HK1084381B - Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation - Google Patents

Claims (46)

1. Ein Verfahren zum Herstellen einer Sulfoxid-Verbindung der Formel (I) entweder als ein einzelnes Enantiomer oder in einer enantiomerisch angereicherten Form: wobei:

   - Y -CN, -C(=O)X ist, wobei X aus, NR₃R₄, -OH, -OR₅, -NHNH₂ ausgewählt wird;

   - R₁, R_1a, R₂ und R_2a gleich oder verschieden sind und aus H, Halogen, (C₁-C₈)Alkyl, (C₂-C₈)Alkenyl, (C₂-C₈)Alkynyl, (C₆-C₁₀)Aryl, (C₅-C₁₀)Heteroaryl, -CN, -CF₃, -NO₂, -OH, (C₁-C₈)Alkoxy, -O (CH₂)_mNR₆R₇, -OC (=O) R₈, -C (=O) OR₈, -C (=O) R₈, -OC (=O) NR₆R₇, -O(CH₂)_mOR₈, -(CH₂)_mOR₈, -NR₆R₇, -C (=O) NR₆R₇ ausgewählt werden;

   - R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und jeder aus H, (C₁-C₆)Alkyl, Hydroxy(C₁-C₆)Alkyl, -NHOH oder -OH ausgewählt wird, oder R₃ und R₄ auch mit dem N-Atom, durch das R₃ und R₄ miteinander verbunden sind, zusammengenommen werden können, um eine 5 bis 7 gliedrige N-heterocyclische Gruppe zu bilden;

   - R₅ Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkaryl oder Aryl repräsentiert;

   - R₆ und R₇ gleich oder verschieden sind und aus H, (C₁-C₆)Alkyl, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl ausgewählt werden oder R₆ und R₇ auch mit dem N-Atom, durch das R₆ und R₇ miteinander verbunden sind, zusammengenommen werden können, um eine 5 bis 7 gliedrige N-heterocyclische Gruppe zu bilden;

   - R₈ H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Alkaryl oder Aryl repräsentiert;

   - n 1, 2 oder 3 ist; und

   - m 1, 2, 3 oder 4 ist;

   das die Schritte umfasst:

   a) in-Kontakt-bringen eines pro-chiralen Sulfids der Formel (II) wobei R₁, R₂, R_1a, R_2a, Y und n so sind, wie oben definiert, mit einem Metall-chiralen Ligand-Komplex, der aus einem Titan-, Zirconium-, Mangan- oder Vanadium-chiralen Ligand-Komplex ausgewählt wird, einer organischen Base und einem oxidierenden Agens in einem organischen Lösungsmittel; und optional

   b) Isolieren des erhaltenen Sulfoxids der Formel (I).
2. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Y -C(=O)X ist.
3. Das Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R₁, R₂, R_1a und R_2a H repräsentieren.
4. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei n 1 ist.
5. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei X -NH₂ oder NHOH ist.
6. Das Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex ein Titan-chiraler Ligand-Komplex ist.
7. Das Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex ein Titandialkyltartrat-Komplex ist.
8. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex aus einer Metallverbindung, einem chiralen Liganden und Wasser hergestellt wird.
9. Das Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex mit 0,1-1 Äquivalenten an Wasser in Bezug auf die Metallverbindung hergestellt wird.
10. Das Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex mit 0,4-0,8 Äquivalenten an Wasser in Bezug auf die Metallverbindung hergestellt wird.
11. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Base ein tertiäres Amin ist.
12. Das Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei das tertiäre Amin Diisopropylethylamin oder Triethylamin ist.
13. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Schritt a) in Gegenwart von 0,05-0,5 Äquivalenten der Base in Bezug auf das Sulfid durchgeführt wird.
14. Das Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei Schritt a) in Gegenwart von 0,1 bis 0,3 Äquivalenten der Base durchgeführt wird.
15. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Schritt a) in Gegenwart von 0,05-0,5 Äquivalenten des Metall-chiralen Ligand-Komplexes in Bezug auf das Sulfid durchgeführt wird.
16. Das Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei Schritt a) in Gegenwart von 0,1-0,3 Äquivalenten des Metall-chiralen Ligand-Komplexes durchgeführt wird.
17. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex bei einer Temperatur zwischen 20-70°C hergestellt wird.
18. Das Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex bei einer Temperatur zwischen 40-60°C hergestellt wird.
19. Das Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei der Metall-chirale Ligand-Komplex bei einer Temperatur zwischen 50-55°C hergestellt wird.
20. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das oxidierende Agens mit dem Sulfid, dem Metall-chiralen Ligand-Komplex und der Base bei einer Temperatur zwischen 0-60°C in Kontakt gebracht wird.
21. Das Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das oxidierende Agens mit dem Sulfid, dem Metall-chiralen Ligand-Komplex und der Base bei Raumtemperatur in Kontakt gebracht wird.
22. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das oxidierende Agens Wasserstoffperoxid, tert-Butylhydroperoxid oder Cumolhydroperoxid ist.
23. Das Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das oxidierende Agens Cumolhydroperoxid ist.
24. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das erhaltene Sulfoxid durch Filtration direkt isoliert wird.
25. Das Verfahren gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verfahren ferner einen Schritt zur Kristallisation der Produkte, die in Schritt b) erhalten werden, umfasst.
26. Das Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei die Kristallisation in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel mit Wasser durchgeführt wird.
27. Das Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei das organische Lösungsmittel ein Alkohol ist.
28. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 oder 27, wobei das Wasser bis zu 40 Vol.-% des Gemisches repräsentiert.
29. Das Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei die Kristallisation eine bevorzugte Kristallisation ist.
30. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 29, wobei das Y aus der Sulfoxidverbindung der Formel (I) -C(=O)X ist und X -OH ist.
31. Das Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei die Sulfoxidverbindung der Formel (I) eine modafinische Säure ist.
32. Das Verfahren gemäß Anspruch 30 oder 31, das ferner die nachfolgenden Schritte der Umsetzung von X = -OH des Sulfoxids der Formel (I) zu X = -NH₂ umfasst.
33. Das Verfahren gemäß Anspruch 32, das die Schritte umfasst:

    a) Verestern der Carbonsäurefunktion; und

    b) Amidierung des sich ergebenden Esters.
34. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6 bis 29, wobei das Y aus der Sulfoxidverbindung der Formel (I) -C(=O)X ist und X OR₅ ist, wobei R₅ so ist, wie in Anspruch 1 definiert.
35. Das Verfahren gemäß Anspruch 34, wobei die Sulfoxidverbindung der Formel (I) ein Ester der modafinischen Säure ist.
36. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 34 oder 35, das ferner den Schritt des Umsetzens von X = -OR₅ der Sulfoxidverbindung der Formel (I) zu X = -NH₂ umfasst.
37. Das Verfahren gemäß Anspruch 36, wobei X = -OR₅ der Sulfoxidverbindung der Formel (I) durch eine Amidierungsreaktion zu X = -NH₂ umgesetzt wird.
38. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 3, 4 bis 29, wobei das Y aus dem Sulfoxid der Formel (I) CN ist.
39. Das Verfahren gemäß Anspruch 38, das ferner den Schritt des Umsetzens von Y = CN der Sulfoxidverbindung der Formel (I) zu Y = C(=O)NH₂ umfasst.
40. Das Verfahren gemäß Anspruch 39, wobei Y = CN durch Oxidation oder Hydrolyse der CN-Gruppe zu Y = C(=O)NH₂ umgesetzt wird.
41. Das Verfahren gemäß Anspruch 39 oder 40, wobei Diphenylmethylsulfinylacetonitril zu Modafinil umgesetzt wird.
42. Das Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Sulfid der Formel (IIa), in der X = -NH₂, aus einem Sulfid der Formel (IIb) hergestellt wird, wobei X=-OR₅ R₁, R_1a, R₂, R_2a, R₅ und n sind so, wie in Anspruch 1 definiert.
43. Das Verfahren gemäß Anspruch 42, wobei R₁, R_1a, R₂, R_2a und R₅ H sind, n 1 ist und R₅ Alkyl ist.
44. Das Verfahren gemäß Anspruch 43, wobei die Verbindung der Formel (IIb) Methyldiphenylmethylthioacetat (MDMTA) ist.
45. Das Verfahren gemäß einem der Ansprüche 43 oder 44, wobei die Verbindung der Formel (IIb) aus Benzhydrol hergestellt wird.
46. Das Verfahren gemäß Anspruch 44, wobei das MDMTA aus Benzhydrol hergestellt wird, durch ein Verfahren, das die Schritte umfasst:

    a1) Umsetzen von Benzhydrol zu Benzhydrylcarboxylat, und

    b1) Umsetzen von Benzhydrylcarboxylat zu MDMTA.