HK1078039B

HK1078039B - 3'-(2z)-1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene hydrazino-2'-hydroxy-1,1'-biphenyl-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)

Info

Publication number: HK1078039B
Application number: HK05110019.1A
Authority: HK
Inventors: Stephen Moore
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-05-22
Filing date: 2003-05-21
Publication date: 2010-09-10

Claims

3'-[(2Z)-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure bis-(monoethanolamin).
Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Behandlung von Thrombozytopenie.
Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 2, die durch den oralen Verabreichungsweg verabreicht wird.
Verbindung zur Verwendung gemäß Anspruch 2, die über den parenteralen Verabreichungsweg verabreicht wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst:
i) Auflösen von 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, um eine Lösung zu bilden;

ii) Zugaben von zwei oder mehr Äquivalenten Ethanolamin zu der Lösung; und

iii) Isolieren der hergestellten Verbindung.
Verfahren gemäß Anspruch 5, umfassend:
- Auflösen der freien Säure, 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,

- Filtern der resultierenden Mischung, um Verunreinigungen zu entfernen,

- dann Zugaben dieser Lösung zu einer Lösung von zwei oder mehr Äquivalenten Ethanolamin in einem organischen Lösungsmittel, und

- Abfiltern und Trocknen der Verbindung.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das geeignete organische Lösungsmittel, in dem die freie Säure gelöst wird, Tetrahydrofuran (THF) oder Ethanol/IMS (worin IMS "Industrial Methylated Spirit" ist) ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, worin das organische Lösungsmittel, in dem das Ethanolamin in Lösung vorliegt, ein wassermischbares Lösungsmittel ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, worin das wassermischbare Lösungsmittel bis zu 5 Volumenteile Wasser in Bezug auf die freie Säure enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-yliden]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carbonsäure bis-(monoethanolamin) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine wirksame Menge einer wie in Anspruch 1 beschriebenen Verbindung umfasst, wobei das Verfahren umfasst, dass die in Anspruch 1 beschriebene Verbindung mit dem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel zusammengebracht wird.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombozytopenie geeignet ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Verstärkung der Plättchenproduktion in einem Menschen, der dieses benötigt, geeignet ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der in Anspruch 1 beschriebenen Verbindung an solch einen Menschen umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Neutropenie in einem Menschen, der dies benötigt, geeignet ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der in Anspruch 1 beschriebenen Verbindung an solch einen Menschen umfasst.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Thrombozytopenie in einem Menschen, der dies benötigt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer wie in Anspruch 1 beschriebenen Verbindung an den Menschen umfasst.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verstärkung der Plättchenproduktion in einem Menschen, der dies benötigt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, an solch einen Menschen umfasst.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei das Verfahren ferner die Co-Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: Kolonie-stimulierendem Faktor, Zytokin, Chemokin, Interleukin oder Zytokinrezeptoragonisten oder Antagonisten, löslichen Rezeptoren, Rezeptoragonisten oder Antagonisten-Antikörpern, oder kleinen Molekülen oder Peptiden, die mit den gleichen Mechanismen von einem oder mehr dieser Mittel wirken.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 17, worin das Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-Beta, IL-11, SCF, FLT3-Ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoietin, NESP, SD-01, IL-8 oder IL-5 oder ein biologisch aktives Derivat von irgendeinem dieser Mittel.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch eine Myelosuppression begründet wird, die durch eine Chemotherapie oder Strahlungstherapie verursacht wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch ein Organtransplantat herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch ein Knochenmark-, Stammzellen- oder Lebertransplantat herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutisch Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch idiopathische Thrombozytopenie purpura ("idiopathic thrombocytopenia purpura") (ITP) herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch myelodysplastische Syndrome (MDS), aplastische Anämie oder Leukämie herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch eine virale, fungale, mikrobielle oder parasitische Infektion herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch eine Leberdisfunktion herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch chirurgische Maßnahmen herbeigeführt wird.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Thrombozytopenie durch Behandlung mit antiviralen oder antibiotischen Mitteln herbeigeführt wird.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Neutropenie in einem Menschen, der dies benötigt, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, an solch einen Menschen umfasst.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verstärkung der Plättchenproduktion, die von einem Donor erhalten wird, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, vor der Plättchenpherese, der Blutspende oder der Plättchenspende an solch einen Donor umfasst.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Verwendung in einem Verfahren zur Erhöhung der Anzahl von peripheralen Blut-Stammzellen, die von einem Donor erhalten werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, vor der Leukapherese an den Donor umfasst.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 30, wobei das Verfahren ferner die Co-Verabreichung einer therpeutisch wirksamen Menge eines die hämatopoietischen Zellen mobilisierenden Mittels umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Koloniestimulierenden Faktor, Zytokin, Chemokin, Interleukin oder Zytokin-Rezeptoragonisten, Adhäsions-Molekül-Antagonisten oder Antikörpern.
Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung gemäß Anspruch 31, worin das mobilisierende Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta, IL-8, Cytoxan, VLA-4-Inhibitoren, SCF, FLT3-Ligand oder ein biologisch aktives Derivat von G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta oder IL-8.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die für die Co-Verabreichung mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines Mittels geeignet ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: einem Koloniestimulierenden Faktor, Zytokin, Chemokin, Interleukin oder Cytokin-Rezeptoragonist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 33, worin das Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, FLT3-Ligand, LIF, IL-3, IL-6, IL-1 oder IL-5 oder einem biologisch aktiven Derivat von irgendeinem dieser Mittel.
In-vitro-Verfahren zur Verstärkung der Stimulation der Megakaryozyt-Maturation und/oder Plättchenproduktion, welches die Zugabe einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, zu einem Kulturmedium von Zellen umfasst, die den TPO-Rezeptor exprimieren.
In-vitro-Verfahren gemäß Anspruch 35 zur Verstärkung der Stimulation von Megakaryozyt-Maturation und/oder Plättchenproduktion, welches die Zugabe einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, zu einem Kulturmedium von Stammzellen, Knochenmarkszellen, Nabelschnurzellen oder peripheralen Blutzellen umfasst.
In-vitro- oder Ex-vivo-Verfahren zur Erhöhung der Überlebensrate und/oder des Wachstums von Stammzellen, Knochenmarkszellen, Nabelschnurzellen, peripheralen Blutzellen oder anderen Arten von Zellen, die den TPO-Rezeptor in Kultur exprimieren, welches das Kultivieren der Zellen in einem Medium umfasst, das eine wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 37, ferner umfassend die Co-Verabreichung einer wirksamen Menge eines Koloniestimulierenden Faktors, Zytokin, Chemokin, Interleukin oder Zytokin-Rezeptoraganosten.
In-vitro- oder Ex-vivo-Verfahren zum Verstärken der Stimulation der Neutrophilenproduktion, welches die Zugabe einer wirksamen Menge einer Verbindung, wie sie in Anspruch 1 beschrieben ist, zu einem Kulturmedium von Stammzellen, Knochenmarkszellen, Nabelschnurzellen, peripheralen Blutzellen oder anderen Typen von Zellen, die den TPO-Rezeptor exprimieren, umfasst.