HK1078851B - 2-吲哚满酮-单乙磺酸盐及其制备药物组合物的用途 - Google Patents
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本发明是有关式I的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，及其作为药物组合物的用途
式I：
发明背景
许多2-吲哚满酮衍生物在现有技术中是已知的。因此，例如国际专利申请WO 01/27081中公开了具有有价值药理特性的2-吲哚满酮衍生物。
如同现有技术中所提及的2-吲哚满酮衍生物，式I化合物特别是对于各种激酶，特别是对于受体酪氨酸激酶，如VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，FGFR1，FGFR3，EGFR，HER2，c-Kit，IGF1R，Flt-3及HGFR有抑制作用，且对于培养的人类细胞的增殖，特别是内皮细胞，如在血管形成也有抑制作用，对于其他细胞特别是肿瘤细胞的增殖也同样具有抑制作用。
揭示于现有技术及上述的吲哚满酮衍生物的药理上有价值的特性，是构成化合物作为药物组合物有效用途的基本先决条件。活性物质在任何情况下必须满足额外的需求，以便被接受而供药用。这些参数大多与活性物质的物理化学性质有关。
没有限制，这些参数的实例有起始物质在各种环境条件下作用的稳定性，在药物制剂生产中的稳定性，及药物最终组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的药学活性物质应有极大的稳定性，即使在各种环境条件下均可确保稳定。此是绝对必要的，以避免使用的药物组合物除了活性物质本身外，含有破裂产物。在这种情况下，存在于药物制剂中的活性物质的含量可低于所指出的。
因吸水而引起增加重量的结果，吸收水分减低药物活性物质的含量。有吸水倾向的药物组合物，在贮存中必须要防止水分，如加入适合的干燥剂或药物贮放在防水的环境下。此外，若药物物质曝露于没有以任何方式防水的环境下，则在制造时吸收的水分可减少药物活性物质的含量。优选地，药物活性物质应该仅仅稍有吸水性。
由于活性物质的晶体变形对于制剂的可重现活性物质含量是重要的，因此对于以结晶形式存在的活性物质的任何存在的多晶型，需尽可能予以明确。若活性物质有不同的多晶型，则必须小心确保物质的晶体变形在后来由其制成的药物制剂中不会改变。否则，其对药物的重现性程度可能具有有害的作用。相对于这背景，优选的活性物质的特征是只稍有多晶。
在某些取决于制剂的选择或制造过程的选择的状况下可能异常重要的另外指标，是活性物质的溶解度。例如若制备药物液剂(如用于输液)，活性物质应在生理上可接受溶剂中必需是充分溶解的。对口服药物活性物质应充分溶解也十分重要。
本发明的问题是提供一种药物活性物质，其不仅具有高的药理功效特性，同时也尽可能地满足上述物理化学的要求。
发明内容
令人惊讶地，已经发现上述问题可通过式I的盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐而解决。
依据本发明的单乙磺酸盐的特征在于在研磨及压制过程中有良好的结晶性及低的非晶体化作用。此外其无吸湿性，且易溶于生理上可接受的溶剂中。
依据本发明的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的结晶形，其特征在于有Tm.p.＝305±5℃的熔点(由DSC＝差示扫描量热法测定；由最大峰评估；加热速率：10℃/分钟)。所示的数值是使用Messrs MettlerToledo生产的DSC 821e测定。
因此本发明的第一个主题是盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，优选呈结晶形，特征在于Tm.p.＝305±5℃的熔点(由DSC测定；由最大峰值计算；加热速率：10℃/分钟)。
依据本发明的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，通过x射线粉末衍射法更详细研究。所得图示于图1。
表1包含在分析中所得的数据：
表1：3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的x-射线粉末反射及强度(标准化)
| h | k | l | 2Θ[°] | 强度[％] | |
| 0 | 0 | 1 | 7.70 | 11.47 | 17.7 |
| 0 | -1 | 0 | 8.78 | 10.07 | 19.2 |
| -1 | 0 | 1 | 9.47 | 9.33 | 26.4 |
| 1 | 0 | 1 | 9.82 | 9.00 | 32.2 |
| 2 | 0 | 0 | 11.59 | 7.63 | 30.9 |
| 0 | -2 | 1 | 11.93 | 7.41 | 26.3 |
| 1 | 2 | 0 | 13.15 | 6.73 | 29.6 |
| -2 | 0 | 1 | 13.69 | 6.47 | 31.8 |
| 2 | 1 | 0 | 14.17 | 6.24 | 30.9 |
| 3 | -1 | 0 | 16.32 | 5.43 | 41.7 |
| 0 | 1 | 2 | 16.72 | 5.30 | 29.0 |
| -1 | 1 | 2 | 16.92 | 5.238 | 9.8 |
| 3 | 0 | 0 | 17.43 | 5.08 | 42.7 |
| 2 | 2 | 0 | 17.77 | 4.99 | 26.9 |
| 1 | -4 | 0 | 18.58 | 4.77 | 31.1 |
| -3 | 0 | 1 | 18.81 | 4.71 | 41.8 |
| -2 | 0 | 2 | 19.03 | 4.66 | 39.2 |
| 3 | -3 | 1 | 19.73 | 4.50 | 40.2 |
| 0 | 4 | 0 | 19.87 | 4.47 | 6.2 |
| 2 | -4 | 1 | 20.03 | 4.43 | 100.0 |
| 0 | -4 | 1 | 20.61 | 4.31 | 8.3 |
| -3 | -1 | 1 | 20.83 | 4.26 | 5.5 |
| 1 | 2 | 2 | 21.26 | 4.18 | 31.1 |
| -1 | 3 | 2 | 21.76 | 4.08 | 19.8 |
| 0 | 4 | 1 | 22.05 | 4.03 | 32.4 |
| 3 | -4 | 1 | 22.19 | 4.00 | 10.1 |
| 0 | 3 | 2 | 22.57 | 3.94 | 25.6 |
| -3 | 4 | 1 | 23.10 | 3.85 | 32.3 |
| -1 | 0 | 3 | 23.81 | 3.73 | 32.0 |
| 1 | 4 | 1 | 24.69 | 3.60 | 26.6 |
| 1 | 3 | 2 | 24.78 | 3.58 | 24.6 |
| 0 | 5 | 0 | 24.91 | 3.572 | 15.6 |
| -1 | 5 | 1 | 25.42 | 3.50 | 23.7 |
| -4 | 4 | 1 | 26.24 | 3.39 | 24.8 |
| 3 | -2 | 2 | 26.91 | 3.31 | 22.9 |
| -3 | 4 | 2 | 27.19 | 3.28 | 23.9 |
| 1 | 5 | 0 | 27.61 | 3.23 | 22.0 |
| -1 | -5 | 1 | 27.95 | 3.19 | 22.3 |
| 3 | -1 | 3 | 28.71 | 3.11 | 22.1 |
| 5 | 0 | 0 | 29.25 | 3.05 | 20.2 |
上表1中，“2Θ[°]”值表示以度计的衍射角度，且“dhkl[]”值表示在格面间以计的指定距离。
在本发明范围内，x-射线粉末图是利用配有位置-敏感检测器(OED)及以Cu阳极作为x-射线源的Bruker D8 Advanced-衍射计来记录(CuKα辐射，λ＝1.54056，40kV，40mA)。
依据表1所示的数据，本发明是有关结晶的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，其特征在于其在x-射线粉末图中，具有d＝5.43，5.08，4.71，4.50及4.43的特征值，且强度超过40％。
所得x-射线粉末数据的计算给出依据本发明化合物的晶胞，其结晶图数据示于下表2：
| 化学式 | |
| 分子量 | 1315.52 |
| 晶系 | 三斜晶系 |
| a | 16.332 |
| b | 19.199 |
| c | 11.503 |
| α | 95.27° |
| β | 90.13° |
| γ | 110.83° |
| V |
晶胞由其侧边长度a，b及c，单元侧边相互的相对角度α，β及γ，及晶胞体积V所确定(见表2)。用于测定晶胞及其尺寸的记录及评估x-射线粉末图的方法，由现有技术已知，且被认为可表征结晶性质及产物的结构。
因此，本发明也有关依据本发明的结晶3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，其特征在于由x-射线粉末衍射计测量法所测定的晶胞，具有以下尺寸：
a＝16.332
b＝19.199
c＝11.503
α＝95.27°
β＝90.13°
γ＝110.83°
V＝3354.43
利用单晶，也可以测定依据本发明化合物的空间群。其相应数据示于下表3：
| 结构解析 | 来自单晶数据 |
| 空间群 | P1(#2) |
| 密度(经估计的) | |
| 晶胞内容 |
在标准条件下，依据本发明的化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮的单乙磺酸盐，以半水合物形式存在，由此水在约130℃温度下会逸去。图2示出热分析。
本发明也是有关式I化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的代谢物，有关这化合物或这些代谢物的前药，其通过整个分子或分子上的一个或多个化学基团的化学或非化学的衍生作用而得到，并涉及其在药物组合物中的用途。
因此，化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的代谢物，可通过，例如，分子上的酯基的去酯化作用而得到。这去-酯化作用可通过存在于给予药物的病人体内的特异的或非特异的酯酶作用而在体内发生。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐或其代谢物的前药，可通过，例如，分子上存在的羧基或氨基的任何化学取代，或将吲哚满酮部分的N-1-原子以可于活体内解离的基团取代而得到。
在活体内可解离的并在体内转化成羧基的基团，意指如羟甲基，以醇酯化的羧基，其中的醇部分优选表示C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9-环烷醇，而C5-8-环烷醇可另外被1或2个C1-3-烷基所取代、C5-8环烷醇，其中的亚甲基在3或4位置上可被氧原子或亚氨基所替代，而亚氨基任选可被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基或C1-6-烷基-羰基所取代，且环烷醇部分可另外被1或2个C1-3-烷基所取代，C4-7-环烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5-烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，其条件为由带有双或三键的碳原子开始至氧原子是没有键的，C3-8-环烷基-C1-3-烷醇，有总共8至10个碳原子的二环烷醇，其可另外在二环烷基部分被1或2个C1-3-烷基所取代，1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃醇或下式的醇
Ra-CO-O-(RbCRc)-OH，
其中
Ra表示C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，
Rb表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基且
Rc表示氢原子或C1-3-烷基，
以及在于活体内从氨基或从吲哚满酮部分的N-1原子可解离的基团意指例如羟基，酰基如苄酰基或吡啶酰基，或C1-16-烷基-羰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或己酰基，烷氧羰基，C1-16-烷氧基-羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，辛氧羰基，壬氧羰基，癸氧羰基，十一烷基氧羰基，十二烷基氧羰基或十六烷基氧羰基，苯基-C1-6-烷氧羰基例如苄氧羰基，苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，C1-3-烷基磺酰基-C1-4-烷氧羰基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-羰基或RaCO-O-(RbCRc)-O-CO-基，其中
Ra表示C1-8-烷基，C5-7-环烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，
Rb表示氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，且
Rc表示氢原子，C1-3-烷基或RaCO-O-(RbCRc)-O-基，其中Ra至Rc如上文所定义，
且另外，苯二甲酰亚氨基，而上述的酯基也可用作能在活体内可转化成羧基的基团。
对羧基优选的前药基团包括C1-6-烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，正-戊氧羰基，正-己氧羰基或环己氧羰基或苯基-C1-3-烷氧基-羰基，如苄氧羰基，且
对氨基或吲哚满酮部分的N-1基的前药基团，包括C1-9-烷氧基-羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰，正-丁氧羰基，正-戊氧羰基，正-己氧羰基，环己氧羰基，正-庚氧羰基，正-辛氧羰基或正-壬氧羰基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基如苄氧羰基，苯基羰基任选被C1-3-烷基所取代，如苄酰基或4-乙基-苄酰基，吡啶酰基如烟酰基，C1-3-烷基磺酰基-正-C2-3-烷氧基-羰基或C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-4-烷氧基-羰基，如2-甲基磺酰基乙氧羰基或2-(2-乙氧基)-乙氧羰基。
再者，在上述定义中所涉及的含有2个以上碳原子的饱和的烷基及烷氧基部分，以及含有3个以上碳原子的烷酰基及不饱和烷基部分，也包含其支链的异构体，如异丙基，叔丁基，异丁基等。
上述代谢物及前药的化学合成，可参见WO 01/27081。
实验研究表明，化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的代谢物是去酯化的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-羧基-2-吲哚满酮。该代谢物对多种激酶的体外抑制活性已有评估，利用标准的已知激酶抑制分析法，以及标准的已知细胞增殖抑制分析法(抑制因VEGF所刺激的人类脐带内皮细胞的增殖，所谓的“HUVEC细胞分析法”)。这些实验结果已表明，这代谢物可抑制许多激酶，如VEGFR-2，VEGFR-3，Her-2，FGER-1，PDGFR-α或InsR，以及HUVEC VEGF刺激细胞的增殖。
再者，依据本发明的化合物，也可以以任何药物剂型，如片剂，胶囊剂或液体制剂的形式给药予需要该药物的患者。
本发明化合物特别适合的医药制剂是软明胶胶囊剂。用于药物化合物包胶的适合的软明胶胶囊，及其制法描述于如GB专利No.395546，US专利No.2,720,463，US专利No.2,870,062，US专利No.4,829,057，以及下列出版物：ANON(Verpack-Rundsch.，Vol.21，No.1，Jan 1970，pp.136-138)，Lachman等人.(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，13章，由Lea& Febiger出版，1970)，Ebert(Soft Gelatine Capsules：A Unique Dosage Form，reprint from Pharmaceutical Technology，Oct.1977)和R.F.Jimerson(SoftGelatine Capsule Update，Drug Development and Industrial Pharmacy，Vol.12(8& 9)，pp.1133-1144，1986)。
实验部分
下面给出的HPLC数据是利用列于下面的参数进行测量的：柱：Inertsil ODS-2，5微米，53×4.0毫米；溶剂A：0.2％KH2PO4水溶液，以稀的氢氧化钠溶液调至pH＝6.0；溶剂B：乙腈，柱温度：45℃；流速：1毫升/分钟；梯度系统：5分钟内，由5％至30％溶剂B，然后在30％溶剂B下维持1分钟，且然后于9分钟内增加至55％溶剂B，再在55％B下维持4分钟；样品溶液的浓度：5毫克/毫升于乙腈/水＝3∶7中；注入体积：3微升；分别在225毫微米及210毫微米下检测。
实施例1
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮
10.5克(30.0毫摩尔)1-乙酰基-3-(1-乙氧基-1-苯基亚甲基)-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮(制备见上述的WO 01/27081)及8.60克(33.0毫摩尔)N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基]-N-甲基-对-苯二胺(其制备见上述WO 01/27081)溶于80毫升二甲基甲酰胺中，并在80℃下搅拌1小时。冷却后，加入6.50毫升哌啶，且混合物再于室温下搅拌2小时。加水，所形成的沉淀物抽吸过滤，并以少量水洗涤。残留物再悬浮于200毫升甲醇中，抽吸过滤，并以冷水及二乙醚洗涤。该物质在110℃的真空下干燥。
产率：12.4克(理论值的77％)
IR光谱：1610，1655，1711公分-1
Tm.p.＝253℃
经验式：C31H33N5O4
ESI质谱：m/z＝540[M+H]+
元素分析：计算值：C68.99 H6.16 N12.98
实测值：C68.32 H6.29 N12.85
实施例2
3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐
605克(1.12摩尔)3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮悬浮在9升甲醇中，并加热至50℃。加入183.7克(1.121摩尔)70％乙磺酸水溶液。所得的溶液冷却至40℃，再加入4.5升叔丁基甲基醚。数分钟后结晶析出。为达到完全的沉淀，混合物在室温下再搅拌16小时。在冷却到10℃后，抽吸过滤，以2升叔丁基甲基醚洗涤，再于40℃真空下干燥。
产率：638克(理论值的87.6％)
Tm.p.＝305±5℃(DSC 10K/分钟)
依据HPLC的纯度：99.4％
含水量：1.0至2.0％(KF)
附图简述
图1表示结晶的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的X-射线粉末衍射图。
图2表示结晶的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的热分析及熔点测定(DSC)。
Claims (9)
1.3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐。
2.根据权利要求1的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，其特征在于呈半水合物结晶形式并且特征在于
(1)熔点Tm.p.＝305±5℃，由DSC测定；用最大峰值评价；加热速率＝10℃/分钟；
(2)X-射线粉末衍射图中显示，其中特征值d＝5.43，5.08，4.71，4.50及4.43，且强度超过40％；
(3)由X-射线粉末衍射测定法测定的晶胞具有以下尺寸：
a＝16.332
b＝19.199
c＝11.503
α＝95.27°
β＝90.13°
γ＝110.83°，及
V＝3354.43。
3.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至2中任一项的盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基-羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐，及任选一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
4.3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的代谢物，特征在于该代谢物为3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-羧基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐。
5.一种药物组合物，其含有根据权利要求4的代谢物，以及任选一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
6.一种根据权利要求1至2中任一项的3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基]-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐在制备用于适于治疗过度或不正常的细胞增殖的药物组合物中的用途。
7.一种根据权利要求4的代谢物在制备适于治疗过度或不正常的细胞增殖的药物组合物中的用途。
8.一种制备根据权利要求3的药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求1至2中任一项的盐3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐以非化学方法掺入一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
9.一种制备根据权利要求5的药物组合物的方法，其特征在于将根据权利要求4的代谢物通过非化学方法掺入一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10233500.1 | 2002-07-24 | ||
| DE10233500A DE10233500A1 (de) | 2002-07-24 | 2002-07-24 | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2003/007822 WO2004013099A1 (en) | 2002-07-24 | 2003-07-18 | 3-z-[1-(4-(n-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-n-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition |
Publications (2)
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