HK1089961B - Compounds effecting glucokinase - Google Patents

Claims (10)

1. Composé de formule (IIc) ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci : dans laquelle :

   le groupement C_3-7cycloalkyle est éventuellement substitué par jusqu'à 3 groupements choisis parmi R⁴ ;

   chaque X est un lieur choisi indépendamment parmi :

   - O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO₂-Z-, -N (R⁶) -Z-, -N(R⁶)SO₂-Z-, -SO₂N(R⁶)-Z-, -CH=CH-Z-, -C≡C-Z-, -N(R⁶)CO-Z-, -CON(R⁶)-Z-, -C(O)N(R⁶)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R⁶)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R⁶)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z- ou une liaison directe ;

   chaque Z est indépendamment une liaison directe, C_2-6alcénylène ou un groupement de formule -(CH₂)_p-C(R^6a)₂-(CH₂)_q- ;

   chaque R⁴ est choisi indépendamment parmi halogéno, -CH_3-aF_a, CN, NH₂, C_1-4alkyle, -OC_1-6alkyle, -COOH, -C(O)OC_1-6alkyle, OH ou phényle éventuellement substitué par C_1-6alkyle ou -C(O)OC_1-4alkyle; ou R⁵-X¹-, où X¹ est indépendamment tel que défini dans X ci-dessus et R⁵ est choisi parmi hydrogène, C_1-6alkyle, -CH_3-aF_a, phényle, naphtyle, hétérocyclyle ou C_3-7cycloalkyle ; et R⁵ est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi : halogéno, C_1-6alkyle, -OC_1-6alkyle, -CH_3-aF_a, CN, OH, NH₂, COOH ou -C(O)OC_1-6alkyle ;

   chaque Z¹ est indépendamment une liaison directe, C_2-6alcénylène ou un groupement de formule -(CH₂)_p-C(R^6a)₂-(CH₂)_q- ;

   R³ est hétérocyclyle, où l'atome en position deux du cycle hétérocyclyle par rapport au groupement amide, auquel R³ est lié, est un hétéroatome et lorsque l'atome en position deux du cycle hétérocyclyle par rapport au groupement amide est l'azote, celui-ci est un azote hybridisé sp² et R³ est éventuellement substitué par 1 ou plusieurs groupements R⁷ ;

   R⁶ est choisi indépendamment parmi hydrogène, C_1-6alkyle ou -C_2-4alkyl-O-C_1-4alkyle ;

   R^6a est choisi indépendamment parmi hydrogène, halogéno, C_1-6alkyle ou C_2-4alkyl-O-C_1-4-alkyle ;

   chaque R⁷ est choisi indépendamment parmi :

   C_1-6alkyle, C_2-6alcényle, C_2-6alcynyle, (CH₂)_0-3aryle, (CH₂)_0-3hétérocyclyle, (CH₂)_0-3-C_3-7cycloalkyle, OH, C_1-6alkyl-OH, halogéno, C_1-6alkyl-halogéno, OC_1-6alkyle, (CH₂)_0-3-S(O)_0-2 R⁸ , SH, SO₃H, thioxo, NH₂, CN, (CH₂)_0-3NHSO₂ R⁸ , (CH₂)_0-3COOH, (CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3C(O)(CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3C(O)OR⁸ , (CH₂)_0-3C(O)NH₂, (CH₂)_0-3C(O)NH(CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3NH(CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3NHC(O)(CH₂)_0-3 R⁸ , (CH₂)_0-3C(O)NHSO₂-R⁸ et (CH₂)_0-3SO₂NHC(O)-R⁸ , où une chaîne alkyle, un cycle cycloalkyle ou un cycle hétérocyclyle dans R⁷ est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi : C_1-4alkyle, OH, halogéno, CN, NH₂, N-C_1-4alkylamino, N,N-di-C_1-4alkylamino et OC_1-4alkyle ;

   R⁸ est choisi parmi hydrogène, C_1-6alkyle, aryle, hétérocyclyle, C_3-7cycloalkyle, OH, C_1-6alkyl-OH, COOH, C(O)OC_1-6alkyle, N (R⁶) C_1-6alkyle, OC_1-6alkyle, C_0-6alkylOC(O)C_1-6alkyle, C(OH)-(C_1-6alkyl)C_1-6alkyle ; où une chaîne alkyle ou un cycle aryle, hétérocyclyle ou cycloalkyle dans R⁸ est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi: C_1-4alkyle, OH, halogéno, CN, NH₂, -NH-C_1-4alkyle, -N-di- (C_1-4alkyle) et OC_1-4-alkyle ;

   chaque a est indépendamment 1, 2 ou 3 ;

   p est un entier entre 0 et 3 ;

   q est un entier entre 0 et 3 ;

   et p + q < 4 ;

   à condition que :

   (i) lorsque R³ est 2-pyridyle et X est autre que -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶)-C(O) -Z-O-Z- ou -O-Z-N(R⁶)-Z-, alors R³ ne puisse pas être mono-substitué en position 5 par un groupement R⁷ choisi parmi COOH ou C(O)OC_1-6alkyle ;

   (ii) une chaîne alkyle non ramifiée, non substituée ne puisse pas dépasser C₆alkyle en longueur ;

   (iii) seulement un groupement X puisse être --NHC(O)- ;

   (iv) lorsque X est choisi indépendamment parmi -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O₂)NH- ou une liaison directe où un groupement X est -NHC(O)-, alors R³ ne puisse pas être thiazole non substitué, 4,5-dihydro-5-oxo-pyrazolyle substitué par trichlorophényle, 4,5,6,7-tétrahydro-benzo[b]thiophène substitué par éthoxycarbonyle ou pyridyle éventuellement indépendamment mono- ou disubstitué par méthyle, éthoxy ou propylcarbonylamino ; et

   (v) lorsque R³ est 2-pyridyle, X est Z ou -C (O) -Z-O-Z-, et Z est une liaison directe, -(CH₂)_1-4-, -CH=CH-Z- ou -C(O)O-Z-, alors R³ ne puisse pas être mono-substitué en position 5 par un groupement R⁷ choisi parmi COOH et C(O)OC_1-4alkyle.
2. Composé selon la revendication 1, ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, caractérisé en ce que chaque R⁴ est choisi indépendamment parmi halogéno, CH_3-aF_a, OCH_3-aF_a, CN, C_1-6alkyle, OC_1-6alkyle, COOH, C (O) OC_1-6alkyle, (CH₂)_0-3COOH, O(CH₂)_0-3COOH, CO-phényle, CONH₂, CONH-phényle, SO₂NH₂, SO₂C_1-6alkyle, OH ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements R⁵, où R⁵ est choisi parmi hydrogène, C_1-6alkyle ou C(O)OC_1-6alkyle.
3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, caractérisé en ce que R³ est choisi parmi thiazole, benzothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrazole, imidazole, pyrimidine, oxazole et indole.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, caractérisé en ce que R³ est non substitué ou est substitué par un groupement R⁷ ;
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, caractérisé en ce que chaque R⁷ est choisi indépendamment parmi OH, CN, NH₂, SO₃H, thioxo, halogéno, C_1-4alkyle, C_1-4alkyl-OH, O-C_1-4alkyle, C_1-4alkyl-halogéno, (CH₂)_0-1COOH, (CH₂)_0-1-C(O)OR⁸, (CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-2 R⁸, (CH₂)_0-1NHC(O)-(CH₂)_0-2 R⁸, (CH₂)_0-1C(O)NH(CH₂)_0-2 R⁸, -(CH₂)_0-2S(O)_0-2 R⁸ , -(CH₂)_0-1N(H)SO₂ R⁸, (CH₂)_0-1C(O)N(H)S(O)₂ R⁸ ou (CH₂)_0-1hétérocyclyle.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, caractérisé en ce que X est -O(CH₂)_0-2-.
7. Composé selon la revendication 6, ou sel, solvate ou ester hydrolysable in vivo de celui-ci, caractérisé en ce que X est -O- ou -OCH₂-.
8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel, un solvate ou un ester hydrolysablein vivo de celui-ci, conjointement avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
9. Composé de formule (IIc) ou sel, ester hydrolysable in vivo ou solvate de celui-ci, tel que défini dans la revendication 1, destiné à être utilisé comme médicament.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule (IIc) ou d'un sel, d'un solvate ou d'un ester hydrolysable in vivo de celui-ci, tel que défini dans la revendication 1, comprenant :

    (a) la réaction d'un composé de formule (IIIa) avec un composé de formule (IIIb), dans lesquelles X¹ est un groupement partant

    (b) pour les composés de formule (IIc) dans laquelle R³ est substitué par -(CH₂)_0-3COOH, la déprotection d'un composé de formule (IIIc), dans laquelle P¹ est un groupement protecteur ;

    (c) la réaction d'un composé de formule (IIId) avec un composé de formule (IIIe),         A-X"     Formule (IIId) dans lesquelles soit A est C_3-7cycloalkyle-Z¹- et B est (R⁴)_0-3phènyle, soit A est (R⁴)_0-3phènyle -Z¹- et B est C_3-7cycloalkyle; et X' et X'' comprennent des groupements qui, lorsqu'ils sont mis en réaction ensemble, forment le groupement X ;

    (d) pour un composé de formule (IIc) dans laquelle X ou X¹ est -SO-Z- ou -SO₂-Z-, l'oxydation du composé correspondant de formule (I) dans laquelle X ou X¹ respectivement est -S-Z- ;

    (e) la réaction d'un composé de formule (IIIf) avec un composé de formule (IIIg), dans lesquelles X² est un groupement partant;

    et ensuite, le cas échéant :

    i) la transformation d'un composé de formule (IIc) en un autre composé de formule (IIc) ;

    ii) l'élimination de tous groupements protecteurs ;

    iii) la formation d'un sel, d'un ester hydrolysable in vivo ou d'un solvate de celui-ci.