HK1080869B - Antibodies binding to human magic roundabout (mr), polypeptides and uses thereof for inhibition of angiogenesis - Google Patents

Claims (48)

1. Verwendung eines Antikörpers, der selektiv die Aminosäurereste 46-209 des humanen Magic Roundabout (MR) (SEQ ID NO: 2) bindet, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese.
2. In-vitro-Verfahren zur Hemmung der Angiogenese, das das Verabreichen eines Antikörpers, der selektiv die Aminosäurereste 46-209 des humanen MR (SEQ ID NO: 2) bindet, an Gewebe oder Zellen in vitro umfasst.
3. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Antikörper selektiv die Reste 46-116 des humanen MR oder die Reste 151-209 des humanen MR bindet.
4. Verfahren oder Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Antikörper wenigstens einen variablen Bereich einer leichten Kette aufweist, der die folgenden CDRs umfasst: CDR1: S A S S S V S Y M Y (SEQ ID NO:9), CDR2: L T S N L A S (SEQ ID NO: 10) und CDR3: Q Q W S S N P L T (SEQ ID NO:11).
5. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der Antikörper wenigstens einen variablen Bereich einer leichten Kette aufweist, der die Aminosäuresequenz Q I V L T Q S P A L M S A S P G E K V T M T C S AS S S V S Y M Y W Y Q Q K P R S S P K P W I Y L T S N L A S G V P A R F S G S G S G T S Y S L T I S S M E A E D A A T Y Y C Q Q W S S N P L T F G A G T K L E L K (SEQ ID NO:12) umfasst.
6. Verfahren oder Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Antikörper wenigstens einen variablen Bereich einer schweren Kette aufweist, der die folgenden CDRs umfasst: CDR1: D Y N L N (SEQ) ID NO: 13), CDR2: V I N P N Y G T T S Y N Q K F K G (SEQ ID NO: 14) und CDR3: G R D Y F G Y (SEQ ID NO: 15).
7. Verfahren oder Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der Antikörper wenigstens einen variablen Bereich einer schweren Kette aufweist, der die Aminosäuresequenz Q V K/Q L Q E S G P E L V K P G A S V K I S C K A S G Y S L T D Y N L N W V K Q N K G K S L E W I G V I N P N Y G T T S Y N Q K F K G K A T L T V D Q S S S T T Y M Q L N S L T S E D S A V Y Y C A R G R D Y F G Y W G Q G T T V T V S S (SEQ ID NO: 16-17) umfasst.
8. Verfahren oder Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Antikörper wenigstens einen variablen Bereich einer leichten Kette aufweist, wie er im Anspruch 4 oder 5 definiert ist, und wenigstens einen variablen Bereich einer schweren Kette, wie er im Anspruch 6 oder 7 definiert ist.
9. Verwendung eines Polynucleotids, das für einen Antikörper codiert, wie er in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese.
10. In-vitro-Verfahren zur Hemmung der Angiogenese, das das Verabreichen eines Polynucleotids, das für einen Antikörper codiert, wie er in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8 definiert ist in, an Gewebe oder Zellen in vitro umfasst.
11. Antikörper, der selektiv die Aminosäurereste 46-209 des humanen MR (SEQ ID NO: 2) bindet und der die Aminosäuresequenzen i) bis iii), die Aminosäuresequenzen iv) bis vi) oder die Aminosäuresequenzen i) bis vi) enthält:

    i) S A S S S V S Y M Y (SEQ ID NO:9),

    ii) L T S N L A S (SEQ ID NO: 10),

    iii) Q Q W S S N P L T (SEQ ID NO: 11),

    iv) D Y N L N (SEQ ID NO: 13),

    v) V I N P N Y G T T S Y N Q K F K G (SEQ ID NO: 14) und

    vi) G R D Y F G Y (SEQ ID NO: 15),

    wobei die Aminosäuresequenzen i) bis iii) der CDR1, CDR2 bzw. CDR3 eines variablen Bereichs einer leichten Kette entsprechen und die Aminosäuresequenzen iv) bis vi) der CDR1, CDR2 bzw. CDR3 eines variablen Bereichs einer schweren Kette entsprechen.
12. Antikörper gemäß Anspruch 11 mit wenigstens einem variablen Bereich einer leichten Kette, der die folgenden CDRs umfasst: CDR1: S A S S S V S Y M Y (SEQ ID NO: 9), CDR2: L T S N L A S (SEQ ID NO: 10) und CDR3: Q Q W S S N P L T (SEQ ID NO: 11).
13. Antikörper gemäß Anspruch 12 mit wenigstens einem variablen Bereich einer leichten Kette, der die Aminosäuresequenz Q I V L T Q S P A L M S A S P G E K V T M T C S A S S S V S Y M Y W Y Q Q K P R S S P K P W I Y L T S N L A S G V P A R F S G S G S G T S Y S L T I S S M E A E D A A T Y Y C Q Q W S S N P L T F G A G T K L E L K (SEQ ID NO:12) umfasst.
14. Antikörper gemäß Anspruch 11 mit wenigstens einem variablen Bereich einer schweren Kette, der die folgenden CDRs umfasst: CDR1: D Y N L N (SEQ ID NO: 13), CDR2: V I N P N Y G T T S Y N Q K F K G (SEQ ID NO: 14) und CDR3: G R D Y F G Y (SEQ ID NO: 15).
15. Antikörper gemäß Anspruch 14 mit wenigstens einem variablen Bereich einer schweren Kette, der die Aminosäuresequenz Q V K/Q L Q E S G P E L V K P G A S V K I S C K A S G Y S L T D Y N L N W V K Q N K G K S L E W I G V I N P N Y G T T S Y N Q K F K G K A T L T V D Q S S S T T Y M Q L N S L T S E D S A V Y Y C A R G R D Y F G Y W G Q G T T V T V S S (SEQ ID NO: 16-17) umfasst.
16. Antikörper gemäß Anspruch 11 mit wenigstens einem variablen Bereich einer leichten Kette gemäß Anspruch 12 oder 13 und wenigstens einem variablen Bereich einer schweren Kette gemäß Anspruch 14 oder 15.
17. Antikörper, der selektiv das von einem Antikörper mit wenigstens einem variablen Bereich einer leichten Kappa-Kette gemäß Anspruch 13 und wenigstens einem variablen Bereich einer schweren Kette gemäß Anspruch 15 gebundene MR-Epitop bindet.
18. Polynucleotid, das für einen Antikörper gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 codiert.
19. Polynucleotid gemäß Anspruch 18, das eine oder mehrere der folgenden Nucleotidsequenzen umfasst:

    i) AGT GCC AGC TCA AGT GTA AGT TAC ATG TAC (SEQ ID NO: 18),

    ii) TCT CAC ATC CAA CCT GGC TTC T (SEQ ID NO: 19),

    iii) CAG CAG TGG AGT AGT AAC CCA CTC ACG (SEQ ID NO: 20),

    iv) GAC TAC AAC CTG AAC (SEQ ID NO: 22),

    v) GTA ATT AAT CCA AAC TAT GGT ACT AGT TAC AAT CAG AAG TTC AAG GGC (SEQ ID NO: 23) und

    vi) GGG AGG GAT TAC TTC GGC TAC (SEQ ID NO: 24).
20. Polynucleotid gemäß Anspruch 18 oder 19, das umfasst die Nucleotidsequenz CAA ATT GTT CTC ACC CAG TCT CCA GCA CTC ATG TCT GCA TCT CCA GGG GAG AAG GTC ACC ATG ACC TGC AGT GCC AGC TCA AGT GTA AGT TAC ATG TAC TGG TAC CAG CAG AAG CCA AGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG ATT TAT CTC ACA TCC AAC CTG GCT TCT GGA GTC CCT GCT CGC TTC AGT GGC AGT GGG TCT GGG ACC TCT TAC TCT CTC ACA ATC AGC AGC ATG GAG GCT GAA GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG AGT AGT AAC CCA CTC ACG TTC GGT GCT GGG ACC AAG CTG GAG CTG AAA (SEQ ID NO: 21) und/oder das umfasst die Nucleotidsequenz CAG GTC AAG(oder A/CAA) CTG CAG GAG TCA GGA CCT GAG CTG GTG AAG CCT GGC GCT TCA GTG AAG ATA TCC TGC AAG GCT TCT GGT TAC TCA CTC ACT GAC TAC AAC CTG AAC TGG GTG AAG CAG AAC AAA GGA AAG AGC CTT GAG TGG ATT GGA GTA ATT AAT CCA AAC TAT GGT ACT AGT TAC AAT CAG AAG TTC AAG GGC AAG GCC ACA TTG ACT GTA GAC CAA TCT TCC AGC ACA ACC TAC ATG CAG CTC AAC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCA GTC TAT TAC TGT GCA AGA GGG AGG GAT TAC TTC GGC TAC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA (SEQ ID NO: 25-27).
21. Antikörper, der selektiv die Reste 46-209 des humanen MR (SEQ ID NO: 2) bindet, aber nicht die Peptide LLQPPARGHAHDGQALSTDL (SEQ ID NO: 28) oder LSQSPGAVPQALVAWRA (SEQ ID NO: 29) selektiv bindet.
22. Antikörper gemäß Anspruch 21, der selektiv die Reste 46-116 des humanen MR (SEQ ID NO: 2) bindet, aber nicht das Peptid LLQPPARGHAHDGQALSTDL (SEQ ID NO: 28) selektiv bindet, oder der selektiv die Reste 151-209 des humanen MR (SEQ ID NO: 2) bindet, aber nicht das Peptid LSQSPGAVPQALVAWRA (SEQ ID NO: 29) selektiv bindet.
23. Polynucleotid, das für einen Antikörper gemäß Anspruch 21 oder 22 codiert.
24. Verbindung, die einen Antikörper gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 und eine direkt oder indirekt zytotoxische Gruppe umfasst.
25. Verbindung gemäß Anspruch 24, wobei die zytotoxische Gruppe ausgewählt ist aus einem direkt zytotoxischen Chemotherapeutikum, einem direkt zytotoxischen Polypeptid, einer Gruppe, die in der Lage ist, ein relativ untoxisches Prodrug in ein zytotoxisches Mittel zu überführen, einem Radiosensitizer, einer direkt zytotoxischen Nucleinsäure, einem Nucleinsäuremolekül, das für ein direkt oder indirekt zytotoxisches Polypeptid codiert, einem Nucleinsäuremolekül, das für ein therapeutisches Polypeptid codiert, oder einem radioaktiven Atom.
26. Verbindung gemäß Anspruch 25, wobei das radioaktive Atom irgendeines von Phosphor-32, lod-125, Iod-131, Indium-111, Rhenium-186, Rhenium-188 oder Yttrium-90 ist.
27. Verbindung gemäß Anspruch 24 oder 25, wobei der Antikörper und die zytotoxische Gruppe Polypeptide sind, die fusioniert sind.
28. Polynucleotid, das für eine Verbindung gemäß Anspruch 27 codiert.
29. Verbindung, die einen Antikörper gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 und eine leicht nachweisbare Gruppe umfasst.
30. Verbindung gemäß Anspruch 29, wobei die leicht nachweisbare Gruppe eine geeignete Menge irgendeines von lod-123, lod-131, Indium-111, Fluor-19, Kohlenstoff-13, Stickstoff-15, Sauerstoff-17, Technetium-99m, Gadolinium, Mangan oder Eisen umfasst.
31. Vektor, der das Polynucleotid irgendeines der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 umfasst.
32. Wirtszelle, die das Polynucleotid irgendeines der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder den Vektor des Anspruchs 31 umfasst.
33. Stabile Wirtszelllinie, die einen Antikörper gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 oder eine Verbindung gemäß Anspruch 27 erzeugt und die aus der Inkorporation eines exogenen Polynucleotids gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder eines Vektors gemäß Anspruch 31 in die Zelllinie resultiert.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Antikörper gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 oder ein Polynucleotid gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 27 oder 29 bis 30 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 34, die für die Verabreichung an einen Patienten mittels einer Injektion geeignet ist.
36. Antikörper gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 oder Polynucleotid gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 27 oder 29 bis 30 für die Verwendung in der Medizin.
37. Verwendung eines Antikörpers gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 oder eines Polynucleotids gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 27 oder 29 bis 30 bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese.
38. In-vitro-Verfahren zur Hemmung der Angiogenese, das das Verabreichen eines Antikörpers gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 oder eines Polynucleotids gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 24 bis 27 oder 29 bis 30 an Gewebe oder Zellen in vitro umfasst.
39. Verfahren zur Erzeugung eines Antikörpers gemäß irgendeinem der Ansprüche 11 bis 17 oder 21 bis 22 oder einer Verbindung gemäß Anspruch 27, wobei das Verfahren das Exprimieren eines Polynucleotids gemäß irgendeinem der Ansprüche 18 bis 20, 23 oder 28 oder das Kultivieren einer stabilen Wirtszelllinie gemäß Anspruch 33 umfasst.
40. Verwendung eines Antikörpers, der selektiv die Reste 46-209 des humanen MR (SEQ ID NO: 2) bindet, bei der Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung einer Erkrankung oder eines Leidens, die bzw. das ausgewählt ist aus Tumoren/Krebs, Psoriasis, Atherosklerose, Menorrhagie, Endometriose, Arthritis (sowohl entzündliche als auch rheumatoide), Maculadegeneration, Pagetsche Krankheit, Retinopathie und ihren Gefäßkomplikationen (einschließlich proliferative Retinopathie und Frühgeborenenretinopathie und diabetische Retinopathie), gutartigen Gefäßproliferationen, Fibrosen, Adipositas und Entzündungen.
41. Verwendung der MR-Ektodomäne (SEQ ID NO: 3) oder eines Fragments von ihr, das die Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen hemmt, oder eines Polynucleotids, das für die MR-Ektodomäne oder ein Fragment von ihr, das die Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen hemmt, codiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung einer Erkrankung oder eines Leidens, an der bzw. dem eine ungewollte, unerwünschte oder unpassende Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen beteiligt ist.
42. Verwendung gemäß Anspruch 41, wobei die Erkrankung oder das Leiden, an der bzw. dem eine ungewollte, unerwünschte oder unpassende Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen beteiligt ist, ausgewählt ist aus Tumoren/Krebs, Psoriasis, Atherosklerose, Menorrhagie, Endometriose, Arthritis (sowohl entzündliche als auch rheumatoide), Maculadegeneration, Pagetsche Krankheit, Retinopathie und ihren Gefäßkomplikationen (einschließlich proliferative Retinopathie und Frühgeborenenretinopathie und diabetische Retinopathie), gutartigen Gefäßproliferationen, Fibrosen, Adipositas und Entzündungen.
43. In-vitro-Verfahren zur Hemmung der Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen, das das Verabreichen der MR-Ektodomäne oder eines Fragments von ihr, das die Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen hemmt, eines Polynucleotids, das für die MR-Ektodomäne oder ein Fragment von ihr, das die Wanderung und/oder Proliferation von Endothelzellen hemmt, codiert, an Gewebe oder Zellen in vitro umfasst.
44. Verwendung der MR-Ektodomäne oder eines Fragments von ihr, das die Angiogenese hemmt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese.
45. Verwendung der MR-Ektodomäne oder eines Fragments von ihr, das die Angiogenese hemmt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Bekämpfung einer Erkrankung oder eines Leidens, die bzw. das ausgewählt ist aus Tumoren/Krebs, Psoriasis, Atherosklerose, Menorrhagie, Endometriose, Arthritis (sowohl entzündliche als auch rheumatoide), Maculadegeneration, Pagetsche Krankheit, Retinopathie und ihren Gefäßkomplikationen (einschließlich proliferative Retinopathie und Frühgeborenenretinopathie und diabetische Retinopathie), gutartigen Gefäßproliferationen, Fibrosen, Adipositas und Entzündungen.
46. In-vitro-Verfahren zur Hemmung der Angiogenese, das das Verabreichen der MR-Ektodomäne oder eines Fragments von ihr, das die Angiogenese hemmt, an Gewebe oder Zellen in vitro umfasst.
47. Verwendung eines Polynucleotids, das für die MR-Ektodomäne oder ein Fragment von ihr, das die Angiogenese hemmt, codiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Angiogenese.
48. In-vitro-Verfahren zur Hemmung der Angiogenese, das das Verabreichen eines Polynucleotids, das für die MR-Ektodomäne oder ein Fragment von ihr, das die Angiogenese hemmt, codiert, an Gewebe oder Zellen in vitro umfasst.