HK1072265B

HK1072265B - Selective dipeptide inhibitors of kallikrein

Info

Publication number: HK1072265B
Application number: HK05104336.0A
Authority: HK
Inventors: David Michael Evans
Original assignee: Vantia Limited
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2006-09-15

Claims

Composé selon la formule générale 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel
R¹ est choisi parmi H, alkyle inférieur, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂, R⁵-OCO et R⁵-SO₂ ;

R² est choisi parmi alkyle inférieur, cycloalkyle facultativement substitué par un groupe alkyle ou alkyloxy, (C₅-C₁₂)cycloalkylalkyle facultativement substitué par un groupe alkyle ou alkyloxy, aralkyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, Cl, Br, I, OH, alkyle inférieur, O-(alkyle inférieur), O-benzyle, NH₂, NO₂, NH-acyle, CN et CF₃ et aralkyloxyméthyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, Cl, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur) ou

R¹ et R² ensemble sont un groupe o-xylylène facultativement substitué sur le noyau aromatique par un groupe choisi parmi F, Cl, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur) ;

R³ est choisi parmi H, OH et O-alkyle inférieur ;

R⁴ est choisi parmi H, alkyle inférieur et phényle et

R⁵ est choisi parmi alkyle inférieur, phényle et benzyle.
Composé selon la revendication 1 dans lequel R¹ est choisi parmi H, alkyle inférieur et R⁴-O₂CCH₂.
Composé selon n'importe laquelle des revendications 1 et 2 dans lequel R² est choisi parmi (C₆-C₁₀)cycloalkylméthyle, benzyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, CI, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur), phenéthyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, Cl, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur) et benzyloxyméthyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, Cl, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur).
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel R² est choisi parmi cyclohexylméthyle, décahydronaphth-2-ylméthyle, benzyle, 4-fluorobenzyle, 4-chlorobenzyle, 4-hydroxybenzyle, 4-(alkyle inférieur)oxybenzyle, α-hydroxybenzyle, α-méthoxybenzyle, phenéthyle et benzyloxyméthyle.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lequel la stéréochimie absolue est représentée par la formule générale 1A.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel la stéréochimie absolue est représentée par la formule générale 1B.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 choisi parmi (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"'-éthoxyphényl)-propanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboxyméthylamino-3"-(4"'-éthoxyphényl)-propanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-(4"'-éthoxyphényl)-2"-(méthyloxycarbonylméthylamino)-propanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboxyméthylamino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-cyclohexyl-2"-(méthyloxycarbonylméthylamino)-propanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-phénylpropanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)-pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboxyméthylamino-3"-phénylpropanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-(méthyloxycarbonylméthylamino)-3"-phénylpropanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-amino-3"-décahydronaphth-2"'-ylpropanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-carboxyméthylamino-3"-décahydronaphth-2"'-yl-propanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-décahydronaphth-2"'-yl-2"-(méthyloxycarbonylméthylamino)propanoylamino)-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-carboxyméthylamino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(3 "-cyclohexyl-2"-(méthyloxycarbonylméthylamino)-propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-amino-3"-(4"'-éthoxyphényl)propanoylamino)-3'-méthoxy-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-carboxyméthylamino-3"-(4"'-éthoxyphényl)-propanoylamino)-3'-méthoxy-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine, et (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(3"-(4"'-éthoxyphényl)-2"-(méthyloxycarbonylméthylamino)-propanoylamino)-3'-méthoxy-3'-phénylpropanoylamino)pipéridine-1-carboxamidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Utilisation d'un composé de formule générale 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel
R¹ est choisi parmi H, alkyle inférieur, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂, R⁵-OCO et R⁵-SO₂ ; R² est choisi parmi alkyle inférieur, cycloalkyle facultativement substitué par un groupe alkyle ou alkyloxy, (C₅-C₁₂)cycloalkylalkyle facultativement substitué par un groupe alkyle ou alkyloxy, aralkyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, Cl, Br, I, OH, alkyle inférieur, O-(alkyle inférieur), O-benzyle, NH₂, NO₂, NH-acyle, CN et CF₃ et aralkyloxyméthyle facultativement substitué par jusqu'à trois groupes choisis parmi F, Cl, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur) ou

R¹ et R² ensemble sont un groupe o-xylylène facultativement substitué sur le noyau aromatique par un groupe choisi parmi F, CI, Br, OH, alkyle inférieur et O-(alkyle inférieur) ;

R³ est choisi parmi H, OH et O-alkyle inférieur ;

R⁴ est choisi parmi H, alkyle inférieur et phényle et

R⁵ est choisi parmi alkyle inférieur, phényle et benzyle ; pour la fabrication d'un médicament pour le traitement d'un état de maladie pour lequel la suractivité de la kallicréine du plasma est un agent causal.
Utilisation selon la revendication 9 pour le traitement d'une maladie choisie parmi l'affection abdominale inflammatoire, l'arthrite, l'inflammation, le choc infectieux, l'hypotension, le cancer, le syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, la coagulation intravasculaire disséminée, la chirurgie de pontage cardiopulmonaire et l'hémorragie de chirurgie postopératoire.
Utilisation, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement de maladies chez l'homme ou l'animal, d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
Composition pharmaceutique selon la revendication 8 pour le traitement d'un état de maladie pour lequel la suractivité de la kallicréine du plasma est un agent causal.