HK1080086A

HK1080086A - 新苯并间二氧杂环戊烯类

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Publication number: HK1080086A
Application number: HK06102987.5A
Authority: HK
Inventors: A‧阿拉尼; K‧贝莱切; W‧古帕; W‧哈普; D‧库贝; T‧吕贝斯; J-M‧普兰凯尔; M‧罗杰斯-埃文斯; G‧施奈德; J‧齐格; O‧罗什
Original assignee: 霍夫曼 - 拉罗奇有限公司
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-18
Publication date: 2006-04-21

Description

新苯并间二氧杂环戊烯类

本发明涉及新苯并间二氧杂环戊烯衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物、及其作为药物的应用。本发明的活性化合物用于治疗肥胖和其它疾患。

本发明特别涉及通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐：

其中：

R¹和R²独立为未被取代的苯基，或独立地被羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、全氟-低级烷氧基、烷酰基、氰基、硝基或卤素单取代、二取代或三取代的苯基；或R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成10′，11′-二氢-2，5’-[5H]二苯并-[a，d]环庚烯残基；

R³和R⁴独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、烷酰基或氰基；

R⁵为氢、低级烷基、低级烷基磺酰基、环烷基低级烷基或羟基-低级烷基；

R⁶为Y-R⁸、低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氨基羰基-低级烷基、杂环基、环烷基、苯基或苯基低级烷基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；或

当X为-C(O)-或-SO₂-时，R⁶为氢；或

R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环或8-、9-、10-或12-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、氧代、二氧代、烷酰基、氨基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、氰基、杂芳基、或被苯基或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；

R⁷为氢、卤素、低级烷基或氰基；

R⁸为苯基、环烷基、杂环基或杂芳基；

X为单键、-CH₂-、-C(O)-、-SO₂-或-SO₂NH-；

Y为-CH₂-、-C(O)-、-NH-或-SO₂-。

已经分离了两种不同类型的大麻素受体(CB1和CB2)，且它们两者均属于G蛋白偶联的受体超家族。还描述了可选的CB₁剪接形式CB_1A，但它没有表现出不同于CB1的配体结合和受体活化特性(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)270(8)(1995)3726-31)。CB1受体主要位于脑中，而CB2受体主要分布在主要位于脾和免疫系统细胞的周围(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，《自然》(Nature)365(1993)61-61)。因此，为了避免副作用，CB1-选择性化合物是理想的。

Δ⁹-四氢大麻素(Δ⁹-THC)是印度大麻中的主要精神活性化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，86(1964)1646)，而印度大麻(cannabis savita)(麻利华纳)用于药物已经有多个时代(R.Mechoulam(Ed.)：“大麻素类作为治疗剂”(″Cannabinoids astherapeutic Agents″)，1986，pp.1-20，CRCPress)。Δ⁹-THC是非选择性CB1/2受体激动剂且在美国作为屈大麻酚(mario)用于减轻癌症化疗诱发的呕吐(CIE)，并通过刺激食欲使AIDS患者发生的体重下降逆转。在英国，Δ⁹-THC的合成类似物Nabolinone(LY-109514，Cesamet)用于CIE(R.G.Pertwee，《药物科学》(Pharmaceut.Sci.)3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，《药物》(Drugs)60(6)(2000)1303-1314)。

将Anandamide(arachidonylethanolamide)鉴定为CB1的内源性配体(激动剂)(R.G.Pertwee，《最新药物化学》(Curr.Med.Chem.)，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，《科学》(Science)258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰基甘油(2-AG)对触前神经末梢上的腺苷酸环化酶和电压敏感性Ca²⁺通道进行负调节并激活对K⁺通道的内向整流(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.DePetrocellis，《神经科学趋势》(Trends in Neuroscience)21(12)(1998)521-8)，由此影响神经递质释放和/或作用，从而减少神经递质释放(A.C.Porter，C.C.Felder，《药理学疗法》(Pharmacol.Ther.)，90(1)(2001)45-60)。

作为Δ⁹-THC的Anandamide还通过CB1受体介导的机制增加摄食。CB1选择性拮抗剂阻断与给予anandamide相关的摄食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，《精神药理学》(Psychopharmacology)143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)90(16)(1993)7656-60)并导致食欲抑制和体重下降(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，《生命科学》(Life Sci.)63(8)(1998)L113-PL117)。

瘦蛋白(leptin)是下丘脑感觉营养状态和调节食物摄取和能量平衡的主要信号。在短暂食物限制后，CB1受体剔除小鼠比其野生型子代食欲减少，且CB1拮抗剂SR141716A减少野生型食物摄取，但不会减少剔除小鼠的食物摄取。此外，缺陷型瘦蛋白信号传导与肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠下丘脑而非小脑的内型大麻素类水平升高有关。迅速用瘦蛋白处理正常大鼠和ob/ob小鼠减少了下丘脑中的anandamide和2-花生四烯酰基甘油。这些发现表明下丘脑中的内型大麻素类促进CB1受体活化以维持食物摄取并形成瘦蛋白调节的部分神经回路(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，《自然》(Nature)410(6830)822-825)。

CB1选择性拮抗剂/反激动剂SR-141716A目前正在进行治疗肥胖的III期临床试验。在双盲安慰剂对照的研究中，每天5、10和20m剂量的SR 141716与安慰剂相比显著减轻了体重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，“大麻素拮抗剂：从研究手段到潜在的新药物”(″Cannabinoid antagonists：From research tools to potential newdrugs.″)—论文摘要，222nd ACS Naional Meeting，Chicago，IL，UnitedStates，8月26-30，2001)。

已经提议为CB1受体拮抗剂、即相应的反激动剂的其它化合物为氨基烷基吲哚类(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R Roeske，H.I.Yamamura，《生命科学》(LifeSci.)61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，《生命科学》(Life Sci.)56(23-24)(1995)1949-55)。已知WO9602248、US5596106中公开的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，《药理学实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)284(1)(1998)291-7)、3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮类(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，《生物有机药物化学通讯》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮类(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)45(9)(2002)1748-1756)拮抗CB1受体而分别起对hCB₁受体的反激动剂的作用。WO0015609(FR2783246-A1)、WO0164634(FR2805817-A1)、WO0228346、WO0164632(FR2805818-A1)、WO0164633(FR2805810-A1)中公开了作为CB1拮抗剂的取代的1-(芳基)甲基-氮杂环丁烷衍生物。在WO0170700中，将4，5-二氢-1H-吡唑衍生物描述为CB1拮抗剂。在几篇专利文献中，将桥连和非桥连的1，5-二苯基-3-吡唑甲酰胺衍生物公开为CB1拮抗剂/反激动剂(WO0132663、WO0046209、WO9719063、EP658546、EP656354、US5624941、EP576357、US3940418)。近来已经将其它不同结构类公开为CB受体调节剂(WO0158869、WO0224630)。

本发明的一个目的是提供选择性的直接起作用的CB1受体拮抗剂、即相应的反激动剂。这类拮抗剂/反激动剂用于医学疗法，特别是治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病。

除非另有说明，下列定义用于解释和定义用于描述本文所述的本发明的各种术语的含义和范围。

在本说明书中，术语″低级″用于指由1-6、优选1-4个碳原子组成的基团。

术语″卤素″指的是氟、氯、溴和碘，优选指的是氯、氟和溴，最优选指的是氯和氟。

术语″烷基″单独或与其它基团联用指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。

术语″低级烷基″单独或与其它基团联用指的是1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基丁基等这类基团。

术语″环烷基″指的是3-6个碳原子、优选3-5个碳原子的一价碳环基。该术语进一步示例为诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基这类基团。

术语″低级烷基磺酰基″指的是基团R′-SO₂-，其中R′为低级烷基。

术语″低级烷基羰基″指的是基团R′-CO-，其中R′为低级烷基。

术语″烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′为烷基。术语″低级烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′为低级烷基。低级烷氧基的实例为：例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，尤其优选甲氧基。

术语″低级烷氧羰基″指的是基团R′-O-C(O)-，其中R′为低级烷基。

术语″全氟-低级烷基″指的是低级烷基，其中该低级烷基的所有氢均被氟取代。在优选的全氟-低级烷基中有三氟甲基、五氟乙基和七氟丙基，尤其优选三氟甲基。

术语″烷酰基″指的是基团C(O)-R，其中R为氢或低级烷基。烷酰基的实例为甲酰基、乙酰基、丙酰基等。

术语″苯基-低级烷基″指的是通过低级亚烷基与分子的剩余部分连接的苯基，低级亚烷基例如为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，优选亚甲基和亚乙基。优选的苯基-低级烷基残基为苄基和1-苯乙基。

术语″氨基低级烷基″指的是被氨基取代的低级烷基。

术语″杂环基″指的是含有1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元饱和杂环残基。杂环基残基的实例为吗啉代、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环庚烷基。

术语″杂芳基″指的是含有至少一个选自N、O和S的杂原子的芳族一价单-或多-碳环基。杂芳基的实例为吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。这类杂芳基残基可以任选独立地被低级烷氧基、低级烷基、全氟-低级烷基、氰基和烷酰基、优选被卤素和全氟-低级烷基单取代、二取代或三取代。

术语″药物上可接受的盐″包括通式(I)化合物与无机酸或有机酸形成的对活生物体而言无毒性的盐，所述的无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等。优选的与酸形成的盐为甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，尤其优选盐酸盐。

本发明在一个实施方案中涉及通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐：

其中：

R¹和R²独立为未被取代的苯基，或独立地被羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、烷酰基、氰基或卤素单取代、二取代或三取代的苯基；

R⁵为氢或低级烷基；

R⁶为苯基或苯基低级烷基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；或

R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元单环或9-或10-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、烷酰基、氨基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、氰基、杂芳基或被苯基、或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；

X为-CH₂-、-C(O)-或-SO₂-。

在一个实施方案中，R¹和R²为未被取代的苯基。在另一个实施方案中，R¹和R²独立为独立地被下列基团单取代、二取代或三取代、优选被单取代或二取代的苯基：羟基；低级烷基，诸如甲基；低级烷氧基，诸如甲氧基；全氟-低级烷基，诸如三氟甲基；全氟-低级烷氧基，诸如三氟甲氧基；烷酰基；氰基；硝基；或卤素，诸如氯、氟和溴。

在另一个实施方案中，R¹和R²独立为未被取代的苯基，或独立地被下列基团单取代、二取代或三取代的苯基：低级烷基，诸如甲基；低级烷氧基，诸如甲氧基；全氟-低级烷基，诸如三氟甲基；全氟-低级烷氧基，诸如三氟甲氧基；氰基；硝基；或卤素，诸如氯、氟和溴。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R¹和R²独立为苯基，其独立地被羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、烷酰基、氰基或卤素单取代、二取代或三取代；R¹和R²优选的苯基残基的取代基为：低级烷基，诸如甲基；低级烷氧基，诸如甲氧基；和卤素，诸如氟和氯。优选R¹和R²独立为独立地被卤素、优选氟、氯或溴、更优选氟或氯或被低级烷氧基、优选甲氧基单取代或二取代的苯基。

R¹和R²的取代的苯基残基优选如上所述在邻位和/或对位、更优选在对位被取代。

在另一个实施方案中，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成10′，11′-二氢-2，5’-[5H]二苯并[a，d]环庚烯残基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、烷酰基或氰基。优选的卤素残基R³和R⁴为氟、氯和溴，尤其优选氟。R³和R⁴上优选的低级烷基残基为甲基。R³和R⁴上优选的低级烷氧基残基为甲氧基。R³和R⁴上优选的全氟-低级烷基残基为三氟甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R³和R⁴独立为氢、羟基或卤素，诸如氟、氯或溴。R³和R⁴优选取代基为氢和氟，尤其优选氢。

在一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环或8-、9-、10-或12-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基，氧代、烷酰基，氨基低级烷基，羟基，低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、氰基、杂芳基或被苯基、或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代，优选被单取代或二取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元单环或9-或10-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O和N的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、烷酰基、羟基、或被苯基或苯基低级烷基单取代或二取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟-低级烷基单取代或二取代。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元单环饱和杂环，其可以任选含有一个独立地选自O和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被羟基或被卤素、诸如氟单取代或二取代。

在一个实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的优选杂环为哌嗪基、吗啉代、哌啶基、哌啶-4-酮、吡咯烷基、硫代吗啉代、氮杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、[1，4]-二氮杂环庚烷基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4-5]癸-8-基、2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基和3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1.]辛-8-基，其任选如上所述独立地被下列基团单取代、二取代或三取代，优选被单取代或二取代：低级烷基，诸如甲基和异丙基；低级烷氧羰基，诸如，乙氧基羰基；羟基低级烷基，诸如羟甲基；低级烷氧基-低级烷基，诸如甲氧基甲基；二-低级烷基氨基甲酰基，诸如二甲基氨基甲酰基；氨基甲酰基；低级烷基羰基氨基，诸如乙酰氨基；氧代；二氧代；烷酰基，诸如甲酰基；羟基；低级烷氧基，诸如甲氧基和乙氧基；卤素，诸如氟；全氟-低级烷基；诸如三氟甲基；杂芳基，诸如未被取代的吡嗪基；未被取代的吡啶基；被氯和/或三氟甲基二取代的吡啶基；或苯基或苯基低级烷基，诸如苄基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被下列基团单取代、二取代或三取代，优选被单取代或二取代：低级烷基，诸如甲基；低级烷氧基，诸如甲氧基；卤素，诸如氯和氟；或全氟-低级烷基，诸如三氟甲基。

在另一个实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的优选杂环为哌嗪基、吗啉代、哌啶基、哌啶-4-酮、吡咯烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、[1，4]-二氮杂环庚烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基，尤其优选哌嗪基、吗啉基和哌啶基。在另一个优选的实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的优选杂环为哌啶基。

R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的其它优选杂环为哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代和吡咯烷基，其任选如上所述独立地被羟基或卤素、诸如氟优选任选被单取代或二取代。最优选R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的优选杂环为吗啉代。

在一个实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的优选杂环未被取代。

在另一个实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的杂环为独立地被下列基团单取代、二取代或三取代，优选被单取代或二取代：低级烷基，诸如甲基和异丙基；低级烷氧羰基，诸如乙氧基羰基；羟基低级烷基，诸如羟甲基；低级烷氧基-低级烷基，诸如甲氧基甲基；二-低级烷基氨基甲酰基，诸如二甲基氨基甲酰基；氨基甲酰基；低级烷基羰基氨基，诸如乙酰氨基；氧代；二氧代；烷酰基，诸如甲酰基；羟基；低级烷氧基，诸如甲氧基和乙氧基；卤素，诸如氟；全氟-低级烷基，诸如三氟甲基；杂芳基，诸如未被取代的吡嗪基；未被取代的吡啶基；被氯和/或三氟甲基二取代的吡啶基；或苯基或苯基低级烷基，诸如苄基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被下列基团单取代、二取代或三取代：低级烷基，诸如甲基；低级烷氧基，诸如甲氧基；卤素，诸如氯和氟；或全氟-低级烷基，诸如三氟甲基。

在另一个实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的杂环优选独立地被甲基、丙基、乙氧羰基、羟甲基、甲酰基、羟基、未被取代的吡嗪基、未被取代的吡啶基、被氯和/或三氟甲基二取代的吡啶基、或被苯基或苯基甲基单取代或二取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被甲基、甲氧基、氯、氟和/或三氟甲基单取代或二取代。

在一个优选的实施方案中，R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的杂环任选独立地被羟基或被卤素、诸如氟单取代或二取代。

R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成的取代6-元杂环优选在环的4位上被取代；取代的5-元环优选在环的3位上被取代。

在一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁵为氢、低级烷基、低级烷基磺酰基、环烷基低级烷基或羟基-低级烷基。优选的低级烷基残基R⁵为甲基和乙基，尤其优选甲基，优选的低级烷基磺酰基残基R⁵为正-丁基磺酰基。优选的环烷基低级烷基残基R⁵为环丙基甲基。优选的羟基-低级烷基残基R⁵为2-羟乙基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁶为Y-R⁸、低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、杂环基、环烷基、苯基或苯基低级烷基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁶为低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、杂环基、环烷基、苯基或苯基低级烷基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代，优选被单或二取代。

优选的低级烷基残基R⁶为乙基、正丙基和异丙基。优选的低级烷氧基残基R⁶为叔丁氧基和甲氧基。优选的羟基-低级烷基残基R⁶为2-羟乙基。优选的低级烷氧基-低级烷基残基R⁶为甲氧基乙基。优选的杂环基残基R⁶为吗啉代、四氢呋喃基和吡咯烷基。杂环基残基R⁶、优选吡咯烷基残基R⁶可以任选被低级烷氧基-低级烷基、诸如甲氧基甲基单取代。优选的环烷基残基R⁶为环丙基、环丁基、环戊基和环庚基。优选的苯基低级烷基残基R⁶为苄基和苯乙基。苯基低级烷基残基R⁶、优选苯乙基残基R⁶的苯基部分可以任选被低级烷氧基、诸如甲氧基单取代。优选的低级烷基氨基甲酰基-低级烷基残基R⁶为2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁶为Y-R⁸。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中当X为-C(O)-或-SO₂-时，R⁶为氢。

在一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁷为氢、氰基、卤素诸如氟、或低级烷基诸如甲基。在另一个实施方案中，R⁷为氰基、卤素诸如氟、或低级烷基诸如甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁷为氢。优选R⁷为卤素，尤其优选氟。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中R⁸为苯基、环烷基、杂环基或杂芳基。

优选的环烷基残基R⁸为环己基。例如，当Y为-C(O)-、甲基和正-丁基时(例如当Y为-SO₂-时)，优选的低级烷基残基R⁸为正丙基。优选的杂环基残基R⁸为吗啉代、哌啶基和氮杂环庚烷基。优选的杂芳基残基R⁸为吡啶基。

在一个实施方案中，R⁸为杂环基残基，如吗啉代、哌啶基和氮杂环庚烷基，特别优选哌啶基。

在一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中X为单键、-CH₂-、-C(O)-、-SO₂-或-SO₂NH-。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中X为单键，R³、R⁴和R⁷为氢，且R¹、R²、R⁵和R⁶如上述所定义。

在一个优选实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中X为-C(O)-或-SO₂-，尤其优选-C(O)-。

在另一个实施方案中，本发明涉及如上述所定义的通式(I)的化合物，其中Y为-CH₂-、-C(O)-、-NH-或-SO₂-。优选Y为-CH₂-或-NH-。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐，其中R¹和R²独立为独立地被低级烷氧基、诸如甲氧基，或优选被卤素、诸如氟、氯和溴单取代或二取代的苯基；R³和R⁴各自为氢；R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元单环饱和杂环，其可以任选含有一个另外的选自O和S的杂原子，诸如哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代和吡咯烷基，所述的杂环任选独立地被羟基或被卤素、诸如氟单取代或二取代；R⁷为卤素，诸如氟；X为-C(O)-。

一般通式(I)的优选化合物选自下列化合物及其药物上可接受的盐：

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶；

1-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌嗪；

1-(2，3-二甲基-苯基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌嗪；

1-(2，4-二氯-苯基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-哌嗪；

4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-苯基-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吡咯烷；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(2-氯-苯基)-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-哌嗪；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苯乙基-酰胺；

1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌嗪；

4-苄基-1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶；

2-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苄基-甲基-酰胺；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苄基酰胺；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；

1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苯基酰胺；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-甲基-哌嗪；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶；

4-(4-氯-苯基)-1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-1，2，3，6-四氢-吡啶；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡啶；

外消旋1-[2-(2-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(2-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(2-氯-苯基)-2-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶；

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

1-[2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(3-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

外消旋(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌嗪-1-甲醛；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-4-酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；

外消旋1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-3-甲酸乙酯；

[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮；

外消旋1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-2-甲酸乙酯；

[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲酮；

[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲酮；

外消旋(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基)-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

(4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

(4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；

(7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

(7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。

一般通式(I)的其它优选化合物选自下列化合物及其药物上可接受的盐：

N-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-苯磺酰胺；

N，N-双(甲基磺酰基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺；

N，N-双(丁基磺酰基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺；

环己烷甲酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺；

丁-1-磺酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺；

N-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丁酰胺；

吗啉-4-甲酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺；

哌啶-1-磺酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺；

哌啶-1-甲酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺；

[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

4-[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

[2-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-硝基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-硝基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄腈；

4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄腈；

[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

(6-甲基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

(6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(+)-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

(-)-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

(6-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(6-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙基-甲基-酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲基-丙基-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺；

氮杂环丁烷-1-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-甲酮；

氮杂环庚烷-1-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2R-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

1-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]-吡咯烷-2R-甲酸二甲基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸环丁基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸吗啉-4-基酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2，3，5，6-四氢-[1，2’]联吡嗪基-4-基)-甲酮；

1-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]-吡咯烷-2S-甲酸酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸叔丁氧基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸环戊基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸异丙基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3R-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸双-环丙基甲基-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；

N-{1-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]-吡咯烷-3S-基}-乙酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸环庚基酰胺；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸N′-吡啶-2-基-酰肼；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2R-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3S-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

N-{1-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]-吡咯烷-3R-基}-乙酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2S-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲硫酮；

[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

6-(吗啉-4-羰基)-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈；

[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌啶-1-基-甲酮；

[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]吡咯烷-1-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(4-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

4-[2，2-双-(4-氰基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]-吗啉；

4-[2-(4-溴-苯基)-5-氟-6-(吗啉-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄腈；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氯-2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

4-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

4-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3S-乙氧基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(1R-苯基-乙基)-酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-甲酮；

[2，2-双-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(3-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(3，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(3，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；

2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙基-甲基-酰胺；

2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2，5-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氯-2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸酰胺；

[2，2-双-(4-溴-2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3，4-顺式-二羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，3-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

4-[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4，4-氟-哌啶-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3S-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2S-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

(6-氯-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

4-[{6-氯-10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基}羰基]-吗啉；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮；

(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮；

(3S-乙氧基-吡咯烷-1-基)-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)]-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-3-羟基-吡咯烷-1-基]-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；

4-[2，2-双-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

(2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮；

(2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

4-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉；

4-(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉；

1-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基}磺酰基]-哌啶；

4-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基}磺酰基]-吗啉；

4-[{10′，11′-二氢-螺[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基]羰基]-吗啉；

1-[{10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基]羰基]-哌啶；

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-甲酮；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

4-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-硫代吗啉；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

1-[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-氟-哌啶；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4，4-二氟-哌啶；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-三氟甲基-哌啶；

4-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-硫代吗啉；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-2S-甲氧基甲基-吡咯烷；

2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-酰胺；

{1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷-2S-基}-甲醇；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷-3S-醇；

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶-4-醇；

1-[2，2-双-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

4-{6-氟-10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基}-羰基]-吗啉；

(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮；

1-(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶；

[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；

4-氟-1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

4，4-二氟-1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-三氟甲基-哌啶；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷-3S-醇；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶-4-醇；

[2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(4-氰基-2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

6-氟-[2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)]-甲酮；

6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙基-甲基-酰胺；

6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺；

[2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(3-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[6-氟-2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2，2-双-(3-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮。

一般通式(I)的特别优选的化合物选自下列化合物及其药物上可接受的盐：

[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮；

[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2-(4-氯-苯基)-6-氟-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-4-基-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮；

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3S-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮。

本发明还涉及如上述所定义的通式(I)化合物的制备方法。可以通过下面给出的方法、通过实施例1中给出的方法或通过类似方法制备通式(I)的化合物。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员公知的。原料是商购的或可以通过与下述或实施例中所述或本领域中公知的方法制备。

可以使用如下面进一步所述的方案1中描绘的一般方法制备通式(I)的化合物，其中R¹-R⁷和X如上述所定义。

方案1：

按照方案1，在升温(例如＞100℃)条件下、惰性溶剂(例如甲苯或吡啶)中或纯净下、有或没有碱(例如吡啶)存在的情况下用通式B的双-取代的二氯甲烷衍生物使通式A的儿茶酚中间体酮缩醇化而得到产物I。另一方面，可以通过本领域中公知的方法(例如，参见T. R.Kelly，A.Szabados，Y.-J.Lee，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)62(2)(1997)428)在升温(例如＞150℃)条件下、纯净或除去水或不除去水的惰性溶剂(例如甲苯)中经蒸馏、共沸蒸馏或添加干燥剂(例如分子筛或2，2-二甲氧基丙烷)使通式A的化合物与通式C的酮反应制备通式(I)的化合物。

另一方面，可以通过本领域中公知的方法(例如，参见I.Shibuya，E.Katoh，Y.Gama，A.Oishi，Y.Taguchi和T.Tsuchiya，《杂环》(Heterocycles)，43(1996)851)，通过通式A的儿茶酚中间体与通式(C′)的硫酮在纯或在有或没有碱(例如三乙胺)与金属盐(例如CuI)存在的惰性溶剂(例如乙腈)中反应，制备通式(I)的化合物。还可以通过经本领域中公知的方式还原X为-CO-的相应通式(I)的化合物得到通式(I)的化合物，其中X为-CH₂-。

方案2：

通过本领域中公知的方法易于由相应的酮制备通式B的双-取代的二氯甲烷衍生物，该反应通过在有DMF或另一种N-甲酰化试剂存在的情况下与亚硫酰氯反应、通过在升温(例如＞100℃)和有或没有适宜溶剂(例如氯氧化磷)存在的情况下与五氯化磷反应、通过在有路易斯酸(例如三氯化铝)存在的情况下，用通式D的苯衍生物对三氟甲基衍生物E在惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中进行亲电芳香取代(例如R.K.Ramchandani，R.D.Wakharkar，A.Sudalai，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)37(23)(1996)4063)，通过氯化双芳基衍生物(例如US5578737或W.Deuschel，Helv.Chim.Acta 34(1951)2403)，或就通式B的对称双-取代的二氯甲烷衍生物而言，通过在有路易斯酸(例如AlCl₃)存在的惰性溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中用四氯甲烷对苯衍生物进行亲电芳香取代(例如，参见J.P.Picard，C.Kearns，《加拿大研究杂志》(Can.J.Res.)28(1950)56)来进行。

方案3：

通过在适宜惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用酸(例如三氟乙酸)处理，或通过在有适宜还原剂(例如三乙基硅烷)存在的情况下、纯净或使用惰性溶剂(例如二氯甲烷)用酸(例如三氟乙酸)处理，易于由相应的通式(Ia)的二苯基亚甲基保护的酮缩醇类制备通式A的儿茶酚类。另一方面，通过还原易于由相应的通式(A′)双-苄基保护的儿茶酚制备通式A的儿茶酚(例如通过本领域中公知的方式在有适宜催化剂(例如钯/碳)存在的情况下氢化))。另一方面，可以在有碱(例如三乙胺)存在的适宜惰性溶剂(例如DMF、二氯甲烷、吡啶或THF)中使通式F的儿茶酚衍生物与适宜的胺偶联。在用适宜的偶联试剂(例如羰基二咪唑)活化后，通过本领域中公知的方法分别将相应的酰基氯类(X＝CO，Z＝Cl)、相应的磺酰氯类(X＝SO₂，Z＝Cl)或相应的羧酸类(X＝CO，Z＝OH)用于制备通式A的儿茶酚类。可以通过本领域中公知的方式借助于还原X为-CO-的通式(A)的相应化合物，得到通式(A)的化合物，其中X为-CH₂-。

方案4：

可以在有碱(例如三乙胺)存在的适宜惰性溶剂(例如DMF、二氯甲烷、吡啶或THF)中，使通式G的化合物与适宜的胺偶联而得到通式(I)的苯并间二氧杂环戊烯类。在用适宜的偶联试剂(例如羰基二咪唑)活化后，通过本领域中公知的方法分别将相应的酰基氯类(X＝CO，Z＝Cl)、即相应的磺酰氯类(X＝SO₂，Z＝Cl)或相应的羧酸类(X＝CO，Z＝OH)用于制备通式(I)的苯并间二氧杂环戊烯类。

方案5：

还可以通过下列步骤制备通式(I)的苯并间二氧杂环戊烯类，其中X为单键：在有碱(例如三乙胺)存在的适宜惰性溶剂(例如DMF、二氯甲烷、吡啶或THF)中使通式J的苯胺与通式K的化合物按照上述方案5偶联而得到通式(Ia)的苯并间二氧杂环戊烯类。然后可以在有碱(例如三乙胺)存在的适宜惰性溶剂(例如DMF、二氯甲烷、吡啶或THF)中使通式(Ia)的苯并间二氧杂环戊烯类进一步与通式K′的化合物偶联而得到通式(Ib)的苯并间二氧杂环戊烯类。在用适宜的偶联试剂(例如羰基二咪唑)活化后，通式K和K′的化合物可以为R⁵和R⁶分别形成的相应酰基氯类、相应磺酰氯类、相应氨基甲酰氯类、相应氨磺酰氯类或相应的羧酸类。

本发明进一步涉及按照如上述所定义的方法制备的如上述所定义的通式(I)的化合物。

通式(I)的某些化合物可以带有不对称中心且由此能够以一种以上立体异构体形式存在。本发明由此还涉及带有一个或多个不对称中心上的基本上纯异构体形式的化合物及其混合物，包括外消旋混合物。可以通过不对称合成、例如使用手性中间体制备这类异构体或可以通过常规方法、例如色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂)或使用拆分试剂拆分混合物。

可以理解的是可以衍生本发明中一般通式(I)化合物上的官能基而得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。

如上所述，通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐可以用作治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的药物。

本发明由此还涉及包括如上述所定义的化合物和药物上可接受的载体和/或辅剂的药物组合物。

此外，本发明涉及如上述所定义的化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的治疗活性物质。

本发明在另一个实施方案中涉及治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的方法，该方法包括对人或动物给予如上述所定义的化合物的步骤。

本发明进一步涉及如上述所定义的化合物在治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病中的应用。

此外，本发明涉及如上述所定义的化合物在制备治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的药物中的应用。这类药物包括如上述所定义的化合物。

在本发明的上下文中，表达方式′与调节CB1受体相关的疾病′指的是可以通过调节CB1受体治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括、但不限于：精神障碍，尤其是焦虑和焦虑症；精神病；精神分裂症；抑郁症；滥用精神作用物质障碍，包括促精神药滥用，例如精神作用物质滥用和/或依赖，包括酒精依赖和烟碱依赖；神经病；偏头痛；紧张状态；癫痫；运动障碍；帕金森病；健忘症；记忆和认知障碍；老年性痴呆；阿尔茨海默病；进食障碍疾患；肥胖；II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)；胃肠疾病；呕吐；腹泻；泌尿疾病；心血管疾病；生殖性疾病；炎症；感染；癌症；与脱髓鞘作用相关的疾病，神经炎症，特别是动脉粥样硬化中的炎症或格-巴(Guillain-Barre)综合征；病毒性脑炎；脑血管发病；和颅创伤。

在优选的方面中，表达方式′与调节CB1受体相关的疾病′指的是进食障碍疾患、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)、神经炎症、腹泻、精神作用物质滥用和/或依赖、包括酒精依赖和烟碱依赖。在一个更优选的方面中，所述的术语指的是进食障碍疾患、肥胖、II型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDD)、神经炎症、腹泻、精神作用物质滥用和/或依赖、包括酒精依赖和烟碱依赖，尤其优选肥胖。

另一个优选的目的在于提供治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的方法，包括组合或联合给予治疗有效量的通式(I)的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别是其中所述的脂酶抑制剂为奥利司他。本发明的另一个目的为如上述所定义的用于同时、分别或依次给予通式(I)化合物和脂酶抑制剂、尤其是四氢一制胰脂菌素的方法。

另一个优选的目的在于提供治疗或预防肥胖和与肥胖相关的疾病的方法，包括组合或联合给予治疗有效量的通式(I)的化合物与治疗有效量的治疗肥胖或进食障碍疾患的其它药物的步骤，使得它们共同产生有效缓解作用。合适的其它药物包括、但不限于减食欲剂、脂酶抑制剂和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)。上述活性剂的组合或联用可以包括分别、依次或同时给药。

优选的脂酶抑制剂为四氢四氢一制胰脂菌素。

与本发明化合物联用的合适的减食欲剂包括、但不限于阿米雷斯、安非氯醛、苯丙胺、苄非他明、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯福雷司、氯氨雷司、氯特胺、cyclexedrine、右芬氟拉明、右苯丙胺、安非拉酮、diphemethoxidine、N-乙基苯丙胺、芬布酯、芬氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟氨雷司、糠基甲基苯丙胺、左苯丙胺、左法哌酯、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、去氧麻黄碱、去甲伪麻黄碱、喷托雷司、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、苯丙醇胺、匹西雷司和西布曲明及其药物上可接受的盐。

最优选的减食欲剂为西布曲明和芬特明。

与本发明化合物联用的合适的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林及其药物上可接受的盐。

可以通过本领域中众所周知的体外、来自体内和体内试验证实本发明化合物的其它生物活性。例如，为了证实药剂在治疗诸如糖尿病、X综合征或动脉硬化性疾病这类与肥胖相关的疾病和诸如高甘油三酯血症和高胆固醇血症这类相关疾病中的功效，可以使用下列试验。

血糖水平的测定方法

给db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼或尾静脉)并根据等同平均血糖水平分组。对它们口服给予(通过管饲法在药物上可接受的载体中的)测试化合物，每天一次，持续7-14天。此时再次通过眼或尾静脉给动物放血并测定血糖水平。

甘油三酯水平的测定方法

给hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼或尾静脉)并根据等同平均血清甘油三酯水平分组。对它们口服给予(通过管饲法在药物上可接受的载体中的)测试化合物，每天一次，持续7-14天。再次通过眼或尾静脉给动物放血并测定血清甘油三酯水平。

HDL-胆固醇水平的测定方法

为了测定血浆HDL-胆固醇水平，给hApoAl小鼠放血并根据等同平均血浆HDL-胆固醇水平分组。对小鼠每天一次口服给予载体或测试化合物7-14天且然后在第2天放血。分析血浆HDL-胆固醇。

此外，为了证实本发明化合物的CNS活性，可以使用下列体内试验。

测试工作学习和空间记忆的方法

通常将Morris Water Maze用于评价工作学习和空间记忆(Jaspers等《神经科学通讯》(Neurosci.Lett.)117：149-153，1990；Morris，《神经科学方法杂志》(J.Neurosci.Methods)11：47-60，1984)。在本试验中，将动物放入分成四部分的水池中。将一个平台隐藏在四部分之一中。将单位放入水池并预测它在预定时间内找出隐藏的平台。在大量训练试验过程中，动物学习找到平台并逃出水池。在本次工作中动物接受多次试验。对每只动物记录移动的总距离、找到平台的试验次数、发现平台的潜在时间和游泳的路径。通过发现隐藏平台所需的时间长度和试验次数确定动物的学习能力。在获取数据后通过在预定延缓时间发现平台的试验次数或潜在时间确定记忆缺失或改善。借助于动物通过获取时间期中找到平台的四分部分的时间次数确定学习和记忆。

测试药物依赖性的方法

动物中的自我给药是化合物滥用在人中的可能性预测者。还可以将对该方法的改进方法用于鉴定预防或阻断具有滥用可能性的药物的加强特性。压制自我给药的化合物可以预防药物滥用或其依赖。(Ranaldi等《精神药理学》(Psychopharmacol.)161：442-448，2002；Campbell等《临床精神药理学实验》(Exp.Clin.Psychopharmacol.)8：312-25，2000)。在自我给药测试中，将动物放入含有活动和不活动杠杆的操作行为室内。每次对活动杠杆的反应产生已知自我给予的测试化合物或药物的输注。压在不活动杠杆上没有产生作用，但也进行记录。然后通过在每次给药期间找到药物入口训练动物在设定时间期限内自我给予化合物/药物。居室内光的照明从该期限开始和所述化合物/药物利用发出信号。当该期限结束时，关掉室内光。开始药物输注随每次压活动杠杆而发生。一旦压杠杆行为建立，则产生药物输注的压杠杆次数得到增加。在获得稳定的化合物/药物自我给药后，可以评价第二种化合物对药物强化行为的作用。在该期限前给予这第二种化合物对自我给药行为没有加强、减少或产生改变。

进行下列测试以测定通式(I)化合物的活性。

使用人胚肾(HEK)细胞的膜制品测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒系统与自我放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻属CB1受体。在将新制的细胞膜制品与[3H]-配体一起在添加或不添加本发明化合物的情况下保温后，通过用玻璃纤维滤器过滤对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤器上的放射性。

使用人胚肾(HEK)细胞的膜制品测定本发明化合物对大麻素CB2受体的亲合力，其中使用泽姆利基森林病毒系统与自我放射性配体的[3H]-CP-55,940瞬时转染人大麻属CB2受体。在将新制的细胞膜制品与[3H]-配体一起在添加或不添加本发明化合物的情况下保温后，通过用玻璃纤维滤器过滤对结合和游离的配体进行分离。通过液体闪烁计数测定滤器上的放射性。

通过使用稳定表达人大麻素CB1受体的CHO细胞进行的功能研究测定本发明化合物的大麻素CB1拮抗活性(参见M.Rinaldi-Carmona等《药物实验疗法杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)278(1996)871)。人大麻素受体在细胞系统中的稳定表达首次分别描述在《自然》(Nature)1990，346，561-564(CB1)和《自然》(Nature)1993，365，61-65(CB2)中。使用毛喉素刺激腺苷酸环化酶并通过对累积的环AMP的量进行定量测定。CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)对CB1受体的伴随活化可以以浓度依赖性方式减弱毛喉素诱导的cAMP累积。这种CB1受体介导的反应可以受到诸如本发明化合物这类CB1受体拮抗剂的拮抗。

通式(I)的化合物表现出使用Devane等在《分子药理学》(Mol.Pharmacol.)34(1988)605-613中所述实验条件下测定的对CB1受体的极佳亲合性。本发明的化合物或其药物上可接受的盐是CB1受体拮抗剂并对其具有选择性，其亲合力低于IC₅₀＝2μM，优选1nM-100nM。它们表现出对CB2受体至少10倍的选择性。

实施例的化合物
实施例的化合物		39	＜2μM
46	＜2μM	39	＜2μM
46	＜2μM	18	＜2μM
65	＜2μM	18	＜2μM
65	＜2μM	4	＜2μM
20	＜2μM	4	＜2μM
20	＜2μM	22	＜2μM
75	＜2μM	22	＜2μM
75	＜2μM	108	＜2μM

164	＜2μM
164	＜2μM	234	＜2μM
271	＜2μM	234	＜2μM

CB1受体拮抗剂/反激动剂对CP 55,940-诱发的NMRI小鼠低体温的作用

动物

将雄性NMRI小鼠用于本研究且它们获自Fllinsdorf的ResearchConsulting Company Ltd(RCC)(Switzerland)。将体重为30-31g的小鼠用于本研究。环境温度约为20-21℃且相对湿度为55-65％。在使用光照期过程中进行的所有试验中将室内维持在12小时光照-黑暗循环。可随意饮用自来水和获取食物。

方法

全部测定均在12:00am-5:00pm之间进行。使小鼠进入此环境并在开始实验前使其至少习惯2小时。它们始终可以自由取食和饮水。对每一剂量而言，使用8只小鼠。通过直肠探条(Physitemp的RET2)和数字温度计(Cole Farmer的Digi-sensen 8528-20，Chicago USA)记录直肠体温测定值。将探条插入每只小鼠约3.5cm。

在给予载体或CB1受体拮抗剂/反激动剂前15分钟测体温。腹膜内或口服给予该化合物后30或90分钟，分别记录体温以评价该化合物自身的任何影响。立即静脉内给予CB受体激动剂CP 55,940(0.3mg/kg)，随后在静脉内给予CP 55940或20分钟再次测体温。

通过记录丧失食物的动物的食物消耗评价通式(I)化合物调节摄食行为的能力的体内活性。

训练大鼠取食2小时/天并禁食22小时。当按照该方案训练它们时，在这2小时进食期中每天的进食量一复一日一致。

为了测试通式(I)化合物减少进食的能力，将8只动物用于交叉研究。使大鼠各自寄居在底板上带有栅格的有机玻璃盒中并在笼底板下放纸以采集任何排泄物。用装入了预称重量食物的食物分配器(becher)给动物提供食物2小时。在进食期结束时，将大鼠放回到它们寄居的笼中。对每只大鼠称重，此后开始实验并记录2小时进食期中消耗的食物量。在2小时进食期开始前60分钟口服给予不同剂量的测试化合物或载体。本实验中包括阳性对照利莫那班(SR141716)。使用应用重复测定值的Anova分析，随后进行Student Neumann-Keuls posthoc检验。^*与盐水处理的大鼠相比P＜0.05。

此外，可以在文献中报导的动物疾病模型中证实通式(I)化合物在疾病或疾患中的应用。下面是这类动物疾病模型的实例：a)绒猴甜食摄取的减少(《行为与药物》(Behavioural Pharm)，1998，9，179-181)；b)小鼠蔗糖和乙醇摄取的减少(《精神药物》(Psychopharm.)1997，132，104-106)；c)大鼠运动活性的增加和位置调节(《精神药物》(Psychopharm.)1998，135，324-332；《精神药理学》(Psychopharmacol)2000，151：25-30)；d)小鼠自发运动活性(《实验药物疗法杂志》(J.Pharm.Exp.Ther.)1996，277，586-594)；e)小鼠阿片剂自我给药的减少(《科学》(Sci.)1999，283，401-404)。

通式(I)的化合物和/或其药物上可接受的盐可以用作药物，例如肠、非肠道或局部给药用药物制剂形式。例如，可以通过口服给予它们，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬液剂形式；通过直肠给药，例如以栓剂形式；通过非肠道给药，例如以注射溶液或输液形式；或通过局部给药，例如以软膏剂、霜剂或油的形式。优选口服给药。

可以按照本领域技术人员熟知的方式生产药物制剂，通过下列步骤进行：将所述通式(I)的化合物和/或其药物上可接受的盐任选与其它治疗上有价值的物质和适宜的无毒性惰性治疗上相容的固体或液体载体物质混合成盖仑(galenic)给药剂型，且如果需要，可以使用常用的药物辅剂。

合适的载体物质不仅为无机载体物质、而且可以为有机载体物质。因此，例如，可以将玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊的载体物质。用于软胶囊的合适的载体物质例如为植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇类(不过，随活性组分性质的不同，就软胶囊而言可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射溶液的适宜载体物质例如为水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如为天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部用制剂的适宜载体物质为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。

将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改进剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂考虑作为药物辅剂。

通式(I)化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式且当然应适合于每种特定情况中的个体需要。对成年患者考虑的每日剂量约为1-1000mg，尤其是约1-100mg。根据疾病的严重程度和精确的药动学分别的不同，可以将所述化合物以一个或多个每日剂量单位给药，例如1-3个剂量单位。

药物制剂通常含有约1-500mg、优选1-100mg的通式(I)化合物。

下列实施例用于更具体地解释本发明。不过，它们并不以任何方式来限定本发明的范围。

实施例

MS＝质谱；ISP＝离子喷雾(阳离子)；m.p.＝熔点；aq.＝水；DMSO＝二甲亚砜；NMR＝核磁共振光谱；EDCI＝N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐；HPLC＝高效液相色谱。

实施例1

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶的制备

将2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(3.36g，9mmol)溶于二氯甲烷(135ml)。在室温下加入哌啶(1.33ml，13.5mmol)和乙基二异丙胺(2.3ml，13.5mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜并用1N HCl水溶液洗涤两次、用1N NaOH水溶液洗涤两次并用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥有机层并过滤。蒸发溶剂并通过柱色谱法纯化残余物(4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)。将产物悬浮于乙醚中并过滤而得到白色结晶固体(1.98g，52％).m.p.：163-164℃。

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备：

按照文献步骤制备磺酰氯衍生物(WO9218490，EP544166)。

方法A

方法A是由商购胺类作为原料制备2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺类的一般方法：

将2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(93mg，0.25mmol)溶于吡啶(1ml)。加入适宜的胺(0.25mmol)并将该反应体系加热至60℃下过夜。加入水并相应地分离油。滗析水相并将残余物与乙腈一起搅拌。固体沉淀，将其过滤出来并用少量乙腈洗涤而在高度真空下干燥后得到产物。

使用一般方法制备下列上述实施例：

实施例2

1-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌嗪的

制备

使用4-(4-氯苯基)哌嗪(49.2mg，0.25mmol)作为胺得到标题化合物，为白色固体(27mg，20％)。

MS(ISP)：533.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.44-7.56(m，10H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，7.26(d，2H)，6.90(d，2H)，3.16-3.19(m，4H)，2.98-3.02(m，4H).

实施例3

1-(2，3-二甲基-苯基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌

嗪的制备

使用4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐(56.7mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(8mg，6％)。

MS(ISP)：527.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.45-7.60(m，5H)，7.47-7.55(m，5H)，7.46(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.01(t，1H)，6.89(m，2H)，3.00-3.12(m，4H)，2.82-2.88(m，4H)，2.17(s，3H)，2.02(s，3H).

实施例4

1-(2，4-二氯-苯基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌嗪

的制备

使用4-(2，4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(66.9mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为黄色固体(32mg，23％)。

MS(ISP)：567.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.45-7.60(m，10H)，7.42(s，1H)，7.34-7.39(m，4H)，7.31(d，1H)，7.16(d，1H)，3.00-3.08(m，8H).

实施例5

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-哌嗪的

制备

使用4-(4-氟苯基)哌嗪(45.1mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(66.4mg 51％)。

MS(ISP)：517.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.51-7.56(m，4H)，7.45-7.49(m，6H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，7.29(d，1H)，7.02(t，1H)，6.90-6.94(m，1H)，3.11(m，4H)，3.01(m，4H).

实施例6

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(3-氯-苯基)-哌嗪的

制备

使用4-(3-氯苯基)哌嗪(49.2mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(91.4mg，68％)。

MS(ISP)：533.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.48-7.56(m，4H)，7.44-7.48(m，6H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H)，7.29(d，1H)，7.19(t，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，1H)，6.79(d，1H)，3.23(m，4H)，3.00(m，4H).

实施例7

4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉的制备

使用吗啉(21.8mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(51.1mg 48％)。

MS(ISP)：424.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.57(m，4H)，7.46-7.49(m，6H)，7.37(s，1H)，7.33(d，1H)，7.29(d，1H)，3.61(m，4H)，2.86(m，4H).

实施例8

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-苯基-哌嗪的制备

使用4-苯基哌嗪(40.6mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(78.7mg，63％)。

MS(ISP)：499.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.56(m，4H)，7.44-7.48(m，6H)，7.41(s，1H)，7.35(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19(t，2H)，6.89(d，2H)，6.77(t，1H)，3.17(m，4H)，3.02(m，4H).

实施例9

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吡咯烷的制备

使用吡咯烷(17.8mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(67.8mg，67％)。

MS(ISP)：408.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.53-7.57(m，4H)，7.43-7.49(m，7H)，7.39(d，1H)，7.25(d，1H)，3.12(m，4H)，1.64(m，4H).

实施例10

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌

嗪的制备

使用4-(3-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(66.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(75.9mg，58％)。

MS(ISP)：529.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.56(m，4H)，7.44-7.48(m，6H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，7.29(d，1H)，7.08(t，1H)，6.48(d，1H)，6.42(s，1H)，6.38(d，1H)，3.68(s，3H)，3.17(m，4H)，3.01(m，4H).

实施例11

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-甲氧基-苯基)-哌

嗪的制备

使用4-(4-甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐(66.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡棕色固体(78.9mg，60％)。

MS(ISP)：529.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.57(m，4H)，7.45-7.48(m，6H)，7.38(s，1H)，7.36(d，1H)，7.31(d，1H)，6.85(d，2H)，6.78(d，2H)，3.66(s，3H)，3.03(m，8H).

实施例12

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌

嗪的制备

使用4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(48.1mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(66.3mg，50％)。

MS(ISP)：529.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.54-7.58(m，4H)，7.45-7.49(m，6H)，7.41(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，6.85-6.94(m，4H)，3.70(s，3H)，3.01(m，8H).

实施例13

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(2-氯-苯基)-哌嗪的

制备

使用4-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(58.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(80.4mg，60％)。

MS(ISP)：533.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.54-7.58(m，4H)，7.45-7.49(m，7H)，7.43(s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.30(t，1H)，7.15(d，1H)，7.06(t，1H)，3.04(m，8H).

实施例14

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(2-氟-苯基)-哌嗪的

制备

使用4-(2-氟苯基)哌嗪(45.1mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(92.8mg 72％)。

MS(ISP)：517.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.54-7.57(m，4H)，7.45-7.49(m，6H)，7.42(s，1H)，7.37(d，1H)，7.31(d，1H)，6.96-7.17(m，4H)，3.05(m，8H).

实施例15

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苯乙基-酰胺的制备

使用苯基乙胺(30.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(46.0mg，40％)。

MS(ISP)：458.4(M+H⁺，100)，475.3(M+NH₄ ⁺，45).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.44-7.56(m，11H)，7.33-7.21(m，2H)，7.10-7.21(m，6H)，2.95(q，2H)，2.64(t，2H).

实施例16

1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

-5-磺酰基)-哌嗪的制备

使用4-(3，4-二氧亚甲基苯基)哌嗪盐酸盐(64.7mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为棕色固体(46.6mg，42％)。

MS(ISP)：543.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.42-7.56(m，10H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H)，7.29(d，1H)，6.74(d，1H)，6.63(s，1H)，6.30(d，1H)，5.90(s，2H)，3.02(m，8H).

实施例17

4-苄基-1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶的制备

使用4-苄基哌啶(43.8mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(37.6mg，29％)。

MS(ISP)：512.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.56(m，4H)，7.45-7.48(m，6H)，7.08-7.32(m，8H)，3.58(m，2H)，2.45(m，2H)，2.19(m，2H)，1.58(m，3H)，1.15(m，1H).

方法B

方法B是由商购胺类作为原料制备2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺类的一般方法：

将2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(93mg，0.25mmol)溶于吡啶(1ml)。加入适宜的胺(0.25mmol)，并将该反应体系加热至60℃下过夜。加入水并相应地分离油。滗析水相并将残余物与乙腈一起搅拌。得到溶液，将其进行制备性反相色谱(梯度为乙腈/含有0.1％甲酸的水作为洗脱剂)，在蒸发洗脱剂并干燥后得到产物。

使用一般方法制备下列上述实施例：

实施例18

2-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉的

制备

使用1，2，3，4-四氢-异喹啉(33.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为黄色固体(35mg，30％)。

MS(ISP)：470.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.40-7.54(m，12H)，7.24(d，1H)，7.05-7.13(m，4 H)，4.19(s，2H)，3.30(t，2H)，2.82(m，2H).

实施例19

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苄基-甲基-酰胺的制备

使用N-甲基苄胺(30.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为黄色固体(48.3mg，42％)。

MS(ISP)：458.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.43-7.58(m，12H)，7.27-7.33(m，6H)，4.13(s，2H)，2.53(s，3H).

实施例20

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苄基酰胺的制备

使用苄胺(26.8mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(25.1mg，22％)。

MS(ISN)：442.2(M-H⁺，100)，502.1(M+OAc^-，20).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：8.06(t，1H，NH)，7.46-7.56(m，11H)，7.36(d，1H)，7.32(s，1H)，7.14-7.18(m，5H)，3.97(d，2H).

实施例21

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环

庚烷的制备

使用N-甲基高哌嗪(28.5mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡棕色固体(23.6mg，21％)。

MS(ISP)：451.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.45-7.56(m，10H)，7.41(s，1H)，7.36(d，1H)，7.23(s，1H)，3.22-3.39(m，4H)，2.50(m， 4H，under the DMSOpeak)，2.20(s，3H)，1.68-1.74(m，2H).

实施例22

1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-

磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷的制备

使用1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-高哌嗪(69.8mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为黄色固体(76.9mg，52％)。

MS(ISP)：616.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：8.38(s，1H)，7.95(s，1H)，7.44-7.55(m，10H)，7.41(s，1H)，7.33(d，1H)，7.15(s，1H)，3.84(t，2H)，3.76(t，2H)，3.44(t，2H)，3.28(t，2H)，1.89(m，2H).

实施例23

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苯基酰胺的制备

使用苯胺(23.3mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(18.2mg，17％)。

MS(ISN)：428.3(M-H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：10.19(s，1H，NH)，7.43-7.52(m，10H)，7.32-7.35(m，2H)，7.14-7.21(m，3H)，6.98-7.09(m，3H).

实施例24

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰

胺的制备

使用2-(4-甲氧基苯基)乙胺(37.8mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为淡黄色固体(67.1mg，55％)。

MS(ISN)：486.2(M-H⁺，100)，546.1(M+OAc^-，35).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.44-7.58(m，11H)，7.34-7.37(m，2H)，7.19(d，1H)，7.03(d，2H)，6.79(d，2H)，3.69(s，3H)，2.89(q，2H)，2.58(t，2H).

实施例25

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-甲基-哌嗪的制备

使用N-甲基哌嗪(25.0mg，0.25mmol)作为胺，得到标题化合物，为白色固体(11mg，10％)。

MS(ISP)：437.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.53-7.57(m，4H)，7.45-7.49(m，6H)，7.36(s，1H)，7.32(d，1H)，7.29(d，1H)，2.87(m，4H)，2.33(m，4H)，2.11(s，3H).

实施例26

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-

四氢-吡啶的制备

将4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐(2.56g，12mmol)悬浮于二氯甲烷(150ml)中。加入乙基二异丙胺(4.2ml，25mmol)并将该溶液在室温下搅拌10分钟。加入2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(3.72g，10mmol)并将该反应体系在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100g，洗脱剂为二氯甲烷)。将产物与正己烷一起搅拌、过滤并干燥而得到磺酰胺，为白色晶体(3.86g，75％)。

MS(ISP)：514.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.50-7.54(m，4H)，7.44-7.48(m，7H)，7.36-7.40(m，3H)，7.26(d，1H)，7.09(t，2H)，6.03(m，1H)，3.68(m，2H)，3.23(t，2H)，2.50(s，2H，under DMSO peak).

实施例27

4-(4-氯-苯基)-1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-1，2，3，6-

四氢-吡啶的制备

将4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐(19.37mg，0.10mmol)悬浮于二氯甲烷(2ml)中。加入乙基二异丙胺(0.035ml，0.20mmol)并将该溶液在室温下振摇10分钟。加入2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(37.28mg，0.10mmol)并将该反应体系在室温下振摇12小时。加入HCl水溶液(0.1N，1.0ml)并将该混合物振摇30分钟，除去水层并浓缩有机相，且通过制备性反相HPLC纯化(YMC，ODS-AQ填充；20％至95％CH₃CN/H₂O)而得到磺酰胺(2.6mg，5％)。

MS(ISP)：530.2(M+H⁺，100).NMR(500MHz，DMSO-d₆)ppm：7.31-7.56(m，16H)，7.26(d，1H)，6.10(m，1H)，3.70(m，2H)，3.24(m，2H)，2.50(m，2H，under DMSO peak).

实施例28

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-苯基-1，2，3，6-四氢-吡

啶的制备

4-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐(15.92mg，0.10mmol)悬浮于二氯甲烷(2ml)中。加入乙基二异丙胺(0.035ml，0.20mmol)并将该溶液在室温下振摇10分钟。加入2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(37.28mg，0.10mmol)，并将该反应体系在室温下振摇12小时。加入HCl水溶液(0.1N，1.0ml)并将该混合物振摇30分钟，除去水层并浓缩有机相，且通过制备性反相HPLC纯化(YMC，ODS-AQ填充；20％→95％CH₃CN/H₂O)而得到磺酰胺(23.6mg，48％)。

MS(ISP)：596.2(M+H⁺，100).NMR(500MHz，DMSO-d₆)ppm：7.22-7.55(m，17H)，6.06(m，1H)，3.70(m，2H)，3.24(m，2H)，2.50(m，2H，under DMSO peak).

实施例29

外消旋1-[2-(2-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-

5-磺酰基]-哌啶的制备

方法C

将4-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(60mg，0.2mmol)和(4-甲氧基苯基)-(2-氯苯基)-二氯甲烷(51mg，0.2mmol)在甲苯(2ml)中回流过夜。冷却后，将该反应体系冷却至室温，蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，并通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂为二氯甲烷)而得到产物，为无色固体(42mg，39％)。

MS(ISP)：486.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，CDCll₃)ppm：7.80-7.90(m，1H)，7.30-7.43(m，8H)，6.97(d，1H)，6.89(d，1H)，3.82(s，3H)，2.98(m，4H)，1.60-1.70(m，4H)，1.40-1.50(m，2H).

按照方法C制备下列实施例：

实施例30

外消旋1-[2-(2-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-哌啶的制备

使用4-氟苯基-2-氯苯基-二氯甲烷(57mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色泡沫(68mg，71％).进行硅胶柱色谱(25g，二氯甲烷洗脱剂)。

MS(ISP)：474.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.84(m，1H)，7.32-7.47(m，6H)，7.27(d，1H)，7.08(t，2H)，6.99(d，1H)，2.95-3.01(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.42-1.47(m，2H).

实施例31

外消旋1-[2-(2-氯-苯基)-2-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-

哌啶的制备

使用4-甲基苯基-2-氯苯基-二氯甲烷(57mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(46mg，44％)。进行硅胶柱色谱(25g，二氯甲烷洗脱剂)。

MS(ISP)：470.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.83(m，1H)，7.31-7.42(m，7H)，7.20(d，2H)，6.97(d，1H)，2.96-3.02(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.42-1.46(m，2H).

实施例32

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺

酰基]-哌啶的制备

使用4-甲氧基苯基-4-氯苯基-二氯甲烷(60mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为淡红色固体(35mg，36％)。进行硅胶柱色谱(25g，二氯甲烷洗脱剂)。

MS(EI)：485.2(M⁺，65)，374.2([M-PhCl]⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.49(d，2H)，7.42(d，2H)，7.32(d，2H)，7.22(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，2H)，2.95-2.99(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.40-1.44(m，2H).

实施例33

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-

哌啶的制备

使用4-甲基苯基-4-氯苯基-二氯甲烷(85mg，0.3mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色泡沫(138mg，97％)。进行硅胶柱色谱(25g，4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)。

MS(ISP)：470.2(M⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.49(d，2H)，7.40(d，2H)，7.36(d，2H)，7.31(d，1H)，7.23(d，1H)，6.94(d，2H)，2.95-2.99(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.39-1.46(m，2H).

实施例34

1-[2，2-双-(4-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶的制备

使用双-(4-氯苯基)-二氯甲烷(61mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色固体(77mg，78％)。进行硅胶柱色谱(25g，二氯甲烷洗脱剂)。

MS(EI)：489.1(M⁺，30)，378.1([M-PhCl]⁺，30)，231.1(70)，84.3(100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.47(d，4H)，7.37(d，4H)，7.33(d，1H)，7.25(s，1H)，6.96(d，1H)，2.95-3.00(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.40-1.46(m，2H).

实施例35

外消旋1-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶

的制备

使用4-氟苯基-苯基-二氯甲烷(51mg，0.2mmol)作为原料，将粗产物在乙醚中搅拌、过滤并干燥后得到标题化合物，为白色结晶固体(66mg，75％)。m.p.：125-126℃。

实施例36

外消旋1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-

哌啶的制备

使用4-甲氧基苯基-苯基-二氯甲烷(53mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为白色固体(56mg，62％)。进行硅胶柱色谱(25g，4/1己烷/乙酸乙酯)。

MS(ISP)：452.4(M⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.41-7.54(m，7H)，7.33(s，1H)，7.31(d，4H)，7.23(d，1H)，7.00(d，2H)，3.76(s，3H)，2.87(m，4H)，1.53(m，4H)，1.35(m，2H).

实施例37

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶的制备

使用4-氯苯基-4-甲基苯基-二氯甲烷(57mg，0.2mmol)和4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-苯-1，2-二醇(69mg，0.2mmol)作为原料，在将残余物溶于己烷/乙酸乙酯(4/1)、搅拌10分钟、过滤固体并干燥后得到标题化合物，为黄白色结晶固体(90mg，80％)。

MS(EI)：561.2(M⁺，10)，176.2(100)，149.2(50).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.47(d，2H)，7.18-7.40(m，9H)，6.99(d，2H)，6.96(d，2H)，5.89(m，1H)，3.75(m，2H)，3.32(t，2H)，2.57(m，2H)，2.36(s，3H).

4-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-磺酰基]-苯-1，2-二醇的制备

将1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶(3.2g，6.2mmol)溶于二氯甲烷(100ml)。滴加三氟乙酸(50ml)并将该反应体系在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100g，二氯甲烷、然后是乙酸乙酯作为洗脱剂)。使产物从乙醚/己烷中结晶而得到白色固体(2.1g，96％)。

MS(ISN)：348.2(M-H⁺，100).NMR(300MHz，，DMSO-d₆)ppm：10.0(br s，1H，OH)，9.80(br s，1H，OH)，7.44(d，1H)，7.42(d，1H)，7.08-7.19(m，4H)，6.92(d，1H)，6.07(brs，1H)，3.59(br s，2H)，3.13(m，2H)，2.51(m，2H，under DMSO peak).

实施例38

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-哌啶的制备

使用4-氯苯基-4-氟苯基-二氯甲烷(57mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色泡沫(77mg，81％)。进行硅胶柱色谱(25g，4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)。

MS(EI)：473.2(M⁺，30)，215.2(40)，84.3(100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.46-7.53(m，4H)，732-7.39(m，3H)，7.24(s，1H)，7.09(t，2H)，6.96(d，1H)，2.96-3.00(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.40-1.46(m，2H).

实施例39

外消旋1-[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺

酰基]-哌啶的制备

使用2，4-二氯苯基-4-氟苯基-二氯甲烷(65mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色泡沫(81mg，80％)。进行硅胶柱色谱(25g，4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)。

MS(ISP)：508.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.78(d，1H)，7.32-7.47(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)，7.28(s，1H)，7.08(t，2H)，6.99(d，1H)，2.97-3.00(m，4H)，1.61-1.68(m，4H)，1.40-1.47(m，2H).

实施例40

1-[2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶的制备

使用双-(4-氟苯基)-二氯甲烷(55mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色泡沫(75mg，82％)。进行硅胶柱色谱(25g，4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)。m.p.：148-149℃。

实施例41

外消旋1-[2-(3-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-哌啶的制备

使用3-氯苯基-4-氟苯基-二氯甲烷(58mg，0.2mmol)作为原料，得到不同化合物，为无色粘性油(82mg，86％)。进行硅胶柱色谱(25g，4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)。

MS(ISP)：474.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.49-7.55(m，3H)，7.33-7.44(m，4H)，7.26(s，1H)，7.09(t，2H)，6.97(d，1H)，2.96-3.00(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.40-1.46(m，2H).

实施例42

外消旋1-[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-哌啶的制备

使用2-氯苯基-4-氯苯基-二氯甲烷(61mg，0.2mmol)作为原料，得到标题化合物，为无色固体(40mg，41％)。进行硅胶柱色谱(25g，二氯甲烷洗脱剂)。

MS(EI)：489.1(M⁺，30)，378.1(35)，231.1(60)，84.2(100).NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.42-7.86(m，1H)，7.33-7.44(m，8H)，7.27(d，1H)，6.99(d，1H)，2.96-3.00(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.42-1.47(m，2H).

方法D

按照方法D、根据文献步骤制备上述实施例制备所需的双芳基-二氯甲烷衍生物(R K.Ramchandani，R D.Wakharkar，A.Sudalai，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)37(23)(1996)4063-4064)。

(4-甲氧基苯基)(2-氯苯基)-二氯甲烷的制备：

将三氯化铝(400mg，3mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(1.4ml)中。在0℃下和氩气环境中加入2-氯苯并三氟甲苯(180mg，1mmol)。得到深红色溶液，向其中加入茴香醚(108mg，1mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌3小时。将其倾倒在冰上、搅拌5分钟并用二氯甲烷提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂至得到产物，为深红色粘性油(416mg 138％)，不经纯化将其用于下一步。

通过该方法制备已知的双芳基-二氯甲烷：

4-甲基苯基-4-氯苯基-二氯甲烷

双-(4-氯苯基)-二氯甲烷

2-氯苯基-4-氯苯基-二氯甲烷

(4-甲氧基苯基)(2-氯苯基)-二氯甲烷

下列双芳基-二氯甲烷衍生物是文献中已知的，且可按照方法D由商购原料制备。不纯化这些化合物，因为它们中的某些在柱色谱法时不稳定，而不经纯化作为粗产物将其用于下一步：

由2-氯三氟甲苯(180mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和氟苯(96mg，1mmol)制备4-氟苯基-2-氯苯基-二氯甲烷：淡黄色油状物(380mg，131％粗品)。

由2-氯三氟甲苯(180mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和甲苯(92mg，1mmol)制备4-甲基苯基-2-氯苯基-二氯甲烷：淡黄色油状物(380mg，131％粗品)。

由4-氯三氟甲苯(180mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和茴香醚(108mg，1mmol)制备4-甲氧基苯基-4-氯苯基-二氯甲烷：红色固体(345mg，120％粗品)，含有二苯酮(约30％)。

由4-氯三氟甲苯(180mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和氟苯(96mg，1mmol)制备4-氯苯基-4-氟苯基-二氯甲烷：淡黄色油状物(382mg，131％粗品)。

由2，4-二氯三氟甲苯(215mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和氟苯(96mg，1mmol)制备2，4-二氯苯基-4-氟苯基-二氯甲烷：淡黄色油状物(382mg，118％粗品)。

由3-氯三氟甲苯(180mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和氟苯(96mg，1mmol)制备3-氯苯基-4-氟苯基-二氯甲烷：淡黄色油状物(384mg，132％粗品)。

由三氟甲苯(146mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和氟苯(96mg，1mmol)制备4-氟苯基-苯基-二氯甲烷：淡黄色油状物(335mg，131％粗品)。

下列双芳基-二氯甲烷是文献中已知的，但并未描述其合成。使用方法D制备这些化合物：

由4-氟三氟甲苯(164mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和氟苯(96mg，1mmol)制备双-(4-氟苯基)-二氯甲烷(EP96008)：淡黄色油状物(377mg，138％粗品)。

由三氟甲苯(146mg，1mmol)、AlCl₃(400mg，3mmol)和茴香醚(108mg，1mmol)制备4-甲氧基苯基-苯基-二氯甲烷(R.Laatikainen，V.Kral，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2(8)(1985)1091-1100；US 3824310)：深红色粘性油(352mg，132％粗品)。

4-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇的制备：

将1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶(1.92g，4.5mmol)溶于二氯甲烷(69ml)中。在室温下加入三氟乙酸(20.7ml)和水(8滴)。将该反应体系在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂并将残余物溶于3倍正戊烷，并再次蒸发以除去三氟乙酸。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100g，洗脱剂：二氯甲烷，然后是1/19甲醇/二氯甲烷)。使产物从乙醚/正戊烷中沉淀。蒸发溶剂并将残余物与正戊烷一起搅拌。过滤固体并干燥而得到产物，为白色结晶固体(1.13g，97％)。

MS(ISN)：256.0(M-H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：9.98(s，1H，OH)，9.69(s，1H，OH)，7.05(dd，1H)，7.01(dd，1H)，6.90(d，1H)，2.78-2.83(m，4H)，1.50-1.68(m，4H)，1.30-1.40(m，2H).

方法-E

将2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、适宜的胺(22mg，0.25mmol)和乙基二异丙胺(32mg，0.25mmol)溶于乙腈(2ml)，并在室温下搅拌3小时。加入水(20ml)并将该反应体系在室温下搅拌1小时。过滤出沉淀、用水洗涤并在高度真空中干燥至得到产物，为白色结晶固体。

活化的酯、即2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯的制备如文献中所述(EP544166)、

按照方法E制备下列实施例：

实施例43

外消旋(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-

甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和3-吡咯烷醇(22mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色结晶固体(73mg，94％)。m.p.：106-107℃。

实施例44

4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌嗪-1-甲醛的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和甲酰基-哌嗪(32mg，90％pure，0.25mmol)得到标题化合物，为白色结晶固体(73mg，88％)。m.p.176-177℃。

实施例45

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮的

制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和4-(羟甲基)-哌啶(29mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色结晶固体(76mg，91％)。m.p.197-198℃。

实施例46

(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

-5-基)-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4，5)癸烷(36mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色结晶固体(74mg，83％)。m.p.150-151℃。

实施例47

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和吗啉(22mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色结晶固体(64mg，82％)。m.p.149-150℃。

实施例48

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的制

备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和1-甲基哌嗪(25mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色结晶固体(72mg，90％)。m.p.115-116℃。

实施例49

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮的

制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)和1-(2-丙基)-哌嗪(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为无色泡沫(84mg，98％)。操作：在加入水(20ml)后，将该反应体系在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷并将该混合物搅拌10分钟。分离有机层、用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂以便在高度真空中干燥后得到产物。

MS(ISP)：429.6(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.51-7.56(m，4H)，7.43-7.47(m，6H)，7.08(d，1H)，7.07(s，1H)，6.92(d，1H)，3.3-3.6(br m，4H)，2.65(sept，1H)，2.38-2.42(br m，4H)，0.95(d，6H).

实施例50

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-4-酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、4-哌啶酮一水合物盐酸盐(39mg，0.25mmol)和乙基二异丙胺(58mg，0.45mmol)得到标题化合物，为淡黄色泡沫(75mg，94％)。在加入水(20ml)后，将该反应体系在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷并将该混合物搅拌10分钟。分离有机层、用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂以便在高度真空中干燥后得到产物。

MS(ISP)：400.5(M+H⁺，100)，417.3(M+NH₄ ⁺，40)，799.3(2M+H⁺，20).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.47-7.57(m，4H)，7.44-7.47(m，6H)，7.17(s，1H)，7.11(d，1H)，7.05(d，1H)，3.62-3.82(br m，4H)，2.39-2.44(br m，4H).

实施例51

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮的制

备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、4-羟基哌啶盐酸盐(34mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(58mg，0.45mmol)得到标题化合物，为无色泡沫(73mg，91％)。操作：在加入水(20ml)后，将该反应体系在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷并将该混合物搅拌10分钟。分离有机层、用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂以便在高度真空中干燥后得到产物。

MS(ISP)：402.5(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.51-7.56(m，4H)，7.43-7.49(m，6H)，7.07(d，1H)，7.05(s，1H)，6.91(d，1H)，4,76(d，1H，OH)，3.70(m，1H)，3.11-3.18(m，2H)，2.51(m，2H under the DMSO peak)，1.63-1.79(m，2H)，1.25-1.39(m，2H).

实施例52

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-1-基-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、吡咯烷(18mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为淡黄色泡沫(75mg，91％)。操作：在加入水(20ml)后，将该反应体系在室温下搅拌1小时。加入二氯甲烷并将该混合物搅拌10分钟。分离有机层、用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂以便在高度真空中干燥后得到产物。

MS(ISP)：372.3(M+H⁺，100)，743.3(2M+H⁺，80).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.48-7.56(m，4H)，7.43-7.48(m，6H)，7.18(s，1H)，7.09(d，1H)，7.05(d，1H)，3.35-3.42(m，4H)，1.77-1.84(m，4H).

实施例53

外消旋1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-3-甲酸乙酯

的制备

方法F

将2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、(外消旋)-乙基3-哌啶甲酸酯(36mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)溶于乙腈(1ml)，并在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化该反应混合物(乙腈/水0.1％甲酸作为梯度)而得到产物，为白色固体(24.8mg，27％)。

MS(ISP)：458.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.56(m，4H)，7.43-7.46(m，6H)，7.08(d，1H)，7.07(s，1H)，6.92(d，1H)，4.03(m，2H)，3.12(m，2H)，2.50(m，2H，under DMSO peak)，1.92(m，1H)，1.63(m，2H)，1.43(m，2H)，1.12(m，3H).

按照上述方法F制备下列实施例：

实施例54

[4-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

-5-基)-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)哌嗪盐酸盐(66mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(64mg，0.50mmol)，得到标题化合物，为白色固体(42.7mg，41％)。

MS(ISP)：527.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.44-7.60(m，10H)，6.87-7.01(m，6H)，3.78(s，3H)，3.06(br m，4H)，2.97(br m，4H).

实施例55

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮

的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)，1-(3-甲苯基)哌嗪二盐酸盐(62mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(96mg，0.75mmol)，得到标题化合物，为淡黄色固体(14.0mg，15％)。

MS(ISP)：477.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.53-7.57(m，4H)，7.44-7.48(m，6H)，7.09-7.13(m，3H)，6.99(d，1H)，6.75(m，2H)，6.62(d，1H)，3.60(br m，4H)，3.12(br m，4H)，2.24(s，3H).

实施例56

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-甲酮的制备

方法G

将2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(217mg，0.5mmol)、哌啶(46mg，0.55mmol)和乙基-二异丙胺(0.1ml，0.6mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。将该溶液在室温下搅拌4小时并蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(20g，洗脱剂为乙酸乙酯)而得到产物，为白色固体(135mg，70％)。

MS(ISP)：386.4(M+H⁺，100)，771.3(2M+H⁺，25).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.56(m，4H)，7.43-7.48(m，6H)，7.07(d，1H)，7.04(s，1H)，6.90(d，1H)，3.40(br m，2H)，1.58(br m，2H)，1.48(br m，6H).

按照方法G制备下列实施例：

实施例57

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-甲酮

的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、1-(2-甲苯基)哌嗪二盐酸盐(62mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(96mg，0.75mmol)得到标题化合物，为淡黄色固体(1.1mg，1％)。

MS(ISP)：477.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.53-7.57(m，4H)，7.44-7.47(m，6H)，7.09-7.14(m，4H)，6.91-7.03(m，3H)，3.61(br m，4H)，2.82(br m，4H)，2.26(s，3H).

实施例58

外消旋1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-2-甲酸乙酯

的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、外消旋2-哌啶酸乙酯(39mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色固体(22.6mg，24％)。

MS(ISP)：458.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.53-7.56(m，4H)，7.43-7.49(m，6H)，7.09(d，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，1H)，5.14(br m，1H)，4.16(br q，2H)，3.58(br m，1H)，3.12(br m，1H)，2.11(br m，1h)，1.18-1.63(m，9H).

实施例59

[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(66.9mg，0.25mmol)和乙基二异丙胺(64mg，0.50mmol)得到标题化合物，为淡黄色固体(58.3mg，55％)。

MS(ISP)：531.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.53-7.57(m，4H)，7.44-7.48(m，6H)，7.31-7.33(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.09(d，1H)，7.02(d，1H)，3.63(br m，4H)，2.98(br m，4H).

实施例60

[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊

烯-5-基)-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)哌嗪(66.2mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色固体(35.8mg，30％)。

MS(ISP)：565.2(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.58(m，4H)，7.44-7.49(m，7H)，7.27(s，1H)，7.23(d，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，1H)，7.00(d，1H)，3.60(brm，4H)，3.28(br m，4H).

实施例61

外消旋(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(3-羟甲基-哌啶-1-基)-

甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、外消旋3-羟甲基哌啶(28.8mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色固体(6.0mg，7％).

MS(ISP)：416.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.52-7.58(m，4H)，7.43-7.46(m，6H)，7.06(d，1H)，7.05(s，1H)，6.91(d，1H)，4.50(br s，1H，OH)，3.32(m，2H)，2.45(m，2H)，1.10-1.78(m，7H).

实施例62

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基

-4-基)-甲酮的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、1-(2-吡嗪基)哌嗪(41.1mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色固体(19.0mg，20％)。

MS(ISP)：465.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：8.31(s，1H)，8.13(s，1H)，7.86(s，1H)，7.53-7.57(m，4H)，7.44-7.48(m，6H)，7.14(s，1H)，7.11(d，1H)，7.01(d，1H)，3.61(br m，8H).

实施例63

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-甲酮

的制备

由2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(87mg，0.2mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(40.8mg，0.25mmol)和乙基-二异丙胺(32mg，0.25mmol)得到标题化合物，为白色固体(53.2mg，57％)。

MS(ISP)：464.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：8.11(m，1H)，7.52-7.57(m，4H)，7.44-7.48(m，7H)，7.13(s，1H)，7.10(d，1H)，7.00(d，1H)，6.82(d，1H)，6.64(dd，1H)，3.53(br m，8H).

实施例64

(4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

的制备

方法H

4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(336mg，1mmol)溶于二氯甲烷(15ml)。加入EDCI(210mg，1.1.mmol)和1-甲基-哌嗪(220mg，2.2mmol)并将该溶液在室温下搅拌5小时。浓缩该反应体系并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(20g，5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)而得到产物，为白色晶体(150mg，37％)。

MS(ISP)：419.4(M+H⁺，100)，460.5(M+MeCN+H⁺，70)，837.4(2M+H⁺，50).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52-7.58(m，4H)，7.46-7.50(m，6H)，7.01(d，1H)，6.92(d，1H)，3.60(m，2H)，3.22(m，2H)，2.32(m，2H)，2.22(m，2H)，2.18(s，3H).

4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备：

将4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(5.8g，20mmol)溶于THF(40ml)中。将该反应体系在氩气环境中冷却至-78℃。加入TMEDA(2.9ml，20mmol)，随后滴加正丁基锂(12.5ml，在己烷中1.6N)。将该反应体系在-78℃下搅拌2小时。在该温度下加入二氧化碳(20g)。将该反应体系温至0℃内倾入水(80ml)。用乙酸乙酯提取该反应体系。用1N HCl水溶液中和水层、用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤有机层、用硫酸钠干燥并过滤，蒸发溶剂并将残余物悬浮于正己烷中、搅拌10分钟并过滤出产物而得到所述酸，为白色固体(4.0g，60％)。m.p.：189-191℃。

4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备：

3-氟儿茶酚(12.81g，100mmol)和二氯二苯基甲烷(23.71g，100mol)溶于甲苯(250ml)并在回流状态下加热过夜。蒸发溶剂并对残余物进行硅胶色谱(200g，1/1二氯甲烷/正己烷为洗脱剂)，得到酮缩醇，为白色结晶固体(26.74g，91％)。m.p.：65-67℃。

使用方法H制备下列实施例：

实施例65

(4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

由4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(336mg，1mmol)、EDCI(210mg，1.1.mmol)和吗啉(190mg，2.2mmol)得到标题化合物，为白色固体(183mg，46％)。进行硅胶色谱(20g，5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)。

MS(ISP)：406.4(M+H⁺，100)，811.2(2M+H⁺，25).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.54-7.58(m，4H)，7.46-7.50(m，6H)，7.01(d，1H)，6.96(d，1H)，3.63(m，4H)，3.52(m，2H)，3.27(m，2H).

实施例66

(4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

由4-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(336mg，1mmol)、EDCI(210mg，1.1.mmol)和哌啶(187mg，2.2mmol)得到标题化合物，为白色固体(103mg，26％)。进行硅胶色谱(20g，5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)。

MS(ISP)：404.5(M+H⁺，100)，807.4(2M+H⁺，30).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.48-7.56(m，4H)，7.42-7.48(m，6H)，6.98(d，1H)，6.89(d，1H)，3.58(m，2H)，3.20(m，2H)，1.46-1.62(m，4H)，1.38-1.46(m，2H).

实施例67

(4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制

备

由4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(154mg，0.4mmol)、EDCI(84mg，0.44mmol)和哌啶(75mg，0.88mmol)得到标题化合物，为白色固体(27mg，15％)。进行硅胶色谱(20g，乙酸乙酯为洗脱剂)。

MS(ISP)：454.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.48-7.55(m，10H)，7.09(s，1H)，3.58(m，2H)，3.14(m，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.38-1.48(m，2H).

4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备：

将2，5-二氯-3，4-二羟基苯甲酸(1g，4.48mmol)和二氯二苯基甲烷(2.12g，9.96mmol)溶于甲苯(40ml)，并加热至回流24小时。冷却后，蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(100g，二氯甲烷，然后是5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)而得到所述酸，为白色晶体(490mg，28％)。

MS(ISN)：385.0(M-H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：13.47(br s，1H，OH)，7.59(s，1H)，7.54(br m，10H).

2，5-二氯-3，4-二羟基苯甲酸的制备如文献中所述(EP416410)。

实施例68

(4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制

备

由4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(154mg，0.4mmol)、EDCI(84mg，0.44mmol)和吗啉(77mg，0.88mmol)得到标题化合物，为白色固体(88mg，49％)。进行硅胶色谱(20g，乙酸乙酯为洗脱剂)。

MS(ISP)：456.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52(m，10H)，7.15(s，1H)，3.45-3.72(m，6H)，3.20(m，2H).

实施例69

(4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-

甲酮的制备

由4，7-二氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(115mg，0.3mmol)、EDCI(63mg，0.33mmol)和N-甲基哌嗪(66mg，0.66mmol)得到标题化合物，为白色固体(28mg，20％)。进行硅胶色谱(20g，5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)。

MS(ISP)：469.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52(m，10H)，7.10(s，1H)，3.44-3.68(m，2H)，3.18(m，2H)，2.20-2.40(m，4H)，2.18(s，3H).

实施例70

(7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(4-甲基-哌嗪-1-

基)-甲酮的制备

由7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(100mg，0.23mmol)、EDCI(49mg，0.25mmol)和N-甲基哌嗪(50mg，0.50mmol)得到标题化合物，为白色固体(9mg，8％)。进行硅胶色谱(20g，5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)。

MS(ISP)：513.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52(m，10H)，7.18(s，1H)，3.44-3.68(m，2H)，3.17(m，2H)，2.20-2.40(m，4H)，2.09(s，3H).

7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备：

将7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯(520mg，1.16mmol)溶于THF(6ml)。加入在水(6ml)中的氢氧化锂水合物(190mg，4.64mmol)。在加入甲醇(2ml)后，将该反应体系加热至回流5小时。冷却后，蒸发有机溶剂并用水稀释、用1N HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥并过滤。在真空中蒸发溶剂。将残余物与正己烷一起搅拌。产物沉淀，为白色固体(350mg，70％)，过滤并干燥。

MS(ISP)：429.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：13.45(br s，1H，OH)，7.68(s，1H)，7.52(m，10H).

7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲酯的制备如文献中所述(EP 0544 166)。

实施例71

(7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的

制备

由7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(100mg，0.23mmol)、EDCI(49mg，0.25mmol)和哌啶(50mg，0.50mmol)得到标题化合物，为白色固体(7mg，7％)。进行硅胶色谱(20g，乙酸乙酯为洗脱剂)。

MS(ISP)：498.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52(m，10H)，7.17(s，1H)，3.56(m，2H)，3.12(m，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.40-1.482.09(m，2H).

实施例72

(7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的

制备

由7-溴-4-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(1100mg，0.23mmol)、EDCI(49mg，0.25mmol)和吗啉(44mg，0.50mmol)得到标题化合物，为白色固体(47mg，39％)。进行硅胶色谱(20g，乙酸乙酯为洗脱剂)。

MS(ISP)：500.1(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52(m，10H)，7.23(s，1H)，3.42-3.70(m，6H)，3.19(m，2H).

实施例73

(7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制

备

将哌啶(0.3ml，2mmol)和乙基二异丙胺(0.5ml，3mmol)溶于二氯甲烷(10ml)。在室温下滴加溶于二氯甲烷(3ml)的7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-碳酰氯(353mg，1mmol)。将该反应体系在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂并使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用1NHCl水溶液、盐水提取有机层、用硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(20g，5％在二氯甲烷中的甲醇为洗脱剂)而得到苯酚，为白色固体(180mg，45％)。

MS(ISP)：400.3(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：10.08(s，1H，OH)，7.52-7.55(m，4H)，7.41-7.48(m，6H)，6.52(s，1H)，6.46(s，1H)，3.38(br m，4H)，1.59(br m，2H)，1.09(br m，4H).

7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备如文献中所述(K.S.Feldman，S.M.Ensel，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)115(3)(1993)1162-3。)

7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-碳酰氯的制备：

将7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(334mg，1mmol)溶于氯仿(5ml)。加入一滴三乙胺。在45-50℃下和30分钟内加入亚硫酰氯(0.33ml，4.5mmol)。然后将该溶液在70℃下搅拌6小时。通过蒸发除去过量的亚硫酰氯。将7-羟基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-碳酰氯粗品不经进一步纯化用于下一步。

实施例74

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-羰基-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶的制备

4-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶盐酸盐(106mg，0.5mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)中。加入乙基二异丙胺(150mg，1.2mmol)，随后加入，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸苯并三唑-1-基酯(150mg，0.5mmol)。将该反应体系在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(20g，乙酸乙酯为洗脱剂)。得到酰胺，为白色晶体(177mg，75％)。

MS(ISP)：478.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.53-7.57(m，4H)，7.44-7.50(m，8H)，7.17(t，2H)，7.15(s，1H)，7.10(d，1H)，7.01(d，1H)，6.15(br s，1H)，4.15(brs，CH₂)，3.62(m，2H)，2.52(m，2H under DMSO peak).

实施例75

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-4-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-

四氢-吡啶的制备

将氢化铝锂(13mg，0.36mmol)悬浮于THF(10ml)中。在室温下和氩气环境中滴加溶于THF(1.5ml)的(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-甲酮(104mg，0.22mmol)。将该反应体系加热至回流2小时。加入氢化铝锂(50mg)并在氩气环境中将该反应体系加热至回流过夜。加入氢化铝锂溶液(0.3ml，1M在THF中的溶液)并将该反应体系加热至回流4小时。将该反应体系冷却(冰浴)并在氩气环境中缓慢加入水(0.4ml)和THF(1.5ml)的混合物。将该反应体系搅拌10分钟并加入碳酸钾固体(2g)。过滤该反应体系并在真空中浓缩滤液。将残余物溶于乙酸乙酯。用硫酸钠干燥该有机溶液、过滤并蒸发溶剂至得到产物，为白色无色粘性油(85mg，85％)。

MS(ISP)：464.4(M+H⁺，100).NMR(300MHz，DMSO-D₆)ppm：7.52-7.56(m，4H)，7.42-7.53(m，7H)，7.14(t，2H)，6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，6.83(d，1H)，6.09 (br s，1H)，3.48(s，CH₂)，3.01(m，2H)，2.59(m，2H)，2.52(m，2H).

实施例78

N-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-苯磺酰胺的制备

将2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺溶于二氯甲烷(5ml)。加入N-乙基二异丙胺(0.1ml.0.6mmol)和苯磺酰氯(88mg，0.5mmol)。将该反应体系在室温下搅拌5小时。用冷的1N HCl水溶液、1N NaOH水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤该反应体系。用硫酸钠干燥有机层、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱剂。使产物从己烷中结晶而得到产物，为白色晶体(12mg，6％)。

MS：428.3([M-H]^-).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：10.05(br，1H，NH)，7.69(d，2H)，7.59(d，1H)，7.55(d，2H)，7.50-7.38(m，10H)，6.87(d，1H)，6.73(s，1H)，6.50(d，1H).

使用制备实施例78的方法制备下列实施例79-86(不包括实施例82)：

实施例79

N，N-双(甲基磺酰基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和甲磺酰氯生产标题化合物。

黄白色固体。

MS：m/e＝446.4([M+H]⁺)

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.44-7.58(m，10H)，7.28(s，1H)，7.13(d，1H)，7.06(d，1H)，3.49(s，6H).

实施例80

N，N-双(丁基磺酰基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和丁磺酰氯生产标题化合物。

MS：m/e＝530.4([M+H]⁺).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：7.44-7.58(m，10H)，7.22(s，1H)，7.12(d，1H)，7.03(d，1H)，3.62(br，4H)，1.71(m，4H)，1.40(m，4H)，0.88(t，6H).

实施例81

环己烷甲酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和环己烷甲酰氯生产标题化合物。

MS：m/e＝400.5([M+H]⁺).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：9.71(br，1H，NH)，7.41-7.56(m，11H)，6.97(d，1H)，6.92(d，1H)，2.23(br，1H)，1.60-1.80(m，10H)，1.18-1.42(m，10H).

实施例82

丁-1-磺酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺的制备

将N，N-双(丁基磺酰基)-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺(实施例80，79mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(4ml)。在室温下滴加在氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(1M，0.16mL，0.16mmol)并将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应体系加热至回流30分钟、倾入水中，并用乙酸乙酯提取两次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱剂。从己烷中结晶得到产物，为白色晶体(45mg，74％)。

ISN-MS：m/e＝408.2([M+H]^-，100).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：9.53(br，1H，NH)，7.55-7.42(m，10H)，6.98(d，1H)，6.90(s，1H)，6.69(d，1H)，3.00(m，2H)，1.59(m，2H)，0.804(t，3H).

实施例83

N-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丁酰胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和丁酰氯生产标题化合物。

MS：m/e＝360.3([M+H]⁺.

MR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：9.78(br，1H，NH)，7.41-7.55(m，11H)，6.94(m，2H)，2.22(t，2H)，1.59(m，2H)，0.89(t，3H).

实施例84

吗啉-4-甲酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和4-吗啉碳酰氯生产标题化合物。

MS：m/e＝403.4([M+H]⁺).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：8.41(br，1H，NH)，7.40-7.55(m，10H)，7.21(s，1H)，6.89(d，1H)，6.83(d，1H)，3.58(m，4H)，3.37(m，4H).

实施例85

哌啶-1-磺酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和哌啶-1-磺酰氯生产标题化合物。

MS：m/e＝435.3([M+H]⁺).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：9.62(br，1H，NH)，7.41-7.55(m，10H)，6.97(d，1H)，6.87(s，1H)，6.68(d，1H)，3.04(m，4H)，1.37(m，6H).

实施例86

哌啶-1-甲酸(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺的制备

按照实施例78的一般方法由2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-胺和哌啶碳酰氯生产标题化合物。

MS：m/e＝401.4([M+H]⁺).

NMR(300MHz，DMSO-d₆)ppm：8.30(br，1H，NH)，7.40-7.55(m，10H)，7.22(d，1H)，6.84(m，2H)，3.36(m，2H)，1.45-1.56(m，6H).

实施例87

[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗

啉-4-基-甲酮的制备

a)(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

在0℃下向2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸1H-苯并三唑-1-基酯(300mg，0.689mmol)在乙腈(2.0mL)中的混合物中加入吗啉(100mg，1.15mmol，1.67eq.)。10分钟后，除去冰浴并将该反应体系在20℃下搅拌3小时。使该反应体系分配在水与二氯甲烷之间。用盐水洗涤合并的有机层并在真空中干燥，得到标题化合物(267mg，定量)，为白色固体。

MS：m/e＝388.4([M+H]⁺)。

按照文献步骤制备2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸1H-苯并三唑-1-基酯(EP 544166)。

b)(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

向冷却的(0℃)(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮(270mg，0.7mmol)在三氟乙酸(4mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(160mg，1.38mmol，1.96eq.)。将该反应混合物在0℃下搅拌20分钟。除去冰浴并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发该反应混合物。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(147mg，95％)，为白色固体。

MS：m/e＝220.3([M-H]^-)。

c)(4-氯-苯基)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮的制备

将三氯化铝(144g，1.08mol)加入到冷却的(0℃)硝基苯溶液(450mL)中。缓慢加入4-氯苯甲酰氯(128.5mL，1mol)在硝基苯(200mL)中的溶液。缓慢加入3-氟茴香醚(108.5mL，0.95mol)。将该反应混合物在20℃下搅拌过夜，使其分配在冰水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯提取水层并用水洗涤合并的有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。将温溶液倾倒在环己烷上。过滤固体、用环己烷洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(104.5g，41％)，为黄白色固体。

MS：m/e＝264([M]⁺)

d)4-氯-2′-氟-4′-甲氧基-二氯二苯基甲烷的制备

将N，N-二甲基甲酰胺(0.03ImL，0.4mmol，1eq.)加入到(4-氯-苯基)-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-甲酮(106mg，0.4mmol，1eq.)在亚硫酰氯(0.6mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流状态下搅拌18小时并在真空中除去挥发性物质，得到标题化合物，为橙色油状物(135mg，87％)。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.82(dd，1H)，7.56(d，2H)，7.32(dd，2H)，6.73(dd，1H)，6.63(dd，1H)，3.83(s，3H).

e)[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

在42小时过程中将(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(37.7mg，0.169mmol)和2-氟-4-甲氧基-4′-氯二苯基二氯甲烷(67.5mg，0.175mmol)在甲苯(1.7mL)中的溶液在回流状态下加热。将该反应混合物冷却并使其吸附在二氧化硅上。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(46mg，58％)，为黄色半固体。

MS：m/e＝470.2([M+H]⁺)。

实施例88

4-[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-吗啉的制备

a)4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉的制备

向[3，4-[(二苯基亚甲基)二氧基]苯基]磺酰氯(202mg，0.54mmol)在四氢呋喃(2mL)的溶液中加入吗啉(52mg，0.596mmol，1.1eq.)和叔丁醇钾(73mg，0.65mmol，1.2eq.)。将该反应混合物在20℃下搅拌48小时并使其分配在盐酸水溶液(1N)与二氯甲烷之间。用二氯甲烷提取水相。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(179mg，78％)，为黄白色固体。MS：m/e＝424.5([M+H]⁺)。

按照文献方法(EP 544166和WO 9218490)制备[3，4-[(二苯基亚甲基)二氧基]苯基]磺酰氯。

b)4-(吗啉-4-磺酰基)-苯-1，2-二醇的制备

按照实施例87b的一般方法由4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉(实施例88a)生产标题化合物。黄白色固体。

MS：m/e＝257.9([M-H])。

c)4-[2-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉的制备

按照实施例87e的一般方法由4-(吗啉-4-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例88b)和2-氟-4-甲氧基-4′-氯二苯基二氯甲烷(实施例87d)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝506.9([M+H]⁺)。

实施例89

[2-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-硝基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉

-4-基-甲酮的制备

a)(4-甲氧基苯基)-(3-硝基苯基)-甲酮的制备

向冷的(0℃)茴香醚(17.7mL，0.162mol，1.0eq.)和三氯化铝(26.9g，0.202mol，1.25eq.)在1，2-二氯乙烷(140mL)中的混合物中缓慢加入3-硝基苯甲酰氯(30g，0.162mol)。除去冷却浴并将该反应混合物在20℃下搅拌2小时。将该反应混合物倾入冰水。加入浓盐酸(5mL)。用二氯甲烷(2倍)提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(35.1g，84％)，为橙色固体，m.p.：88-89℃

b)4-甲氧基-3′-硝基-二氯二苯基甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由(4-甲氧基苯基)-(3-硝基苯基)-甲酮(实施例89a)生产标题化合物。黄色油状物。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：8.53-8.52(m，1H)，8.23(dd，1H)，7.95(dd，1H)，7.59-7.50(m，3H)，6.89(d，2H)，3.85(s，3H).

c)[2-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-硝基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例87e的一般方法由(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例87b)和4-甲氧基-3′-硝基-二氯二苯基甲烷(实施例89b)生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝463.3([M+H]⁺)。

实施例90

[4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-硝基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-吗啉的制备

按照实施例108c的一般方法由4-(吗啉-4-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例88b)和4-甲氧基-3′-硝基-二氯二苯基甲烷(实施例89b)生产标题化合物。淡黄色油状物。

MS：m/e＝499([M+H]⁺)。

实施例91

[4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄

腈的制备

a)4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苄腈的制备

按照实施例87d的一般方法由4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苄腈生产标题化合物。黄色油状物。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.70-7.60(m，4H)，7.43(d，2H)，6.82(d，2H)，3.77(s，3H).

b)4-氰基-4-甲氧基-二氯二苯基甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苄腈(实施例91a)生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝443.4([M+H]⁺)。

c)4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄腈的制备

按照实施例87e的一般方法由(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例87b)和4-氰基-4-甲氧基-二氯二苯基甲烷(实施例91b)生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝443.4([M+H]⁺)。

实施例92

4-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-

苄腈的制备

按照实施例88c的一般方法由4-(吗啉-4-磺酰基)-苯-1，2-二醇实施例88b)和4-氰基-4-甲氧基-二氯二苯基甲烷(实施例91b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝479.3([M+H]⁺)。

实施例93

[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗

啉-4-基-甲酮的制备

a)(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮的制备

向冷的(5℃)三氯化铝(144g，1.08mol，1.13eq.)在硝基苯(450mL)中的混合物中缓慢加入4-氟苯甲酰氯(120mL，1mol，1.05eq.)在硝基苯(200mL)中的溶液。向该反应混合物中缓慢加入3-氟茴香醚(108.5mL，0.95mol)。除去冷却浴并将该反应混合物在20℃下搅拌3小时，倾入冰水中。用二氯甲烷(2倍)提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中除去挥发性物质。使粗混合物在环己烷中结晶、过滤并用环己烷洗涤固体。将该固体在真空中干燥得到标题化合物(57.78g，25％)，为白色固体，m.p.：89.7-90.1℃。

b)2-氟-4-甲氧基-4′-氟-二氯二苯基甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由(2-氟-4-甲氧基-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(实施例93a)生产标题化合物。黄色半固体。

MS：m/e＝304.2([M+H]⁺)。

c)[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)＝苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例87e的一般方法由(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例87b)和2-氟-4-甲氧基-4′-氟-二氯二苯基甲烷(实施例93b)生产标题化合物。棕色油状物。

MS：m/e＝454.5([M+H⁺]。

实施例94

4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-吗啉的制备

按照实施例88c的一般方法由4-(吗啉-4-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例88b)和2-氟-4-甲氧基-4′-氟-二氯二苯基甲烷(实施例93b)生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝490.3([M+H]⁺)。

实施例95

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

a)2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛的制备

向冷却的(-78℃)6-氟藜芦醛(2g，10.9mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M，44mL，44mmol，4.0eq.)。使该反应体系达到室温并搅拌过夜。使该反应混合物分配在冰水浴乙醚之间。用乙醚提取水层。用水洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(1.71mg，quant.)，为深色固体。

MS：m/e＝156.0([M]⁺)。

b)4，5-双-苄氧基-2-氟-苯甲醛的制备

向2-氟-4，5-二羟基-苯甲醛(44.0g，282mmol)在丙酮(1L)中的溶液中加入碳酸钾(39.0g，0.282mmol，1.0eq.)和苄基溴(33.5mL，0.282mmol，1.0eq.)。将该反应混合物在20℃下搅拌过夜。用代卡利特垫过滤该混合物。蒸发后，通过快速色谱法纯化得到标题化合物(5.34g，6％)，为白色固体。

MS：m/e＝336.1([M])。

c)4，5-双-苄氧基-2-氟-苯甲酸的制备

向冷的(0℃)4，5-双-苄氧基-2-氟-苯甲醛(2.15g，6.39mmol)在丙酮(86.0mL)中的溶液中缓慢加入琼斯试剂(4.3mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌19小时。加入丙醇(0.43mL)并将该反应混合物在20℃下搅拌40分钟。过滤粗混合物、用丙酮洗涤并倾入水(50mL)。过滤固体、用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物(1.82g，81％)，为白色固体。

MS：m/e＝351.1([M-H]^-)琼斯试剂：向冷的(0℃)氧化铬(826mg，8.3mmol)在水(1.3mL)中的溶液中缓慢加入浓硫酸(0.86mL)。用水(2.15mL)稀释该溶液。

d)(4，5-双-苄氧基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由4，5-双-苄氧基-2-氟-苯甲酸(实施例95c)和哌啶生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝420.5([M+H]⁺)。

e)(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例87b的一般方法由(4，5-双-苄氧基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(实施例95d)生产标题化合物。

无色半固体。

MS：m/e＝240.2([M+H]⁺)。

f)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(实施例95e)和二氯二苯基甲烷生产标题化合物。无色半固体。

MS：m/e＝404.3([M+H]⁺)。

实施例96

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌

啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(实施例95e)和2，4-二氯-4′-氟-氯二苯基二氯甲烷(实施例108b)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝404.3([M-C₅H₁₀N^*]⁺)

实施例97

[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲

酮的制备

a)4-氟二苯基二氯甲烷的制备

按照实施例108b的一般方法由三氟甲苯和氟苯生产标题化合物。黄色油状物。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.63-7.57(m，4H)，7.38-7.35(m，3H)，7.06-7.00(m，2H).

b)[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(实施例95e)和4-氟二苯基二氯甲烷(实施例97a)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝422.2([M+H]⁺)。

实施例98

[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌

啶-1-基-甲酮的制备

a)2-氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷的制备

按照实施例108b的一般方法由2-氯三氟甲苯和茴香醚生产标题化合物。棕色油状物。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.46-7.35(m，6H)，6.85(d，2H)，3.83(s，3H).

b)[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮(实施例95e)和2-氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷(实施例98a)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝468.1([M+H]⁺)。

实施例99

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

a)(4，5-双-苄氧基-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由4，5-双-苄氧基-2-氟-苯甲酸(实施例95c)和吗啉生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝421.1([M+H]⁺)。

b)(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例87b的一般方由(4，5-双-苄氧基-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99a)生产标题化合物。

白色固体。

MS：m/e＝242.2([M+H]⁺)。

c)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)和二氯二苯基甲烷生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝406.2([M+H]⁺)。

实施例100

[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)和4-氟二苯基二氯甲烷(实施例97a)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝424.3([M+H]⁺)。

实施例101

[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗

啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)和2-氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷(实施例98a)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝424.3([M+H]⁺)。

实施例102

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-

基]-甲酮的制备

a)(4，5-双-苄氧基-2-氟-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由4，5-双-苄氧基-2-氟-苯甲酸(实施例95c)和1-(4-氟苯基)哌嗪生产标题化合物。淡黄色固体。

MS：m/e＝514.6([M+H]⁺)。

b)(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备

按照实施例87b的一般方法由(4，5-双-苄氧基-2-氟-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例102a)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝335.2([M+H]⁺)。

c)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例102b)和二氯二苯基甲烷生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝499.2([M+H]⁺)。

实施例103

[6-氟-2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[4-(4-氟-苯

基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例102b)和4-氟二苯基二氯甲烷(实施例97a)生产标题化合物。灰色固体。

MS：m/e＝517.2([M+H]⁺)。

实施例104

[2-(2-氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]

-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例102b)和2-氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷(实施例98a)生产标题化合物。

橙色固体。

MS：m/e＝563.2([M]⁺)。

实施例105

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-

基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

a)2，4-二氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷的制备

按照实施例108b的一般方法由2，4-二氯三氟甲苯和茴香醚生产标题化合物。红色油状物。

(插入光谱数据)

b)[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(实施例95e)和2，4-二氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷(实施例105a)生产标题化合物。橙色油状物。

MS：m/e＝502.3([M+H]⁺)。

实施例106

基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)和2，4-二氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷(实施例105a)生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝504.3([M+H]⁺)。

实施例107

基]-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例102b)和2，4-二氯-4′-甲氧基-二苯基二氯甲烷(实施例105a)生产标题化合物。

棕色油状物。

MS：m/e＝597.2([M]⁺)。

实施例108

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗

啉-4-基-甲酮的制备

a)4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇的制备

向冷却的(-78℃)4-氟藜芦醚(5.0g，32mmol)在二氯甲烷(106mL)中的溶液中缓慢加入三溴硼烷在二氯甲烷中的溶液(1M，96mL，96mmol，3.0eq.)。将该反应混合物温至20℃并搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰水、用乙酸乙酯(3倍)提取。用碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去挥发性物质。用氯仿(50mL)和二氯甲烷(10mL)稀释棕色固体。缓慢加入溴在四氯化碳(5ml)中的溶液。3小时后，在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(6.51g，98％)，为棕色固体。MS：m/e＝207.9([M+H]⁺。

b)2，4-二氯-4′-氟-二苯基二氯甲烷的制备

向冷却的(0℃)三氯化铝(2.02g，15mmol，3.0eq.)在1，2-二氯乙烷(7mL)中的混悬液中缓慢加入2，4-二氯三氟甲苯(1.1g，5mmol)，随后加入氟苯(0.483g，5mmol，1.0eq.)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌5小时，然后倾倒在冰上并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸钠干燥并过滤。在真空中除去挥发性物质得到标题化合物(1.63g，定量)，为黄色油状物。

MS：m/e＝325.0([M+H]⁺)。

c)5-溴-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

将4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(6.43g，31.1mmol)和2，4-二氯-4′-氟-氯二苯基二氯甲烷(10.07g，31.1mmol，1.0eq.)的混合物在180℃和搅拌条件下加热20分钟。将该反应混合物冷却至20℃、用二氯甲烷稀释并吸附在二氧化硅上。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(9.98g，70％)，为淡黄色固体。

MS：m/e＝457.9([M+H]⁺)。

d)[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

向冷却的(-78℃)5-溴-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(16.5g，36.0mmol)在乙醚(250mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，23mL，36.0mmol，1.0eq.)。在-78℃下1小时后，向该溶液中加入固体二氧化碳(约50g)并将该反应体系温至20℃。在20℃下16小时后，使该反应混合物分配在水(150mL)、乙酸乙酯(1.5L)和盐酸(1N，150mL)之间。用乙酸乙酯提取水层并用水洗涤合并的有机层。在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(10.73g，69％)，为淡黄色固体。

MS：m/e＝422.3([M-H]^-)。

e)[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

向[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(380mg，0.898mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(189mg，1.17mmol，1.3eq.)。将该反应混合物在20℃下搅拌16小时。

加入吗啉(196mg，2.24mmol，2.5eq.)并将该反应体系在90℃下搅拌8小时。使该反应混合物分配在盐酸(1N)浴乙酸乙酯之间。用盐水和水洗涤有机层，在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(367mg，83％)，为白色固体。

MS：m/e＝493.43([M+H]⁺)。

实施例110

(6-甲基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制

备

a)4-溴-5-甲基焦儿茶酚的制备

向高藜芦醚(136.4g，1.1mol)在氯仿(1.2L)和二氯甲烷(300mL)中的溶液中缓慢加入溴(66mL，1.28mol，1.2eq.)在四氯化碳(250mL)中的溶液。5小时后，用氢氧化钠水溶液将该反应混合物中和至pH7并用氯仿提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层、过滤并在真空中除去挥发性物质，得到标题化合物，为淡棕色固体，m.p.：92-98℃。

b)5-溴-6-甲基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由4-溴-5-甲基焦儿茶酚和二苯基二氯甲烷生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝368.0([M+H⁺])。

c)6-甲基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸锂盐的制备

向冷的(-70℃)5-溴-6-甲基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例110b，91.8g，250mmol)在四氢呋喃(140mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂在己烷(170mL，1.6M，1.1eq.)和四氢呋喃(100mL)中的溶液。15分钟后，加入过量的固体二氧化碳。将该反应体系温至室温。过滤固体并在真空中干燥而得到标题化合物(79.4g，77％)，为白色固体。

MS：m/e＝345.2([M+2Li])。

d)(6-甲基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

向6-甲基-2，2-二苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸锂盐(101.5mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)-糖醛酸鎓-六氟磷酸盐(114mg，0.3mmol，1.0eq.)。将该反应混合物在20℃下搅拌1小时。加入哌啶(26mg，0.3mmol，1.0eq.)并将该反应混合物在20℃下搅拌20小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机层且然后用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(73mg，61％)，为淡黄色固体。

MS：m/e＝400.2

实施例111

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)4，4′-二氟-二苯基二氯甲烷的制备

按照实施例88d的一般方法由4，4′-二氟二苯酮生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝272([M-H]⁺)。

b)[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)和4，4′-二氟-二苯基二氯甲烷(实施例111a)生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝442.3([M+H]⁺)。

实施例112

(6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

a)6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

在室温下向5-溴-6-甲基-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(5.20g，14.1mmol，实施例110b)在吡啶(52mL)和水(26mL)中的溶液中加入高锰酸钾(6.71g，42.5mmol，3.0eq.)。3小时后，使该反应混合物分配在乙酸乙酯与盐酸(1N)之间。用乙酸乙酯提取水层。蒸发后，使残余物吸附在二氧化硅上。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(4.656g，83％)，为黄白色固体。

MS：m/e＝395.0([M-H]^-)。

b)(6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例112a)和哌啶生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝464.1([M+H]⁺)

实施例113

(+)-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-

吗啉-4-基-甲酮的制备

通过制备型手性HPLC(ChiralPak AD)由外消旋[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例108e)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝493.3([M+H]⁺)。

实施例114

(-)-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-

吗啉-4-基-甲酮的制备

MS：m/e＝493.3([M+H]⁺)。

实施例115

[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-

基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，4-二氯-4，-氟-二苯基二氯甲烷(实施例108b)和(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e＝474.1([M+H]⁺)。

实施例116

[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-

基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，4-二氯-4′-氟-二苯基二氯甲烷(实施例108b)和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e＝472.2([M+H]⁺)。

实施例117

(6-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

a)(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-4-基-甲酮的制备

按照实施例218c的一般方法由6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸和哌啶生产标题化合物。无色固体，m.p.：138-139℃。

MS：m/e＝267.9([M+H]⁺)。

b)(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮的制备

按照实施例218b的一般方法由(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-4-基-甲酮(实施例117a)生产标题化合物。

淡灰色固体。

MS：m/e＝256.1([M+H]⁺)。

c)(6-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由α，α-二苯基二氯甲烷和(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮(实施例117b)生产标题化合物。无色固体。

MS：m/e＝418.1([M]⁺)。

实施例118

(6-氯-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由α，α-二苯基二氯甲烷和(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例218b)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝422.0([M+H]⁺)。

实施例119

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙

基-甲基-酰胺的制备

向[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d，220mg；0.52mmol；1eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入羰基二咪唑(110mg；0.68mmol；1.3eq.)并将该混合物在20℃下搅拌2小时。加入乙基-甲胺在N，N-二甲基甲酰胺(1M，1mL；1.3mmol；2.5eq.)中的溶液并将该反应混合物在20℃下搅拌4天。通过制备型HPLC(YMC pro C18)纯化得到标题化合物，为10mM DMSO的储备溶液。

MS：m/e＝464.2([M]⁺)。

实施例120

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸甲

基-丙基-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和甲基-丙胺生产标题化合物。

MS：m/e＝478.2([M]⁺)。

实施例121

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2-

甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2-甲基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝490.2([M]⁺)

实施例122

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸氮

杂环庚烷-1-基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和1-氨基高哌啶生产标题化合物。

MS：m/e＝519.3([M]⁺)。

实施例123

氮杂环丁烷-1-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧

杂环戊烯-5-基]-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和氮杂环丁烷生产标题化合物。

MS：m/e＝462.2([M]⁺)。

实施例124

氮杂环庚烷-1-基-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧

杂环戊烯-5-基]-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和氮杂环庚烷生产标题化合物。

MS：m/e＝504.2([M]⁺)。

实施例125

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸

(2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和L-叔-亮氨酸-N-甲基酰胺生产标题化合物。

MS：m/e＝549.4([M]⁺)。

实施例126

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]

-(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2S-甲氧基甲基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝520.4([M]⁺)。

实施例127

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-

基]-(2R-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2R-羟甲基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝506.2([M]⁺)。

实施例128

1-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰

基]-吡咯烷-2R-甲酸二甲基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2R-甲酸二甲胺吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝547.3([M]⁺)。

实施例129

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸环

丁基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和环丁胺生产标题化合物。

MS：m/e＝476.3([M]⁺)。

实施例130

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸吗

啉-4-基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和N-氨基吗啉生产标题化合物。

MS：m/e＝507.2([M]⁺)。

实施例131

基]-(2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和1-(2-吡嗪基)-哌嗪生产标题化合物。

MS：m/e＝569.3([M]⁺)

实施例132

基]-吡咯烷-2S-甲酸酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和吡咯烷-2S-甲酸酰胺生产标题化合物。

MS：m/e＝519.3([M]⁺)

实施例133

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸叔

丁氧基-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和叔丁氧基-胺生产标题化合物。

MS：m/e＝494.2([M]⁺)

实施例134

戊基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和环戊胺生产标题化合物。

MS：m/e＝490.3([M]⁺)

实施例135

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(四

氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺生产标题化合物。

MS：m/e＝506.2([M]⁺)

实施例136

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫

代吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和硫代吗啉生产标题化合物。

MS：m/e＝508.2([M]⁺)

实施例137

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸异

丙基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和异丙胺生产标题化合物。

MS：m/e＝464.2([M]⁺)

实施例138

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸吡

咯烷-1-基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和吡咯烷胺生产标题化合物。

MS：m/e＝491.3([M]⁺)

实施例139

氧基-甲基-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和甲氧基-甲基-胺生产标题化合物。

MS：m/e＝466.2([M]⁺)

实施例140

-(3R-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和3R-羟基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝492.2([M]⁺)

实施例141

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸双-

环丙基甲基-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和双-环丙基甲基-胺生产标题化合物。

MS：m/e＝530.2([M]⁺)

实施例142

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-

氟-哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和4-氟-哌啶生产标题化合物。

MS：m/e＝530.2([M]⁺)

实施例143

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-

(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和1，4-二氧杂-8-氮杂螺(4.5)癸烷生产标题化合物。

MS：m/e＝548.3([M]⁺)

实施例144

羟甲基-哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和4-羟甲基-哌啶生产标题化合物。

MS：m/e＝520.3([M]⁺)

实施例145

羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和4-羟基-4-甲基-哌啶生产标题化合物。

MS：m/e＝520.3([M]⁺)

实施例146

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡

咯烷-1-基-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝476.1([M]⁺)

实施例147

N-{1-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-

羰基]-吡咯烷-3S-基}-乙酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和3S-乙酰氨基吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝533.2([M]⁺)

实施例148

庚基酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和环庚胺生产标题化合物。

MS：m/e＝518.3([M]⁺)

实施例149

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸N′-

吡啶-2-基-酰肼的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2-肼基吡啶生产标题化合物。

MS：m/e＝514.3([M]⁺)

实施例150

(2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2S-甲氧基甲基-吡咯烷-1-胺生产标题化合物。

MS：m/e＝534.2([M]⁺)

实施例151

基]-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和1，1-二氧代1-硫代吗啉生产标题化合物。

MS：m/e＝540.4([M]⁺)

实施例152

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-

羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和降托品(nortropine)生产标题化合物。

MS：m/e＝532.2([M]⁺)

实施例153

基]-(2R-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2R-甲氧基甲基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝520.2([M]⁺)

实施例154

基]-(3S-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5甲酸(实施例108d)和3S-羟基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝492.2([M]⁺)

实施例155

羰基]-吡咯烷-3R-基}-乙酰胺的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和3R-乙酰氨基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝533.3([M]⁺)

实施例156

基]-(2S-羟甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例119的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和2S-羟甲基-吡咯烷生产标题化合物。

MS：m/e＝506.2([M]⁺)

实施例157

啉-4-基-甲硫酮的制备

将[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例108e，79mg，0.16mmol)和Lawesson′s试剂(33mg，0.08mmol)在苯(1mL)中加热回流4小时。在真空中蒸发该反应混合物。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(75mg，92％)，为黄色油状物。

MS：m/e＝508.0([M]⁺)。

实施例158

[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗

啉-4-基-甲酮的制备

a)2，4，4′-三氯二苯基二氯甲烷的制备

按照实施例108b的一般方法由2，4-二氯-三氟甲苯和氯苯生产标题化合物。棕色油状物。

MS：m/e＝339.9([M]⁺)。

b)5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)和2，4，4′-三氯二苯基二氯甲烷(实施例158a)生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝473.9([M]⁺)。

c)2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例108d的一般方法由5-溴-2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例158b)生产标题化合物。橙色固体。

MS：m/e＝437.0([M-H]^-)。

d)[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例158c)和吗啉生产标题化合物。橙色固体。

MS：m/e＝508.3([M+H]⁺)。

实施例159

6-(吗啉-4-羰基)-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈的制备

a)(6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例110c)和吗啉生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝466.2([M+H]⁺)。

b)6-(吗啉-4-羰基)-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈的制备

在190℃下和16小时过程中加热(6-溴-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮、(204mg，0.437mmol)和氰化铜(102mg，1.139mmol，2.6eq.)在N-甲基吡咯烷(3mL)中的混合物。使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层并在真空中蒸发。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(4.656g，83％)、为黄白色固体。

MS：m/e＝413.1([M+H]⁺)。

实施例160

[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌

啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例158c)和哌啶生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝506.0([M+H]⁺)。

实施例161

[2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡

咯烷-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例158c)和吡咯烷生产标题化合物。

黄白色固体。

MS：m/e＝491.9([M+H]⁺)。

实施例162

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的

制备

a)2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷的制备

在搅拌的同时将三氯化铝(5.32g，39.9mmol)加入到1，3-二氟苯(8g，70.12mmol)中。将该混合物冷却至约10℃，并在1小时期限内滴加四氯化碳(14.5mL)。将该混合物在30℃下搅拌3.5小时、用二氯甲烷稀释并倾倒在冰上。分离各相、用硫酸镁干燥有机相并蒸发至得到标题化合物，为淡棕色固体，不经进一步纯化使用。

MS：m/e 273.0([M-Cl]^-)。

b)[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷和(3，4-二羟基-苯基)吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝460.1([M+H]⁺)。

实施例163

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的

制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷(实施例162a)和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。黄色泡沫。

MS：m/e＝458.3([M+H]⁺)。

实施例164

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲

酮的制备

a)5-溴-6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)和4，4′-二氟二苯基二氯甲烷(实施例111a)生产标题化合物。无色油状物。

MS：m/e＝407.9([M]⁺)。

b)[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲酮的制备

按照实施例166b的一般方法由5-溴-6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例164a)和1-吡咯烷-碳酰氯生产标题化合物。淡黄色油状物。

MS：m/e＝426.3([M+H]⁺)。

实施例165

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

的制备

按照实施例166b的一般方法由5-溴-6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例164a)和1-哌啶-碳酰氯生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝440.3([M+H]⁺)。

实施例166

[2，2-双-(4-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)5-溴-6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)和二苯基二氯甲烷生产标题化合物。

黄白色固体。

MS：m/e＝370.0([M+H⁺])。

b)(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

向冷却的(-78℃)5-溴-6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(17.59g，47.4mmol)在乙醚(300mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，30mL，48mmol，1.0eq.)。在-78℃下搅拌该反应混合物，此后添加4-吗啉碳酰氯(8.5g，56.9mmol，1.2eq.)。将该反应混合物温至20℃并倾入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层。在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(13.0g，68％)，为淡黄色固体。

MS：m/e＝406.2([M+H]⁺)。

c)(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例87b的一般方法由(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝442.2([M+H]⁺)。

d)4，4′-二溴二苯基二氯甲烷的制备

按照实施例108b的一般方法由4-溴三氟甲苯和溴苯生产标题化合物。淡黄色半固体。

MS：m/e＝392.0([M+H]⁺)。

e)[2，2′-双-(4-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例166c)和4，4′-二溴二苯基二氯甲烷(实施例166d)生产标题化合物。淡黄色固体。

MS：m/e＝364.1([M+H]⁺)。

实施例167

4-[2，2-双-(4-氰基-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]-吗啉的制

备

用氮气冲洗[2，2′-双-(4-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例166e，400mg，0.71mmol，1.0eq.)、氰化铜(381mg，4.26mmol，6.0eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(32.5mg，0.035mmol，0.05eq.)、氰化四乙基铵(111mg，0.71mmol，1.0eq.)和1，1′-双(二苯基膦酰基)二茂铁(78.7mg，0.142mmol，0.2eq.)的混合物。加入脱气的二噁烷(10mL)并在4小时过程中将该反应混合物加热至回流。用乙酸乙酯稀释该反应混合物、过滤并用碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤。在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(141mg，44％)，为淡黄色半固体。

MS：m/e＝456.1([M+H⁺])。

实施例168

4-[2-(4-溴-苯基)-5-氟-6-(吗啉-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄

腈

按照实施例167的一般方法生产标题化合物，为副产物。淡黄色固体。

MS：m/e＝509.0([M+H⁺])。

实施例169

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷(实施例162a)和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝478.1([M+H]⁺)。

实施例170

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)二氯双(4-氯苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由4，4′-二氯二苯酮生产标题化合物且不经进一步纯化使用。黄色固体。

MS：m/e＝304.0，306.0([M]⁺)。

b)[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由二氯双(4-氯苯基)甲烷和2-氟-4，5-二羟基-苯基)吗啉-4-基-甲酮(实施例166c)生产标题化合物。淡棕色泡沫。

MS：m/e＝474.0，476.0([M]⁺)。

实施例171

[6-氯-2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷(实施例162a)和(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例218b)生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e＝494.1([M+H]⁺)。

实施例172

[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-

基-甲酮的制备

a)2-氯-1-[二氯-(4-氟-苯基)-甲基]-4-氟-苯

将(2-氯-4-氟-苯基)-(4-氟-苯基)-甲酮(0.25g，0.99mmol)和五氯化磷(0.21g，1.01mmol)在氩气环境中混合并在150℃下加热2小时。将该混合物冷却至室温、用二氯甲烷稀释并倾倒在冰上。分离各相、用硫酸镁干燥有机相并蒸发至得到标题化合物，为淡黄色油状物(0.2g)，通过NMR发现其含有约50％的所需产物与原料(35％)和一氯化化合物(15％)。不经进一步纯化使用该混合物。

b)[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2-氯-1-[二氯-(4-氟-苯基)-甲基]-4-氟-苯(实施例172a)和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝456.1([M+H]⁺)。

实施例173

[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)双-(2-氟-苯基)-甲酮的制备

在氮气环境中向搅拌的2-氟苯硼酸(280mg，2mmol)、Cs₂CO₃(1.63g，5mmol)和四(三苯膦)钯(O)(40mg，0.02mmol)在甲苯(35ml)中的混悬液中滴加2-氟苯甲酰氯(634mg，4mmol)。将该混悬液在100℃下加热16小时、冷却至室温并分配在乙酸乙酯与水之间。用碳酸氢钾水溶液、盐水洗涤有机层、用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(210mg，46％)。

无色液体。

MS：m/e＝218.1([M⁺]。

b)双-(2-氟苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例182的一般方法由双-(2-氟-苯基)-甲酮(实施例173a)生产标题化合物，且不经进一步纯化使用。棕色固体。

c)[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例99b)和双-(2-氟苯基)二氯甲烷(实施例173b)生产标题化合物。淡棕色无定形固体。

MS：m/e＝442.3([M+H]⁺)。

实施例174

[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

a)2，2′，4，4′-四氯-二氯二苯基甲烷的制备

按照实施例207a的一般方法由2，4-二氯苯生产标题化合物。白色晶体。

m.p.：139-142℃；MS：m/e＝373.9，375.9([M]⁺)。

b)[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氯-二氯二苯基甲烷和2-氟-4，5-二羟基-苯基)吗啉-4-基-甲酮(实施例166c)生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝541.9，543.9([M]⁺)。

实施例175

4-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉

的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷(实施例162a)和4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例234b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝514.2([M+H]⁺)。

实施例176

4-[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰

基]-吗啉的制备

按照实施例108c的一般方法由2，4-二氯-4′-氟-二苯基二氯甲烷和4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例234b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝528.1([M+H]⁺)。

实施例177

基]-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和4，4′-二氟哌啶生产标题化合物。黄色树胶。

MS：m/e＝526.1([M]⁺)。

实施例178

三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐生产标题化合物。白色树胶。

MS：m/e＝558.0([M]⁺)。

实施例179

-(3S-乙氧基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和3S-乙氧基-吡咯烷生产标题化合物。无色油状物。

MS：m/e＝520.1([M]⁺)。

实施例180

(1R-苯基-乙基)-酰胺的制备

按照实施例108e的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和(1R-苯基-乙基)-胺生产标题化合物。无色油状物。

MS：m/e＝526.1([M]⁺)。

实施例181

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(1-

氧代-硫代吗啉-4-基)-甲酮的制备

将间-氯过苯甲酸(74mg，0.3mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的溶液加入到冷却的(-20℃)[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫代吗啉-4-基-甲酮(实施例136)(153mg，0.3mmol)在二氯甲烷(1.7mL)中的溶液中。将该反应混合物在-20℃下搅拌3小时、用5％硫代硫酸钠水溶液淬灭。用二氯甲烷提取水相并用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤合并的有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物，为白色泡沫(141mg，89％)。

MS：m/e＝524.1([M]⁺)。

实施例182

[2，2-双-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)双-(2-氯苯基)二氯甲烷的制备

将2，2′-二氯二苯酮(502mg，2mmol)和五氯化磷(833mg，4mmol，2.0eq.)的混合物在170℃下搅拌28小时。将该反应混合物冷却至室温、用二氯甲烷稀释并用冷水洗涤。用硫酸钠干燥有机层、过滤在真空中除去挥发性物质，得到标题化合物(629mg，定量)，为橙色油状物。

MS：m/e＝306.0([M]⁺)。

b)[2，2-双-(2-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

将双-(2-氯苯基)二氯甲烷(实施例182，258mg，0.84mmol，2.6eq.)和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b，72mg，0.32mmol)的混合物在150℃下和密封的玻璃管内加热5小时。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(6.8mg，4.5％)，为黄白色固体，m.p.：98℃。

MS：m/e＝474.0([M+H]⁺)。

实施例183

[6-氟-2，2-双-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基

-甲酮的制备

a)双-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮的制备

按照实施例173a的一般方法由4-三氟甲基-苯基硼酸和4-三氟甲基-苯甲酰氯生产标题化合物。白色结晶固体。

MS：m/e＝318.1([M]⁺)。

b)双-(4-三氟甲基-苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由双-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮(实施例183a)生产标题化合物且不经进一步纯化使用。棕色固体。

c)[6-氟-2，2-双-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例99b)和双-(4-三氟甲基-苯基)二氯甲烷(实施例183b)生产标题化合物。淡棕色无定形固体。

MS：m/e＝542.1([M+H]⁺)

实施例184

[6-氟-2，2-双-(3-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)双-(3-氟苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由双-(3-氟-苯基)-甲酮生产标题化合物，不经进一步纯化使用。

b)[[6-氟-2，2-双-(3-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例99b)和双-(3-氟苯基)二氯甲烷(实施例184a)生产标题化合物。黄白色无定形固体。

MS：m/e＝442.1([M+H]⁺)。

实施例185

[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-

基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法，由2-氯-1-[二氯-(4-氟-苯基)-甲基]-4-氟-苯(实施例172a)和(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝458.3([M+H]⁺)。

实施例186

[2，2-双-(3，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的

制备

按照实施例108c的一般方法由1，1′-(二氯亚甲基)双[3，4-二氟-苯和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝458.2([M+H]⁺)。

实施例187

[2，2-双-(3，4-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的

制备

按照实施例108c的一般方法由1，1′-(二氯亚甲基)双[3，4-二氟-苯和(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。无色树胶。

MS：m/e＝460.2([M+H]⁺)。

实施例188

[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-羟基-吡咯

烷-1-基)-甲酮的制备

a)5-溴-2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氯-二氯二苯基甲烷(实施例174a)和4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)生产标题化合物。无色固体。

MS：m/e＝507.9，509.9([M]⁺)。

b)2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例108d的一般方法由5-溴-2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝471.0，473.0([M-H]^-)。

c)[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和3-吡咯烷醇生产标题化合物。淡黄色泡沫。

MS：m/e＝541.9，543.9([M]⁺)。

实施例189

[2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶

-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和4-羟基-哌啶生产标题化合物。淡黄色泡沫。

MS：m/e＝556.0，558.0([M]⁺)。

实施例190

2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙基-甲基-

酰胺的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和N-乙基甲胺生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝514.0，516.0([M]⁺)。

实施例191

2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸双-(2-羟基-

乙基)-酰胺的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和二乙醇胺生产标题化合物。淡黄色泡沫。

MS：m/e＝560.0，562.0([M]⁺)。

实施例192

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

的制备

a)5-溴-2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由二氯双(4-氯苯基)二氯甲烷(实施例170a)和4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)生产标题化合物。无色泡沫。

MS：m/e＝437.9，439.9，441.9([M]⁺)。

b)2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例108d的一般方法由5-溴-2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯生产标题化合物。黄色固体。

MS：m/e＝403.1，405.1([M-H]^-)。

c)[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和哌啶生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝437.9，439.9，441.9([M]⁺)。

实施例193

[2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-甲

酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(4-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝458.1，460.1([M]⁺)。

实施例194

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

的制备

a)2，2′-二氯-4，4′-二氟二苯基二氯甲烷的制备

在165℃下和密封管内将双(2-氯-4-氟苯基)-甲酮(1.6g，5.57mmol)和五氯化磷(1.4g，6.72mmol)加热5小时。将该混合物冷却至室温、用二氯甲烷稀释并倾倒在冰上。分离各相，用硫酸镁干燥有机相并蒸发至得到标题化合物，为淡棕色油状物(1.46g)，其由约4∶1的所需产物与原料酮的混合物组成(NMR)，不经进一步纯化使用。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：8.39(dd，2H，J＝4.5，6.6Hz，产物)，7.55(dd，O.5H，二苯甲酮)，7.17(dd，O.5H，J＝4.5，6.3Hz，二苯甲酮)，7.10(in，4.5H，产物和二苯甲酮)，3.14(in，4H)，1.70-1.40(in，6H).

b)[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′-二氯-4，4′-二氟二苯基二氯甲烷和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝490.1([M+H]⁺)。

实施例195

[2，2-双-(3，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

按照实施例108c的一般方法由1，1′-(二氯亚甲基)双[3，4-二氟-苯]和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝478.3([M+H]⁺)。

实施例196

[2，2-双-(2，5-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

a)双-(2，5-二氟苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例207a的一般方法由2，5-二氟苯生产标题化合物。粘性淡棕色油状物。

MS：m/e＝308.1([M]⁺)。

b)[2，2-双-(2，5-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例99b)和双-(2，5-二氟苯基)二氯甲烷(实施例196a)生产标题化合物。淡棕色无定形固体。

MS：m/e＝477.1([M]⁺)。

实施例197

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′-二氯-4，4′-二氟二苯基二氯甲烷(实施例194a)和(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e＝492.2([M+H]⁺)。

实施例198

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-

甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′-二氯-4，4′-二氟二苯基二氯甲烷(实施例194a)和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝510.1([M+H]⁺)。

实施例199

[6-氯-2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-

甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′-二氯-4，4′-二氟二苯基二氯甲烷(实施例194a)和(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例218b)生产标题化合物。淡棕色泡沫。

MS：m/e＝526.1([M+H]⁺)。

实施例200

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸酰

胺的制备

按照实施例108c的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和氢氧化铵生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝422([M]⁺)。

实施例201

[2，2-双-(4-溴-2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-

甲酮的制备

a)4，4′-二溴-2，2′-二氟-二苯酮的制备

将四(三苯膦)钯(0.15g，0.13mmol)溶于茴香醚(15mL)。加入1-溴-3-氟-4-碘苯(2.0g，6.6mmol)、4-溴-2-氟苯硼酸(1.45g，6.6mmol)和碳酸钾(2.7g，19.9mmol)另与15mL茴香醚。将上述混合物在80℃和10巴一氧化碳压力下搅拌16小时。将该反应混合物冷却、加入到甲苯/水混合物(120mL，1∶1)中，分离各相并用甲苯将水相提取两次。收集有机相、用盐水洗涤并蒸发溶剂。从己烷中结晶得到标题化合物，为白色晶体(1.17g，47％)。

MS：m/e＝375.9，377.9([M+H]⁺)。

b)4，4′-二溴-2，2′-二氟-二氯二苯基甲烷的制备

将4，4′-二溴-2，2′-二氟-二苯酮(1.3g，3.5mmol)、磷酰氯(26mL)和五氯化磷(4.4g，21mmol)的混合物在沸腾温度下搅拌72小时。将该混合物冷却并倾入冰/水(200mL)。将产物提取入二氯甲烷。收集有机相、用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂而得到产物，将其不经进一步纯化使用，淡棕色油状物。

MS：m/e＝429.8，431.8([M]⁺)。

c)[2，2-双-(4-溴-2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由4，4′-二溴-2，2′-二氟-二氯二苯基甲烷和2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例166c)生产标题化合物。无色油状物。

MS：m/e＝598.0，600.0，602.0([M]⁺)。

实施例202

基]-(3，4-顺式-二羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

a)[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例108d)和3-吡咯啉生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝474([M]⁺)。

b)[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3，4-顺式-二羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

向[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-甲酮(70mg，0.15mmol)在丙酮(3.7mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉-4-氧化物一水合物(23mg，0.16mmol)、四氧化锇(0.02mL，0.0015mmol)和锇酸钾(VI)二水合物(2.4mg，0.0065mmol)并将该反应体系在20℃下搅拌24小时。加入硫代硫酸钠五水合物，将该反应混合物搅拌30分钟并倾倒在碎冰上。用乙酸乙酯将水相提取两次并用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物，为黑色油状物(56mg，74％)。

MS：m/e＝508.1([M]⁺)。

实施例203

[2，2-双-(2，3-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲

酮的制备

a)双-(2，3-二氟-苯基)-甲酮的制备

按照实施例173a的一般方法由2，3-二氟苯硼酸和2，3-二氟-苯甲酰氯生产标题化合物。黄白色结晶固体。

MS：m/e＝254.1([M]⁺)。

b)双-(2，3-二氟苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例87d的一般方法由双-(2，3-二氟-苯基)-甲酮(实施例203a)生产标题化合物且不经进一步纯化使用。棕色固体。

c)[2，2-双-(2，3-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例99b)和双-(2，3-二氟苯基)二氯甲烷(实施例203b)生产标题化合物。黄白色无定形固体。

MS：m/e＝478.1([M+H]⁺)。

实施例204

[6-氟-2，2-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-

基-甲酮的制备

a)双-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮的制备

按照实施例173a的一般方法由4-三氟甲氧基-苯硼酸和4-三氟甲氧基-苯甲酰氯生产标题化合物。

淡棕色固体。

MS：m/e＝350([M]⁺)。

b)双-(4-三氟甲氧基-苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例182a的一般方法由在磷酰氯中的双-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮(实施例203a)生产标题化合物，不经进一步纯化使用。棕色固体。

c)[6-氟-2，2-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例108c的一般方法由(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-1-基-甲酮(实施例99b)和双-(4-三氟甲基-苯基)二氯甲烷(实施例204b)生产标题化合物。黄白色无定形固体。

MS：m/e＝574.2([M+H]⁺)。

实施例205

[2，2-双-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲

酮的制备

按照实施例108c的一般方法由1，1′-(二氯亚甲基)双[2-氯-4，5-二氟苯和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝526.1([M+H]⁺)。

实施例206

4-[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉

的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′-二氯-4，4′-二氟二苯基二氯甲烷(实施例194a)和4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例234b)生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝546.0([M+H]⁺)。

实施例207

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲

酮的制备

a)2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷的制备

向冷却的(10℃)1，3-二氟苯(50g，0.438mol)和三氯化铝(33.3g，250mmol，0.57eq.)的混合物中缓慢加入四氯化碳(91mL)。在4小时过程中将该反应混合物温至30℃。加入冰水。用二氯甲烷提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中除去挥发性物质，得到标题化合物60.3g，89％)，为深棕色油状物。

MS：m/e＝273.2([M-Cl^*]⁺)。

b)5-溴-2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)和[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮(实施例207a)生产标题化合物。淡黄色固体。

MS：m/e＝444.0([M+H]⁺)。

c)2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例108d的一般方法由5-溴-2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例207b)生产标题化合物。黄色固体。

MS：m/e＝407.0([M-H]^-)。

d)[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和哌啶生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝476.1([M+H]⁺)。

实施例208

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-氟-哌啶

-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和4-氟哌啶生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝494.1([M+H]⁺)。

实施例209

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4，4-二氟-哌

啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和4，4-二氟哌啶生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝512.2([M+H⁺)。

实施例210

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-三氟甲基-

哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和4-(三氟甲基)哌啶生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝544.2([M+H]⁺)。

实施例211

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶

-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和4-羟基哌啶生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝491.1([M+H]⁺)。

实施例212

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫代吗啉-4-

基-甲酮的制备

MS：m/e＝494.1([M+H]⁺)。

实施例213

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吡咯烷-1-基-

甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和吡咯烷生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝462.1([M+H]⁺)。

实施例214

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3S-羟基-吡

咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和3S-羟基吡咯烷生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝478.1([M+H]⁺)。

实施例215

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2S-羟甲基-

吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和L-脯氨醇生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝492.2([M+H]⁺)。

实施例216

[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2S-甲氧基

甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例207c)和2S-(甲氧基甲基)吡咯烷生产标题化合物。淡黄色油状物。

MS：m/e＝506.1([M+H]⁺)。

实施例217

(6-氯-2，2-二对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的

制备

按照实施例233d的一般方法由双(4-甲基苯基)-甲硫酮和(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例218b)生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝450.2([M+H]⁺)。

实施例218

4-[{6-氯-10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环

庚烯}-5-基}羰基]-吗啉的制备

a)(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

向6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(0.49g，2.44mmol)和羟基苯并三唑(66mg，0.49mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中加入吗啉(0.53mL，6.1mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.52g，2.7mmol)。将该橙色溶液在室温下搅拌72小时、用乙酸乙酯稀释并倾入水。分离各相并用乙酸乙酯提取水相。用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并在减压条件下蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.53g，80％)，mp155℃。

MS：m/e.270.2([M+H]⁺)。

b)2-氯-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

将1M三氟化硼在二氯甲烷中的溶液(11mL)滴加到冷却的(冰浴)(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例218a)(1.98g，7.34mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜并用1M磷酸二氢钾(10mL)稀释。在搅拌1小时后，分离各相并用乙酸乙酯提取水相。用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并蒸发至得到标题化合物，为棕色泡沫(1.82g，96％)，将其不经进一步纯化使用。

MS：m/e 494.1([M+H]⁺)。

c)4-[{6-氯-10′，11′-二氢-螺[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基]羰基]-吗啉的制备

按照实施例233d的一般方法由2，3，6，7-二苯并环庚烷-1-硫酮和(2-氯-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例218b)生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝448.1([M+H]⁺)。

实施例219

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-氟-哌啶-1-

基)-甲酮的制备

a)6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例108d的一般方法由5-溴-6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例164a)生产标题化合物。淡黄色泡沫。

MS：m/e＝371.2([M-H]⁺)。

b)[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-氟-哌啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和4-氟哌啶盐酸盐生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝458.2([M+H]⁺)。

实施例220

(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯

-5-基]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和4，4′-二氟哌啶生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝476.1([M+H]⁺)。

实施例221

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-三氟甲基-哌

啶-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝508.2([M+H]⁺)。

实施例222

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-硫代吗啉-4-基-

甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和硫代吗啉生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝458.2([M+H]⁺)。

实施例223

(3S-乙氧基-吡咯烷-1-基)-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊

烯-5-基]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和3S-乙氧基吡咯烷生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝470.2([M+H]⁺)。

实施例224

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-(2-甲氧基甲

基-吡咯烷-1-基)]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和2S-甲氧基甲基吡咯烷生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝470.2([M+H]⁺)。

实施例225

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-2-羟甲基-吡

咯烷-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和L-脯氨醇生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝456.1([M+H]⁺)。

实施例226

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-3-羟基-吡咯

烷-1-基]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和3S-羟基吡咯烷生产标题化合物。黄色泡沫。

MS：m/e＝442.1([M+H]⁺)。

实施例227

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-

基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)4-羟基哌啶生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝456.1([M+H]⁺)。

实施例228

4-[2，2-双-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-

吗啉的制备

按照实施例108c的一般方法由1，1′-(二氯亚甲基)双[2-氯-4，5-二氟苯和4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例234b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝582.0([M+H]⁺)。

实施例229

(2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例233d的一般方法由双(4-甲基苯基)-甲硫酮和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝414.2([M+H]⁺)。

实施例230

(2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例233d的一般方法由双(4-甲基苯基)-甲硫酮和(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝416.2([M+H]⁺)。

实施例231

4-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吗啉的制

备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和吗啉生产标题化合物。黄色树胶。

MS：m/e＝478.1([M+H]⁺)。

实施例232

4-(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉的制备

按照实施例233d的一般方法由双(4-甲基苯基)-甲硫酮和4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例234b)生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝470.1([M+H]⁺)。

实施例233

1-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环

庚烯}-5-基}磺酰基]-哌啶的制备

a)2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰氯的制备

向三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺复合物(4.108g，27mmol)在1，2-二氯乙烷中的混悬液中滴加4-氟藜芦醚(3.49g，22mmol)。将该混合物在油浴中缓慢加热至85℃。2.5小时后，固体已经溶解而得到金黄色溶液。仍然存在微量原料并再持续加热4.5小时。除去油浴并滴加亚硫酰氯(1.95mL，27mmol)。将该混合物在85℃下加热4小时并冷却至室温。将该溶液倾入水并用二氯甲烷(3×50mL)提取，用水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥并蒸发。通过浴甲苯共沸除去剩余的微量N，N-二甲基甲酰胺而得到产物，为黄白色固体，不经进一步纯化使用。

MS：m/e 254.0([M]⁺)。

b)1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶的制备

将哌啶(4.15ml，42.02mmol)缓慢加入到冷却的(冰浴)2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰氯(5g，19.63mmol)在二氯甲烷(110mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜、用二氯甲烷稀释并倾入水。用二氯甲烷提取水相并用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并蒸发。不经进一步纯化使用粗产物。

NMR(300MHz，CDCl₃)ppm：7.23(d，1H，J＝6Hz)，6.71(d，1H，J＝11Hz)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.14(m，4H)，1.70-1.40(m，6H).

c)4-氟-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇的制备

将1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(58mL)滴加到冷却的1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶(5.89g，19.42mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，维持温度10-20℃。将该混合物在室温下搅拌过夜并倾入1M磷酸二氢钾水溶液和冰。搅拌1小时后，分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(10∶1二氯甲烷/甲醇为洗脱剂)而得到标题化合物，为棕色树胶(4.17g，78％)MS：m/e 274.1([M-H]⁺)。

d)1-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯}-5-基}磺酰基]-哌啶的制备

将2，3，6，7-二苯并环庚烷-1-硫酮(0.281g，1.25mmol)、4-氟-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(0.230g，0.84mmol)、氯化铜(I)(0.207g，2.09mmol)和三乙胺(0.46mL，3.34mmol)的混合物在乙腈(5mL)中加热回流4小时。将该混合物冷却至室温并通过小硅胶垫过滤、用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脱。在减压条件下蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(15∶1庚烷/乙酸乙酯为洗脱剂)而得到产物，为淡黄色泡沫(0.215g，55％)。

MS：m/e 465.2([M]⁺)。

实施例234

4-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3]-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环

庚烯}-5-基磺酰基}-吗啉的制备

a)1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶的制备

按照实施例233c)的一般方法由2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰氯(实施例233a)和吗啉生产标题化合物。无色固体，mp107-108℃MS：m/e 305.1([M]⁺)。

b)4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇的制备

按照实施例233c的一般方法由1-(2-氟-4，5-二甲氧基-苯磺酰基)-哌啶(实施例234a)生产标题化合物。淡棕色固体，MS：m/e 276.0([M-H]⁺)。

c)4-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基}磺酰基]-吗啉的制备

按照实施例233d的一般方法由2，3，6，7-二苯并环庚烷-1-硫酮和4-氟-5-(吗啉-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例234b)生产标题化合物。淡黄色固体，MS：m/e 467.2([M]⁺)。

实施例235

4-[{10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚

烯}-5-基]羰基]-吗啉的制备

按照实施例233d的一般方法由2，3，6，7-二苯并环庚烷-1-硫酮和(3，4-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例87b)生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e 414.2([M+H]⁺)。

实施例236

1-[{10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚

烷}-5-基]羰基]-哌啶的制备

按照实施例233d的一般方法由2，3，6，7-二苯并环庚烷-1-硫酮和(3，4-二羟基-苯基)-哌啶-4-基-甲酮生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e 414.2([M+H]⁺)。

实施例237

[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(3-甲氧基-哌啶

-1-基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(实施例219a)和3-甲氧基哌啶生产标题化合物。无色油状物。

MS：m/e 470.1([M+H]⁺)。

实施例240

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷的

制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和吡咯烷生产标题化合物。黄白色固体。

MS：m/e 462.1([M+H]⁺)。

实施例241

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶的制

备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和哌啶生产标题化合物。黄色固体。

MS：m/e 476.1([M+H]⁺)。

实施例242

4-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-硫代吗啉

的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和硫代吗啉生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e 494.1([M+H]⁺)。

实施例243

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶

的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷(实施例162a)和4-氟-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例233c)生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e 512.3([M+H]⁺)。

实施例244

1-[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶

的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′-二氯-4，4′二氟二苯基二氯甲烷(实施例194a)和4-氟-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例233c)生产标题化合物。无色树胶。

MS：m/e 544.1([M+H]⁺)。

实施例245

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯

烷的制备

a)5-溴-2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由2，2′，4，4′-四氟二苯基二氯甲烷(实施例207a)和4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)生产标题化合物。淡黄色油状物。

MS：m/e 444.0([M+H]⁺)。

b)2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-亚磺酸的制备

向冷却的(-78℃)5-溴-2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(7.3g，16mmol)在乙醚(48mL)中的溶液中加入正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，10.3mL，16mmol，1.0eq.)。在-78℃下1小时后，使二氧化硫通过该溶液发泡45分钟。用氮气冲洗该反应混合物并将该反应混合物温至0℃。用盐酸水溶液(0.5N)中和该反应体系、用二氯甲烷稀释并用水洗涤有机层、用硫酸钠干燥并在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(4.2g，60％)，为白色固体。

MS：m/e＝427.0([M-H]^-)。

c)2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备

在20℃下向2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-亚磺酸(3.2g，7mmol)在氯仿(25mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.0g，7mmol，1.0eq.)。40分钟后，过滤该反应混合物并蒸发滤液。将残余物悬浮于二氯甲烷中、用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂，得到标题产物，为淡黄色树胶。

MS：m/e＝462.0([M+H]⁺)。

d)1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷的制备

向2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(250mg，0.54mmol)在乙醚(3mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.11mL，1.35mmol，2.5eq.)。用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物、用盐酸水溶液(1N)、盐水和水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并在真空中除去挥发性物质。通过快速色谱法纯化得到标题化合物(198mg，74％)，为白色泡沫。

MS：m/e＝498.2([M+H]⁺)。

实施例246

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-氟-

哌啶的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和4-氟哌啶生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝530.1([M+H]⁺)。

实施例247

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4，4-二

氟-哌啶的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和4，4-二氟哌啶生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝548.1([M+H]⁺)。

实施例248

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-三

氟甲基-哌啶的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和4-三氟甲基哌啶盐酸盐生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝580.2([M+H]⁺)。

实施例249

4-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-硫代

吗啉的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和硫代吗啉生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝530.0([M+H]⁺)。

实施例250

1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-2S-甲

氧基甲基-吡咯烷的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和(2S)-甲氧基甲基吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝542.2([M+H]⁺)。

实施例251

2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸(2S-甲氧基

甲基-吡咯烷-1-基)-酰胺的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和1-氨基-(2S)-甲氧基甲基吡咯烷生产标题化合物。黄色粘性油状物。

MS：m/e＝556.1([M-H]^-)。

实施例252

{1-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯

烷-2S-基}-甲醇的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和L-脯氨醇生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝528.2([M-H]^-)。

实施例253

烷-3S-醇的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和3S-羟基吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝514.2([M-H^-])。

实施例254

-4-醇的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例245c)和4-羟基哌啶生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝528.2([M-H]^-)。

实施例255

1-[2，2-双-(2-氯-4，5-二氟-苯基)6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-

哌啶的制备

按照实施例108c的一般方法由1，1′-(二氯亚甲基)双[2-氯-4，5-二氟苯和4-氟-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例233c)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝580.1([M+H]⁺)。

实施例256

4-[{6-氟-10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环

庚烯}-5-基]-羰基]-吗啉的制备

按照实施例233d的一般方法由2，3，6，7-二苯并环庚烷-1-硫酮和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝432.3([M+H]⁺)。

实施例257

(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-吗啉-4-基-甲酮的

制备

按照实施例233d的一般方法由双(4-甲基苯基)-甲硫酮和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例99b)生产标题化合物。淡棕色树胶。

MS：m/e＝434.3([M+H]⁺)。

实施例258

1-(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶的制备

按照实施例233d的一般方法由双(4-甲基苯基)-甲硫酮和4-氟-5-(哌啶-1-磺酰基)-苯-1，2-二醇(实施例233c)生产标题化合物。淡黄色树胶。

MS：m/e＝470.2([M+H]⁺)。

实施例259

[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]哌啶-1-基-甲酮的

制备

a)5-溴-6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的制备

按照实施例108c的一般方法由4-溴-5-氟-苯-1，2-二醇(实施例108a)和双-(2-氟-苯基)甲酮(实施例173a)生产标题化合物。无色固体。

MS：m/e＝407.9([M]⁺)。

b)6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例108d的一般方法由5-溴-6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯和二氧化碳生产标题化合物。淡棕色固体。

MS：m/e＝371.2([M-H]⁺)。

c)[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法在室温下由6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和哌啶与(苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)作为偶联试剂(而不是羰基二咪唑)在作为溶剂的乙腈中生产标题化合物(反应时间20小时)。黄白色固体。

MS：m/e＝440.3([M+H]⁺)。

实施例260

[6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(4-羟基-哌啶-1-

基)-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法在室温下由6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和4-羟基-哌啶与(苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)作为偶联试剂(而不是羰基二咪唑)在作为溶剂的乙腈中生产标题化合物(反应时间20小时)。黄白色固体。

MS：m/e＝456.2([M+H]⁺)。

实施例261

4-氟-1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶

的制备

a)6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-亚磺酸的制备

按照实施例245b的一般方法由5-溴-6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(实施例164a)生产标题化合物。黄白色泡沫。

MS：m/e＝391.1([M-H]^-)。

b)6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯的制备

按照实施例245c的一般方法由6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-亚磺酸(实施例261a)生产标题化合物。黄色油状物。

MS：m/e＝426.0([M+H]⁺)。

c)4-氟-1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和4-氟哌啶生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝494.4([M+H]⁺)。

实施例262

4，4-二氟-1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-

哌啶的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和4，4-二氟哌啶生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝512.4([M+H]⁺)。

实施例263

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4-三氟甲

基-哌啶的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和4-(三氟甲基)-哌啶盐酸盐生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝544.4([M+H]⁺)。

实施例264

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-2S-甲氧基

甲基-吡咯烷的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和2S-甲氧基甲基吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝506.3([M+H]⁺)。

实施例265

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-吡咯烷

-3S-醇的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和3S-羟基吡咯烷生产标题化合物。白色泡沫。

MS：m/e＝478.2([M+H]⁺)。

实施例266

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-哌啶-4-醇

的制备

按照实施例245d的一般方法由2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰氯(实施例261b)和4-羟基吡咯烷生产标题化合物。白色固体。

MS：m/e＝491.1([M+H]⁺)。

实施例267

[2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制

备

a)双-(3-氯-苯基)-甲醇的制备

按照实施例269a由3-氯-碘苯制备该化合物；淡黄色油状物，MS：m/e＝252([M]⁺)。

b)双-(3-氯-苯基)-甲酮的制备

按照实施例269b由双-(3-氯-苯基)-甲醇制备该化合物；白色固体

MS：m/e＝250([M]⁺)。

c)双-(3-氯-苯基)-二氯甲烷的制备

按照实施例269c由双-(3-氯-苯基)-甲酮和PCl₅制备该化合物；白色固体MS：m/e＝306([M]⁺)。

d)2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯的制备

按照实施例269d由双-(3-氯-苯基)-二氯甲烷和3，4-二羟基苯甲酸乙酯制备该化合物；黄色粘性油状物，MS：m/e＝415([M+H]⁺)。

e)2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例269e由2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯制备该化合物；白色固体，m.p.：166℃，MS：m/e＝386([M-H]^-)。

f)[2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例269f由2，2-双-(3-氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和哌啶制备该化合物；淡黄色固体，m.p.：54℃，MS：m/e＝454([M+H]⁺)。

实施例268

[2，2-双-(4-氰基-2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-

基-甲酮的制备

使[2，2-双-(4-溴-2-氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮(0.3g，0.5mmol)、氰化铜(I)(0.81g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)氯仿复合物(78mg)、氰化四乙基铵(226mg)和1，1′-双-(二苯基膦酰基)-二茂铁(165mg)的混合物在二噁烷(8mL)中沸腾3天。向冷却的混合物中加入乙酸乙酯(60mL)和碳酸氢钠(60mL)，分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。收集有机相、用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去挥发性物质并通过硅胶色谱法纯化残余物(乙酸乙酯/庚烷)而得到标题产物，为淡黄色泡沫(0.17g；71％)。

MS：m/e＝491.1([M]⁺)。

实施例269

[2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

的制备

a)双-(3，5-二氟-苯基)-甲醇的制备

将486mg镁、8mL干乙醚、少量3，5-二氟-溴苯和一定量的碘的混合物加温以启动格利雅反应。滴加2.38mL在40mL干乙醚中的3，5-二氟-溴苯并将该混合物回流1小时。加入0.81mL甲酸乙酯并将该混合物在室温下搅拌21小时。用7mL 1N盐酸使反应淬灭、用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。蒸发溶剂并对残余物进行色谱纯化得到1.56g淡黄色固体，

m.p.：62℃；MS：315([M+AcO]^-)。

b)双-(3，5-二氟-苯基)-甲酮的制备

将1.56g双-(3，5-二氟-苯基)-甲醇、1.06g MnO₂和36mL 1，2-二氯乙烷回流4小时。冷却该混合物、过滤并蒸发。对残余物进行色谱而得到1.47g白色固体，m.p.：79℃；MS：254([M⁺]。

c)双-(3，5-二氟-苯基)-二氯甲烷的制备

将508mg双-(3，5-二氟-苯基)-甲酮和833mg PCl₅置于密封玻璃管内并加热至170℃下7小时。用二氯甲烷稀释该反应混合物并用水和冰洗涤两次。蒸发溶剂得到333mg淡黄色油状物，不进行进一步纯化。

d)2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯的制备

将239mg二氯-双(3，5-二氟苯基)甲烷和141mg 3，4-二羟基苯甲酸乙酯加热至180℃下2小时15分钟。用二氯甲烷稀释该棕色混合物、用饱和NaHCO₃溶液和水洗涤。蒸发干燥的溶液并用硅胶纯化残余物而得到284mg树脂油状物，MS：419([M+H]⁺)。

e)2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

将267mg 2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯、3.8mL乙醇和0.96mL 1N NaOH在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂并用乙酸乙酯处理残余物、用盐水和水稀释。用硅胶纯化得到204mg白色晶体，m.p.：96℃；MS：389([M-H]^-)。

f)[2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

将96mg 2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸、93mg HBTU、1mL DMF和50mg N-甲基吗啉在室温下搅拌。5分钟后，加入21mg哌啶并将该混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水洗涤两次。蒸发溶剂并用硅胶纯化得到111mg白色泡沫，MS：457([M]⁺)。

实施例270

[2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

按照实施例269f由2，2-双-(3，5-二氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和吗啉制备该化合物；白色泡沫，MS 459([M]⁺)。

实施例271

6-氟-[2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-[(S)-3-羟基-吡咯

烷-1-基]]-甲酮的制备

按照实施例108e的一般方法在室温下由6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和(S)-3-羟基-吡咯烷与(苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)作为偶联试剂(而不是羰基二咪唑)在作为溶剂的乙腈中生产标题化合物。黄白色固体。

MS：m/e＝442.3([M+H]⁺)。

实施例272

6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙基-甲基-酰胺

的制备

按照实施例108e的一般方法在室温下由6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和乙基-甲基-胺与(苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)作为偶联试剂(而不是羰基二咪唑)在作为溶剂的乙腈中生产标题化合物。黄白色固体。

MS：m/e＝414.3([M+H]⁺)。

实施例273

6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-

甲基-酰胺的制备

按照实施例108e的一般方法在室温下由6-氟-2，2-双-(2-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺与(苯并三唑-1-基-氧基-三-二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)作为偶联试剂(而不是羰基二咪唑)在作为溶剂的乙腈中生产标题化合物。黄白色固体。

MS：m/e＝444.3([M+H]⁺)。

实施例274

[2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

的制备

a)双-(3，5-二氯-苯基)-甲醇的制备

按照实施例269a由3，5-二氯-碘代苯制备该化合物；黄白色固体，m.p.：126℃；MS：m/e＝322([M]⁺)。

b)双-(3，5-二氯-苯基)-甲酮的制备

按照实施例269b由双-(3，5-二氯-苯基)-甲醇制备该化合物；黄白色固体，m.p.：157℃；MS：m/e＝320([M]⁺)。

c)双-(3，5-二氯苯基)二氯甲烷的制备

按照实施例269c由双-(3，5-二氯-苯基)-甲酮和PCl₅制备该化合物；淡红色固体。

d)2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯的制备

按照实施例269d由双-(3，5-二氯苯基)二氯甲烷和3，4-二羟基苯甲酸乙酯制备该化合物；淡红色固体，m.p.：89℃；MS：m/e＝484([M]⁺)。

e)2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例269e由2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯制备该化合物；白色泡沫，MS：m/e＝455([M-H]^-)。

f)[2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例269f由2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和哌啶制备该化合物；蜡样固体，MS：m/e＝455([M+H]⁺)。

实施例275

[2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

按照实施例269f由2，2-双-(3，5-二氯-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和吗啉制备该化合物；蜡样固体，MS：m/e＝526([M+H]⁺)。

实施例276

[2，2-双-(3-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

a)双-(3-溴苯基)-二氯甲烷的制备

将340mg双-(3-溴-苯基)-甲酮、0.08mL DMF和5mL亚硫酰氯回流24小时。在真空中蒸发溶剂而得到黄白色蜡样固体，MS：m/e＝394([M]⁺)。

b)[2，2-双-(3-溴-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

将79mg双-(3-溴苯基)-二氯甲烷和48mg(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮加热至180℃下1小时。对深色残余物进行色谱得到黄白色蜡样固体，MS：m/e＝564([M+H])⁺。

实施例277

[6-氟-2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-

甲酮的制备

a)二氯-双-(3-甲氧基苯基)-二氯甲烷的制备

按照实施例276a制备该化合物；棕色液体。

b)[6-氟-2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮的制备

按照实施例276b制备该化合物；淡棕色蜡样固体，MS：m/e＝466([M+H]⁺)。

实施例278

[2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮

的制备

a)2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯的制备

按照实施例269d由二氯-双-(3-甲氧基苯基)-甲烷和3，4-二羟基苯甲酸乙酯制备该化合物；将粗产物用于下一步。

b)2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸的制备

按照实施例269e由2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸乙酯制备该化合物；蜡样固体，MS：m/e＝377([M-H]^-)。

c)[2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮的制备

按照实施例269f由2，2-双-(3-甲氧基-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸和哌啶制备该化合物；蜡样固体，MS：m/e＝446([M+H]⁺)。

实施例279

[2，2-双-(3-氯-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-吗啉-4-基-甲酮

的制备

按照实施例276b由双-(3-氯-苯基)-二氯甲烷和(2-氟-4，5-二羟基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮制备该化合物；粘性棕色油状物，MS：m/e＝474([M+H]⁺)。

盖仑制剂实施例

实施例A

可以按照常规方式制备含有下列组分的薄膜衣片剂：

组分每片

片芯：

通式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg

微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

含水乳糖 60.0mg 70.0mg

聚维酮K30 12.5mg 15.0mg

羟基乙酸淀粉钠 12.5mg 17.0mg

硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg

(片芯重) 120.0mg 350.0mg

薄膜衣：

羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg

滑石 1.3mg 2.6mg

三氧化二铁(黄) 0.8mg 1.6mg

二氧化钛 0.8mg 1.6mg

将活性组分过筛并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液给该混合物制粒。将颗粒与羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并分别压制成120或350mg的片芯。用上述薄膜衣的水溶液/混悬液给片芯包衣。

实施例B

可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：

组分每粒

通式(I)的化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

滑石 5.0mg

将所述成分过筛并混合且填入2号胶囊。

实施例C

注射溶液可以含有下列组成：

通式(I)的化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸足量至pH5.0

注射溶液用水加至1.0ml

将活性组分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物。用乙酸将pH调节至5.0。通过添加余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液、使用适宜的过量灌入小瓶并灭菌。

Claims

1.通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐：

其中：

当X为-C(O)-或-SO₂-时，R⁶为氢；或

R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环或8-、9-、10-或12-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、氧代、二氧代、烷酰基、氨基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、氰基、杂芳基或被苯基或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；

R⁷为氢、卤素、低级烷基或氰基；

R⁸为苯基、环烷基、杂环基或杂芳基；

X为单键、-CH₂-、-C(O)-、-SO₂-或-SO₂NH-；

Y为-CH₂-、-C(O)-、-NH-或-SO₂-。

2.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R¹和R²独立为苯基，其任选独立地被羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、烷酰基、氰基或卤素单取代、二取代或三取代；R³和R⁴独立为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、烷酰基或氰基；R⁵为氢或低级烷基；R⁶为苯基或苯基低级烷基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元单环或9-或10-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、烷酰基、氨基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、氰基、杂芳基或被苯基或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代；R⁷为氢；X为-CH₂-、-C(O)-或-SO₂-。

3.权利要求1或2中任意一项的化合物，其中R¹和R²独立为未被取代的苯基或独立地被低级烷基、低级烷氧基、全氟-低级烷基、全氟-低级烷氧基、氰基、硝基或卤素单取代、二取代或三取代的苯基。

4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中R¹和R²独立为独立地被卤素或被低级烷氧基单取代或二取代的苯基。

5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成10′，11′-二氢-2，5’-[5H]二苯并-[a，d]环庚烯残基。

6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R³和R⁴独立为氢、羟基或卤素。

7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R³和R⁴为氢。

8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环或8-、9-、10-或12-元双环饱和或不饱和杂环，其可以任选含有一个或两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，所述的杂环任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、氧代、烷酰基、氨基低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、氰基、杂芳基、或被苯基或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代。

9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪基、吗啉代、哌啶基、哌啶-4-酮、吡咯烷基、硫代吗啉代、氮杂环庚烷基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、[1，4]-二氮杂环庚烷基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-基和3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1.]辛-8-基，它们任选独立地被低级烷基、低级烷氧羰基、羟基低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基氨基、氧代、二氧代、烷酰基、羟基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、杂芳基、或被苯基或苯基低级烷基单取代、二取代或三取代，其中所述的苯基部分可以任选被低级烷基、低级烷氧基、卤素或全氟-低级烷基单取代、二取代或三取代。

10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代或吡咯烷基，其任选独立地被羟基或被卤素单取代或二取代。

11.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R⁵为氢、低级烷基、低级烷基磺酰基、环烷基低级烷基或羟基-低级烷基。

12.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R⁶为Y-R⁸、低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、杂环基、环烷基、苯基或苯基低级烷基，其中所述的苯基部分可以任选独立地被低级烷基、低级烷氧基、卤素、全氟-低级烷基、羟基、烷酰基或氰基单取代、二取代或三取代。

13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中R⁷为氢。

14.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中R⁷为氰基、卤素或低级烷基。

15.权利要求1-14中任意一项的化合物，其中R⁸为吗啉代、哌啶基或氮杂环庚烷基。

16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其中X为-C(O)-或-SO₂-。

17.权利要求1-16中任意一项的化合物，其中Y为-CH₂-或-NH-。

18.权利要求1-17中任意一项的化合物及其药物上可接受的盐，选自下列化合物：

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-哌啶；

4-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吗啉；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基)-吡咯烷；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苯乙基-酰胺；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苄基酰胺；

2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸苯基酰胺；

外消旋1-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]哌啶；

外消旋1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)-哌啶-4-酮；

(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2，3，5，6-[1，2’]联吡嗪基-4-基)-甲酮；

1-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-(4-氟-苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶。

19.权利要求1-17中任意一项的化合物及其药物上可接受的盐，选自下列化合物：

N-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-苯磺酰胺；

N-(2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丁酰胺；

(6-氟-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-2-(4-氟-苯基)-苯并1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸氮杂环庚烷-1-基酰胺；

[2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]吗啉-4-基-甲硫酮；

6-(吗啉-4-羰基)-2，2-二苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-腈；

4-[2-(4-溴-苯基)-5-氟-(吗啉-4-羰基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2-基]-苄腈；

[2，2-双-(2-氯-4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；

2-(2，4-二氯-苯基)-6-氟-2-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸-酰胺；

1-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基}磺酰基]-哌啶；

4-{6-氟-10′，11′-二氢螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基}磺酰基]-吗啉；

4-[{10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基}羰基]-吗啉；

4-[2，2-双-(2，4-二氟-苯基)-6-氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]硫代吗啉；

4-[{6-氟-10′，11′-二氢-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，5′-[5H]二苯并[a，d]环庚烯]-5-基}-羰基]-吗啉；

1-(6-氟-2，2-二-对甲苯基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-哌啶；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-4三氟甲基-哌啶；

1-[6-氟-2，2-双-(4-氟-苯基)-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-磺酰基]-2甲氧基甲基-吡咯烷；

20.权利要求1-18中任意一项的化合物及其药物上可接受的盐，选自下列化合物：

21.如权利要求1-20中任意一项所述的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：

a)在升温条件下、惰性溶剂中或纯净条件下、有或没有碱存在的情况下用通式(B)的双取代二氯甲烷衍生物使通式(A)的儿茶酚中间体酮缩醇化，

其中所述的通式(A)的结构式如下：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如权利要求1中所定义；

其中所述的通式(B)的结构式如下：

其中R¹和R²如权利要求1中所定义；

从而得到通式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如权利要求1中所定义；

b)使通式(A)的儿茶酚中间体与通式(C)的酮反应，

其中通式(A)的结构式如下：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如权利要求1中所定义；

其中通式(C)的结构式如下：

其中R¹和R²如权利要求1中所定义；

该反应在升温条件下、纯净条件下或在有或没有除去水的惰性溶剂中通过蒸馏、共沸蒸馏或添加干燥剂来进行，从而得到通式(I)的化合物：

c)使通式(A)的儿茶酚中间体与通式(C’)的硫酮反应，

其中通式(A)的结构式如下：

其中R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和X如权利要求1中所定义；

其中通式(C’)的结构式如下：

其中R¹和R²如权利要求1中所定义；

该反应在纯净下或惰性溶剂中、在有或没有碱与金属盐存在的进行，从而得到通式(I)的化合物：

d)使通式(G)的化合物与通式(H)的适宜胺偶联，

其中通式(G)的结构式如下：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁷如权利要求1中所定义，且当X为CO时，Z为Cl或OH或当X为SO₂时，Z为Cl；

其中通式(H)的结构式如下：

其中R⁵和R⁶如权利要求1中所定义；

当X为CO且Y为OH时，该反应在碱和/或偶联试剂存在下惰性溶剂中进行，从而得到通式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、和R⁷如权利要求1中所定义且当X为CO或SO₂。

22.通过权利要求21的方法制备的权利要求1-20中任意一项的化合物。

23.药物组合物，包括权利要求1-20中任意一项的化合物和药物上可接受的载体和/或辅剂。

24.权利要求1-20中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。

25.权利要求1-20中任意一项的化合物，其用作治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的治疗活性物质。

26.治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的方法，该方法包括对人或动物给予权利要求1-20中任意一项的化合物的步骤。

27.权利要求1-20中任意一项的化合物在治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病中的应用。

28.权利要求1-20中任意一项的化合物在制备治疗和/或预防与调节CB1受体相关的疾病的药物中的应用。

29.基本上如上文所述的新化合物、这类化合物的制备工艺和方法以及应用。