-OH, halogéno, C₁-₆alkylhalogéno, OC_1-6alkyle, (CH₂)_0-3S (O) _0-2 R⁸ , SH, SO₃H, thioxo, NH₂, CN, (CH₂)_0-3NHSO₂ R⁸ , (CH₂)₀-₃COOH, (CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3 R ^8, (CH₂)_0-3C (O) (CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3C (O)OR⁸ , (CH₂)_0-3C (O) NH₂, (CH₂)₀-₃C (O) NH (CH₂) _0-3 R⁸ , (CH₂) _0-3NH (CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3NHC(O)(CH₂)_0-3 R⁸ ; (CH₂)_0-3C(O)NHSO₂-R⁸ et (CH₂)_0-3SO₂NHC(O)-R⁸ où une chaîne alkyle, un cycle cycloalkyle ou un cycle hétérocyclyle dans R⁷ est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi : C_1-4alkyle, OH, halogéno, CN, NH₂, N-C₁-₄alkylamino, N,N-di-C_1-4alkylamino et OC₁-₄alkyle ;

   R⁸ est choisi parmi hydrogène, C_1-6alkyle, aryle, hétérocyclyle, C_3-7cycloalkyle, OH, C_1-6alkyl-OH, COOH, C (O) OC_1-6alkyle, N (R⁶) C₁-₆alkyle, OC₁-₆alkyle, C_0-6alkylOC(O)C_1-6alkyle, C (OH) (C₁-₆alkyl) C_1-6alkyle ; où une chaîne alkyle ou un cycle aryle, hétérocyclyle ou cycloalkyle dans R⁸ est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi : C_1-4alkyle, OH, halogéno, CN, NH₂, -NH- C_1-4alkyle, -N-di-(C_1-4alkyle) et OC_1-4alkyle

   chaque a est indépendamment 1, 2 ou 3 ;

   p est un entier compris entre 0 et 3 ;

   q est un entier compris entre 0 et 3 ;

   et p + q < 4 ;

   à condition que :

   (i) lorsque R³ est 2-pyridyle et X est autre que -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R⁶)-C(O)-Z-O-Z- ou -O-Z-N(R⁶)-Z-, alors R³ ne puisse pas être mono-substitué en position 5 par un groupement R⁷ choisi parmi COOH ou C(O)OC_1-6alkyle ; et en outre à condition que lorsque R³ est 2-pyridyle, X est Z ou -C(O)-Z-O-Z-, et Z est une liaison directe, -(CH₂)_1-4, -CH=CH-Z- ou -C(O)O-Z-, alors R³ ne puisse pas être monosubstitué en position 5 par un groupement R⁷ choisi parmi COOH ou C (O) OC_1-6alkyle ; et

   (ii) lorsque m est 0 et n est 2, m est 1 et n est 1, ou m est 2 et n est 0, R¹ et/ou R² ne puissent pas représenter :

   un groupement phényl-Z¹-X- en positions 3 et 5 du cycle phényle de formule (I), dans laquelle le groupement phényle dudit phényl-Z¹-X- est éventuellement substitué par jusqu'à 3 groupements R⁴ ; ou

   un groupement C_1-6alkyl-X- en position 3 du cycle phényle de formule (I), dans laquelle le groupement C_1-6alkyle est éventuellement substitué par jusqu'à 3 groupements choisis parmi R⁴ et contient éventuellement une double liaison, et un groupement phényl-Z¹-X- ou hétérocyclyl-Z¹-X- en position 5 du cycle phényle de formule (I), dans laquelle ledit phényl-Z¹-X- ou hétérocyclyl-Z¹-X- est éventuellement substitué par jusqu'à 3 groupements R⁴.
2. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, ou un sel, un solvate ou un ester hydrolysable in vivo de celui-ci, conjointement avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable, destinée à être utilisée dans la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou d'une affection médicale médiée par la GLK.
3. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), chaque R¹ est choisi indépendamment parmi OH, formyle, CH₃-_aF_a, OCH_3-aF_a, halogéno, C_1-6alkyle, NH₂, CN, (CH₂)_1-4OH ou hétérocyclyle éventuellement substitué par C_1-6alkyle
4. Utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 3, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), chaque R² est le groupement Y-X-, chaque X est choisi indépendamment parmi

   -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO₂-Z-, -N(R⁶)-Z-, -N(R⁶)CO-Z-, -CON(R⁶)-Z-, -N(R⁶)-C(O)-Z-O-Z-, -SO₂N(R⁶) -Z-, -N(R⁶)SO₂-Z- ou -O-Z-N(R⁶)-Z-, chaque Y est choisi indépendamment parmi C_1-6alkyle, C_2-6alcényle, aryl-Z¹-, hétérocyclyl-Z¹-, C_3-7cycloalkyl (CH₂)_0-2, -(CH₂)_1-4CH_3-aF_a et chaque Y est indépendamment éventuellement substitué par R⁴.
5. Utilisation selon la revendication 1, 3 ou 4, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), chaque R⁴ est choisi indépendamment parmi halogéno, CH_3-aF_a, OCH_3-aF_a, CN, C_1-6alkyle, OC₁-₆alkyle, COOH, C(O)OC_1-6alkyle, (CH₂)_0-3COOH, O(CH₂)₀-₃COOH, CO-phényle, CONH₂, CONH-phényle, SO₂NH₂, SO₂C_1-6alkyle, OH ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements R⁵ où R⁵ est choisi parmi hydrogène, C_1-6alkyle ou C(O)OC₁-₆alkyle.
6. Utilisation selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), R³ est un hétérocyclyle azoté, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements R⁷.
7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), R³ est choisi parmi thiazole, benzothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrazole, imidazole, pyrimidine, oxazole et indole.
8. Utilisation selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), R³ est non substitué ou est substitué par un groupement R⁷.
9. Utilisation selon la revendication 1 ou l'une quelconque des revendications 3 à 8, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), chaque R⁷ est choisi indépendamment parmi OH, CN, NH₂, SO₃H, thioxo, halogéno, C_1-4alkyle, C_1-4alkyl-OH, O-C_{1- 4}alkyle, C_1-4alkyl-halogéno, (CH₂) _0-1COOH, (CH₂) _0-1-C (O) OR⁸, (CH₂)_0-1NH (CH₂) _0-2 R⁸ , (CH₂)_0-1NHC (O) (CH₂) _0-2 R⁸ , (CH₂) _0-1C (O) NH (CH₂) _0-2 R⁸ , -(CH₂)_0-2S (O) _0-2 R⁸ , -(CH₂)_0-1N-(H) SO₂ R⁸ , (CH₂)_0-1C(O)N(H)S(O)₂ R⁸ ou (CH₂) _0-1-hétérocyclyle.
10. Utilisation selon la revendication 1 dans la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement ou la prévention combiné du diabète et de l'obésité.
11. . Composé de formule (I) ou un sel, un solvate ou un ester hydrolysable in vivo de celui-ci, tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, destiné à être utilisé dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou d'une affection médicale médiée par la GLK, en particulier le diabète de type 2.
12. Composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 2, destinée à être utilisée dans le traitement ou la prévention d'une maladie ou d'une affection médicale médiée par la GLK, en particulier le diabète de type 2.