HK1089961B - Compounds effecting glucokinase - Google Patents

Claims (10)

1. Verbindung der Formel (IIc) oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in vivo hydrolysierbaren Ester in der worin:

   die C_3-7-Cycloalkylgruppe gegebenenfalls durch bis zu 3 Gruppen aus der Reihe R⁴ substituiert ist,

   X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der folgenden Reihe stammt:

   -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO₂-Z-, -N(R⁶)-Z-, -N(R⁶)SO₂-Z-, -SO₂N(R⁶)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N (R⁶) CO-Z-, -CON(R⁶)-Z-, -C(O)N(R⁶)S(O)₂-Z-, -S(O)₂N(R⁶)C(O)-Z-, -C (O) -Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R⁶)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N (R⁶) -Z-, -O-C-(O)-Z-O-Z- oder eine direkte Bindung;

   Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C_2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-C(R^6a)₂-(CH₂)_q- bedeutet;

   R⁴ jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: Halogen, -CH_3-aF_a, CN, NH₂, C_1-4-Alkyl, -OC_1-6-Alkyl, -COOH, -C (O) OC_1-6-Alkyl, OH oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C_1-6-Alkyl oder C-(O)OC_1-6-Alkyl; oder R⁵-X¹-, wobei X¹ unabhängig wie für X oben definiert ist und R⁵ aus der folgenden Reihe stammt: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, -CH_3-aF_a, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C_3-7-Cycloalkyl; und R⁵ gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: Halogen, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, -CH_3-aF_a, CN, OH, NH₂, COOH oder C-(O)OC_1-6-Alkyl substituiert ist;

   Z¹ jeweils unabhängig eine direkte Verbindung, C_2-6-Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_p-C(R^6a)₂-(CH₂)_q- bedeutet;

   R³ Heterocyclyl bedeutet, worin das Atom in Zwei-Stellung des Heterocyclylrings in Bezug auf die Amidgruppe, an die R³ gebunden ist, ein Heteroatom ist und, wenn das Atom in der Zwei-Stellung des Hetetocyclylrings in bezug auf die Amidgruppe Stickstoff ist, dieser ein sp²-hybridisierter Stickstoff ist, und R³ gegebenenfalls durch eine oder mehrere R⁷-Gruppen substituiert ist;

   R⁶ unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C_2-4-Alkyl-O-C_1-4-alkyl stammt;

   R^6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C_1-6-Alkyl oder C_2-4-Alkyl-O-C_1-4-alkyl stammt;

   R⁷ unabhängig aus der folgenden Reihe stammt:

   C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, (CH₂)_0-3-Aryl, (CH₂)_0-3-Heterocyclyl, (CH₂)_0-3-C_3-7-Cycloalkyl, OH, C_1-6-Alkyl-OH, Halogen, C_1-6-Alkylhalogen, OC_1-6-Alkyl, (CH₂)_0-3-S(O)_0-2R⁸, SH, SO₃H, Thioxo, NH₂, CN, (CH₂)_0-3-NHSO₂R⁸, (CH₂)_0-3-COOH, (CH₂)_0-3-O-(CH₂)_0-3R⁸, (CH₂)_0-3C(O)(CH₂)_0-3R⁸, (CH₂)_0-3C (O) OR⁸, (CH₂)_0-3C(O)NH₂, (CH₂)_0-3C(O)NH(CH₂)_0-3R⁸, (CH₂)_0-3NH(CH₂)_0-3R⁸, (CH₂)_0-3NHC(O)(CH₂)_0-3R⁸, (CH₂)_0-3C(O)NHSO₂-R⁸ und (CH₂)_0-3SO₂NHC(O)-R⁸, worin eine Alkylkette, ein Cycloalkylring oder ein Heterocyclylring innerhalb von R⁷ gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: C_1-4-Alkyl, OH, Halogen, CN, NH₂, N-C_1-4-Alkylamino, N,N-Di-C_1-4-alkylamino und OC_1-4-Alkyl;

   R⁸ aus der Reihe Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, C_3-7-Cycloalkyl, OH, C_1-6-Alkyl, COOH, C(O)OC_1-6-Alkyl, N(R⁶)C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, C_0-6-Alkyl-OC(O)C_1-6-alkyl, C(OH)(C_1-6-Alkyl)C_1-6-alkyl stammt, worin eine Alkylkette oder ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylring innerhalb von R⁸ gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der folgenden Reihe stammen: C_1-4-Alkyl, OH, Halogen, CN, NH₂, -NH-C_1-4-Alkyl, N-Di-C_1-4-alkyl) und OC_1-4-Alkyl;

   a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;

   p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet;

   q eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet;

   und p + q < 4,

   mit der Maßgabe, daß:

   (i) wenn R³ 2-Pyridyl bedeutet und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R⁶)-C(O)-Z-O-Z- oder -0-Z-N(R⁶)-Z- ist, dann R³ nicht durch eine R⁷-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC_1-6-Alkyl einfach in 5-Stellung substituiert sein kann;

   (ii) eine unverzweigte, unsubstituierte Alkylkette nicht länger als C₆-Alkyl sein kann;

   (iii) nur eine Gruppe X - NHC(O)- bedeuten kann;

   (iv) wenn X unabhängig aus der Reihe -C(O)NH-, NHC(O)-, -O-, S(O₂)NH- oder eine direkte Bindung, wobei eine Gruppe X -NHC(O)-bedeutet, stammt dann R³ nicht folgendes bedeuten kann: unsubstituiertes Thiazol, 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolyl, das durch Trichlorphenyl substituiert ist, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophen, das durch Ethoxycarbonyl substituiert ist, oder Pyridyl, das gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch Methyl, Ethoxy oder Propylcarbonylamino substituiert ist; und

   (v) wenn R³ 2-Pyridyl bedeutet, X Z oder -C(O)-Z-O-Z- bedeutet und Z eine direkte Bindung, -(CH₂)_1-4-, -CH=CH-Z- oder -C(O)O-Z-bedeutet, dann R³ nicht in 5-Stellung durch eine R⁷-Gruppe aus der Reihe COOH und C(O)OC_1-4-Alkyl einfach substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder hydrolysierbaren Ester, worin R⁴ jeweils unabhänging aus der folgenden Reihe stammt: Halogen, -CH_3-aF_a, OCH_3-aF_a, CN, C_1-6-Alkyl, OC_1-6-Alkyl, -COOH, -C (O) OC_1-6-Alkyl, (CH₂)_0-3COOH, O(CH₂)_0-3COOH, CO-Phenyl, CONH₂, CONH-Phenyl, SO₂NH₂, SO₂C_1-6-Alkyl, OH, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere R⁵-Gruppen, wobei R⁵ aus der Reihe Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder C (O) OC_1-6-Alkyl stammt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder hydrolysierbaren Ester, worin R³ jeweils unabhänging aus der folgenden Reihe stammt: Thiazol, Benzothiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Oxazol und Indol.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder hydrolysierbaren Ester, worin R³ unsubstituiert oder durch eine R⁷-Gruppe substituiert ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder hydrolysierbaren Ester, worin R⁷ jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: OH, CN, NH₂, SO₃H, Thioxo, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyl-OH, O-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkylhalogen, (CH₂)_0-1COOH, (CH₂)_0-1C (O) OR⁸, (CH₂)_0-1NH(CH₂)_0-2R⁸, (CH₂)_0-1NHC(O)(CH₂)_0-2R⁸, (CH₂)_0-1C(O)NH(CH₂)_0-2R⁸, -(CH₂)_0-2S(O)_0-2R⁸, -(CH₂)_0-1N(H)SO₂R⁸, (CH₂)_0-1C(O)N(H)S(O)₂R⁸ oder (CH₂)_0-1Heterocyclyl.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in vivo hydrolysierbaren Ester, worin X -O(CH₂)_0-2-bedeutet.
7. Verbindung nach Anspruch 6 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in vivo hydrolysierbaren Ester, worin X -O- oder -OCH₂- bedeutet.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in vivo hydrolysierbaren Ester sowie ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
9. Verbindung der Formel (IIc) oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in vivo hydrolysierbaren Ester nach Anspruch 1 als Arzneimittel.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIc), oder eines/r ihrer Salze, Solvate oder in vivo hydrolysierbaren Ester nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt:

    (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb) oder worin X¹ eine Abgangsgruppe bedeutet;

    (b) bei Verbindungen der Formel (IIc), worin R³ durch -(CH₂)_0-3COOH substituiert ist, Entschützen einer Verbindung der Formel (IIIc), worin P¹ eine Schutzgruppe bedeutet;

    (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe)         A-X"     Formel (IIId) worin entweder A C_3-7-Cycloalkyl-Z¹- und B (R⁴)_0-3-Phenyl bedeutet oder A (R⁴)_0-3-Phenyl-Z¹- und B C_3-7-Cycloalkyl bedeutet; und X' und X'' Gruppen umfaßt, die, wenn sie miteinander umgesetzt werden, die Gruppe X bilden;

    (d) bei einer Verbindung der Formel (IIc), worin X oder X¹ -SO-Z- oder -SO₂-Z- bedeuten, Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X bzw. X¹ -S-Z- bedeutet;

    (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg),

    worin X² eine Abgangsgruppe bedeutet; und anschließend, falls erforderlich:

    i) Überführen einer Verbindung der Formel (IIc) in eine andere Verbindung der Formel (IIc);

    ii) Entfernen von eventuell vorhandenen Schutzgruppen;

    iii) Bildung eines Salzes, in vivo hydrolysierbaren Esters oder Solvats davon.