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HK1078875B - Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases - Google Patents

Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases Download PDF

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Publication number
HK1078875B
HK1078875B HK06101557.7A HK06101557A HK1078875B HK 1078875 B HK1078875 B HK 1078875B HK 06101557 A HK06101557 A HK 06101557A HK 1078875 B HK1078875 B HK 1078875B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
nitrophenyl
pyridin
difluorophenyl
indole
Prior art date
Application number
HK06101557.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1078875A1 (en
Inventor
Pedro Harold Han Hermkens
Herman Thijs Stock
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
Jaap Van Der Louw
Original Assignee
N.V. Organon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by N.V. Organon filed Critical N.V. Organon
Priority claimed from PCT/EP2003/050783 external-priority patent/WO2004041782A1/fr
Publication of HK1078875A1 publication Critical patent/HK1078875A1/en
Publication of HK1078875B publication Critical patent/HK1078875B/en

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Claims (19)

  1. Un composé, ou un sel ou hydrate en dérivant, présentant la formule: dans laquelle
    - X est S, SO ou SO2;
    - R1 est une structure cyclique monocyclique, hétéro- ou homocyclique comprenant 5 ou 6 atomes, saturée ou insaturée, éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, CN, (C1-C4)-fluoroalkyl, nitro, (C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-alkoxy ou (C1-C4)-fluoroalkoxy;
    - R2 est un radical 2-nitrophényl, 2-cyanophényl, 2-hydroxyméthyl-phényl, pyridin-2-yl, pyridin-2-yl-N-oxyde, 2-benzamide, ester méthylique de l'acide 2-benzoïque ou 2-méthoxyphényl;
    - R3 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical (C1-C4)-alkyl;
    - R4 est un atome d'hydrogène, OH, (C1-C4)-alkoxy, ou un halogène;
    - R5 est un atome d'hydrogène, OH, (C1-C4)-alkoxy, NH2, CN, halogène, (C1-C4)-fluoroalkyl, NO2, hydroxy-(C1-C4)-alkyl, CO2H, CO2(C1-C6)-alkyl,
    ou
    R5 est NHR6, où R6 est (C1-C6)-acyl éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, S(O)2(C1-C4)-alkyl, ou S(O)2-aryl éventuellement substitué par un radical (C1-C4)-alkyl ou un ou plusieurs halogènes, ou
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 et R9 chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont hydrogène, (C3-C6)-cycloalkyl, ou CH2R10, où R10 est un atome d'hydrogène, un radical (C1-C5)-alkyl, (C1-C5)-alkényl, hydroxy-(C1-C3)-alkyl, ester (C1-C4)-alkylique de carboxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoxy-(C1-C3)-alkyl, [mono-
    ou di-(C1-C4)-alkyl]-aminométhyl, [mono- ou di-(C1-C4)-alkyl]-aminocarbonyl, ou un noyau monocyclique, homo- ou hétérocyclique, aromatique ou non-aromatique comprenant 3, 4, 5 ou 6-atomes, ou R8 et R9 forment ensemble avec l'atome de N un noyau hétérocyclique saturé ou insaturé comprenant 5 ou 6 atomes, éventuellement substitué par un radical (C1-C4)-alkyl.
  2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
    - R1 est une structure cyclique monocyclique, hétéro- ou homocyclique comprenant 5 ou 6 atomes, saturée ou insaturée, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, CN, CF3, nitro, méthoxy, trifluorométhoxy ou méthyl;
    - R2 est 2-nitrophényl, 2-cyanophényl, 2-hydroxyméthyl-phényl, pyridin-2-yl, pyridin-2-yl-N-oxyde, 2-benzamide, ester méthylique de l'acide 2-benzoique ou 2-méthoxy-phényl;
    - R3 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou (C1-C2)-alkyl;
    - R4 est un atome de H ou de F.
  3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que
    - R5 est un atome d'hydrogène, OH, (C1-C4)-alkoxy, CN, halogène, (C1-C4)-fluoroalkyl, NO2, hydroxy-(C1-C4)-alkyl, CO2(C1-C6)-alkyl, ou
    - R5 est NHR6, où R6 est (C1-C6)-acyl éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, S(O)2(C1-C4)-alkyl, ou S(O)2-aryl éventuellement substitué par (C1-C4)-alkyl ou un ou plusieurs halogènes, ou
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 et R9 chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont l'hydrogène, (C3-C6)-cycloalkyl, ou CH2R10, dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène, (C1-C5)-alkyl, (C1-C5)-alkényl, hydroxy-(C1-C3)-alkyl, ester (C1-C4)-alkylique de carboxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C3)-alkoxy-(C1-C3)-alkyl, [mono- ou di-(C1-C4)-alkyl]-aminométhyl, [mono- ou di(C1-C4]-alkyl)-aminocarbonyl, ou un noyau monocyclique, homo- ou hétérocyclique, aromatique ou non-aromatique comportant 3, 4, 5 ou 6-atomes, ou
    - R8 et R9 forment ensemble avec l'atome de N un noyau hétérocyclique saturé ou insaturé comportant 5 ou 6 atomes éventuellement substitué par un radical (C1-C4)-alkyl.
  4. Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que
    - R3 est un atome d'hydrogène ou d'halogène;
    - R4 est un atome d'hydrogène;
    - R5 est un atome d'hydrogène, OH, (C1-C4)-alkoxy, CN, F, Cl, CF3, NO2, hydroxy-(C1-C4)-alkyl, CO2(C1-C6)-alkyl, ou
    - R5 est NHR6, où R6 est (C1-C3)-acyl éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 et R9 chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène, (C3-C5)-cycloalkyl, ou CH2R10, dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène, (C1-C5)-alkyl, (C1-C5)-alkényl, hydroxy-(C1-C3)-alkyl, (C1-C2)-alkylester de carboxy-(C1-C2)-alkyl, (C1-C3)-alkoxy-(C1-C3)-alkyl, [mono- ou di-(C1-C4)-alkyl]-aminométhyl, [mono- ou di-(C1-C4)-alkyl]-aminocarbonyl, (C3-C5)-cycloalkyl, ou un noyau hétérocyclique comportant 5 atomes.
  5. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que
    - X est S ou SO2;
    - R2 est un radical 2-nitrophényl, 2-hydroxyméthyl-phényl, 2-benzamide, 2-méthoxyphényl, 2-cyanophényl ou pyridin-2-yl;
    - R3 est un atome d'hydrogène ou de fluor;
    - R5 est un atome d'hydrogène, OH, (C1-C2)-alkoxy, CN, F, Cl, CF3, NO2, hydroxy-(C1-C4)-alkyl, CO2(C1-C4)-alkyl, ou
    - R5 est NHR6, où R6 est un radical formyl, acétyl, fluoroacétyl, difluoroacétyl, ou trifluoroacétyl, ou
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 est un atome d'hydrogène et R9 est un atome d'hydrogène ou un radical cyclopropyl ou
    - R9 est CH2R10, où R10 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C2)-alkyl, hydroxy-(C1-C2)-alkyl, méthoxy-(C1-C2)-alkyl, cyclopropyl.
  6. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que
    - X est S;
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimidin-4-yl, pyrazin-2-yl, 3-fluorophényl, 3-cyanophényl, ou 3-nitrophényl;
    - R2 est un radical 2-nitrophényl, 2-hydroxyméthyl-phényl, 2-méthoxyphényl, 2-cyanophényl ou pyridin-2-yl;
    - R3 est un atome d'hydrogène;
    - R5 est OH, (C1-C2)-alkoxy, CN, CF3, NO2, hydroxy-(C1-C4)-alkyl- CO2(C1-C4)-alkyl, ou NHR6, où R6 est un radical formyl, acétyl, fluoroacétyl, difluoroacétyl ou trifluoroacétyl.
  7. Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl-, pyridin-3-yl-, pyrimidin-5-yl-, pyrimidin-4-yl, ou pyrazin-2-yl; R2 est un radical 2 -nitrophényl, ou 2-hydroxyméthyl-phényl; R5 est OH, (C1-C2)-alkoxy, CN, hydroxy-(C1-C4)-alkyl, ou NHR6 où R6 est un radical formyl, acétyl, fluoroacétyl, difluoroacetyl ou trifluoroacétyl.
  8. Un composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl- pyrimidin-5-yl, ou pyrimidin-4-yl; R2 est 2-nitrophényl; R5 est OH, (C1-C2)-alkoxy, CN, ou NHR6, où R6 est un radical formyl, acétyl, fluoroacétyl, difluoroacétyl ou trifluoroacétyl.
  9. Un composé selon la revendication 8, choisi dans le groupe consistant en les 6-méthoxy-3-(2-nitro-phénylsulfanyl)-1-pyrimidin-5-ylméthyl-1H-indole 3-(2nitro-phénylsulfanyl)-1-pyridin-2-ylméthyl-1H-indole-6-carbonitrile, chlorhydrate de 3-(2-nitro-phénylsulfanyl)-1-pyridin-2-ylméthyl-1H-indole-6-carbonitrile, 3-(2-nitro-phénylsulfanyl)-1-pyrimidin-5-ylméthyl-1H-indole-6-carbonitrile, 3-(2-nitro-phénylsulfanyl)-1-pyrimidin-4-ylméthyl-1H-indole-6-carbonitrile, N-[1-(3,5-difluoro-benzyl)-3-(2-nitro-phénylsulfanyl)-1H-indol-6-yl)-2-fluoroacétamide, et N-[3-(2-nitro-phénylsulfanyl)-1-pyrimidin-5-ylméthyl-1H-indol-6-yl]-formamide.
  10. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que
    - X est S;
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-fluorophényl, 3-cyanophényl ou 3-nitrophényl;
    - R2 est 2-nitrophényl, 2-hydroxyméthyl-phényl, 2-méthoxyphényl, 2-cyanophényl ou pyridin-2-yl;
    - R3 est H;
    - R5 est C(O)N(R8, R9) où R8 est un atome d'hydrogène, et R9 est un atome d'hydrogène, ou CH2R10, où R10 est un atome d'hydrogène, (C1C2)-alkyl, hydroxy-(C1-C2)-alkyl ou méthoxy-(C1-C2)-alkyl.
  11. Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl ou pyridin-3-yl;
    - R2 est 2-nitrophényl ou 2-hydroxyméthyl-phényl;
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 est un atome d'hydrogène, et R9 est CH2R10, où
    - R10 est un atome d'hydrogène ou un radical (C1-C2)-alkyl.
  12. Un composé selon la revendication 11, consistant en l'acide 1-(3,5-difluorobenzyl)-3-(2-nitrophénylsulfanyl)-1H-indole-6-carboxylique méthylamide.
  13. Un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que
    - X est S;
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, 3-fluorophényl, 3-cyanophényl ou 3-nitrophényl;
    - R2 est un radical 2-nitrophényl, 2-hydroxyméthyl-phényl, 2-méthoxyphényl, 2-cyanophényl ou pyridin-2-yl;
    - R3 est H;
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 et R9 chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène, ou CH2R10, où R10 est un atome d'hydrogène, (C1-C5)-alkyl, (C1-C5)-alkényl, hydroxy-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-alkoxy-(C1-C3)-alkyl ou [mono- ou di-(C1-C4)-alkyl)]-aminométhyl.
  14. Un composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que
    - R1 est un radical 3,5-difluorophényl, pyridin-2-yl ou pyridin-3-yl;
    - R2 est un radical 2-nitrophényl ou 2-hydroxyméthyl-phényl;
    - R5 est C(O)N(R8,R9), où R8 et R9 chacun, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène, ou CH2R10, où R10 est un atome d'hydrogène, (C1-C5)-alkyl, hydroxy-(C1-C3)-alkyl ou (C1-C3)-alkoxy-(C1-C3)-alkyl.
  15. Un composé selon la revendication 14, consistant en l'acide 1-(3,5-Difluorobenzyl)-3-(2-nitrophénylsulfanyl)-1H-indole-6-carboxylique diméthylamide.
  16. Le composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour un usage en thérapie.
  17. Une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 et un support pharmaceutiquement acceptable.
  18. Une composition pharmaceutique selon la revendication 17 pour le traitement d'une affection du groupe formé par les désordres provoqués par les récepteurs androgènes, désordres provoquées par les androgènes et insuffisances d'androgènes.
  19. L'utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des désordres provoqués par les récepteurs androgènes, des désordres provoquées par les androgènes et les insuffisances d'androgènes.
HK06101557.7A 2002-11-07 2003-11-03 Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases HK1078875B (en)

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