HK1072265B

HK1072265B - Selective dipeptide inhibitors of kallikrein

Info

Publication number: HK1072265B
Application number: HK05104336.0A
Authority: HK
Inventors: David Michael Evans
Original assignee: Vantia Limited
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2006-09-15

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon wobei
R¹ ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂, R⁵-OCO und R⁵-SO₂;

R² ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Cycloalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, (C₅-C₁₂)Cycloalkylalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, nieder-Alkyl, O-(nieder-Alkyl), O-Benzyl, NH₂, NO₂, NH-Acyl, CN und CF₃, und Aralkyloxymethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl); oder

R¹ und R² zusammen eine o-Xylylen-Gruppe bilden, die gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl);

R³ ausgewählt ist aus H, OH und O-nieder-Alkyl;

R⁴ ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und Phenyl und

R⁵ ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Phenyl und Benzyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und R⁴-O₂CCH₂.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei R³ ausgewählt ist aus (C₆-C₁₀)Cycloalkylmethyl, Benzyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl), Phenethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl) und Benzyloxymethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl).
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R² ausgewählt ist aus Cyclohexylmethyl, Decahydronaphth-2-ylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-(nieder-Alkyl)oxybenzyl, α-Hydroxybenzyl, α-Methoxybenzyl, Phenethyl und Benzyloxymethyl.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die absolute Stereochemie wie in der allgemeinen Formel 1A gezeigt ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die absolute Stereochemie wie in der allgemeinen Formel 1B gezeigt ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ausgewählt aus (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Amino-3"-(4"'-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Carboxymethylamino-3"-(4"'-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-(4"'-Ethoxyphenyl)-2"-methyloxycarbonylmethylamino)-propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Amino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)-piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Carboxymethylamino)-3"-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-Cyclohexyl-2"-(methyloxycarbonylmethylamino)propanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Amino-3"-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Carboxymethylamino-3"-phenylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)iperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Methyloxycarbonylmethylamino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Amino-3"-decahydronaphth-2"'-ylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(2"-Carboxymethylamino-3"-decahydronaphth-2"'-ylpropanoylamino)-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R)-4-(2'-(3"-Decahydronaphth-2"'-yl-2"-(methyloxycarboxymethylamino)propanoylamino-3'-phenyl-propanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-Amino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-Carboxymethylamino-3"-cyclohexylpropanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenyl-propanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(3"-Cyclohexyl-2"-(methyloxycarbonylmethylamino)-propanoylamino)-3'-hydroxy-3'-phenyl-propanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-Amino-3"-(4"'-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenylpropanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(2"-Carboxymethylamino-3"-(4"'-ethoxyphenyl)propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenyl-propanoylamino)piperidin-1-carboxamidin und (2'S,2"R,3'R)-4-(2'-(3"-(4"'-ethoxyphenyl)-2"-(methyloxycarbonylmethylamino)-propanoylamino)-3'-methoxy-3'-phenyl-propanoylamino)piperidin-1-carboxamidin; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon wobei
R¹ ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂, R⁵-OCO und R⁵-SO₂;

R² ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Cycloalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, (C₅-C₁₂)Cycloalkylalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer Alkyl- oder Alkyloxy-Gruppe, Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen, ausgewählt aus F, Cl, Br, I, OH, nieder-Alkyl, O-(nieder-Alkyl), O-Benzyl, NH₂, NO₂, NH-Acyl, CN und CF₃, und Aralkyloxymethyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl); oder

R¹ und R² zusammen eine o-Xylylen-Gruppe bilden, die gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist mit einer Gruppe, ausgewählt aus F, Cl, Br, OH, nieder-Alkyl und O-(nieder-Alkyl);

R³ ausgewählt ist aus H, OH und O-nieder-Alkyl;

R⁴ ausgewählt ist aus H, nieder-Alkyl und Phenyl und

R⁵ ausgewählt ist aus nieder-Alkyl, Phenyl und Benzyl, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Krankheitszustandes, bei dem eine Überaktivität von Plasma-Kallikrein ein ursächlicher Faktor ist.
Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung einer Krankheit, ausgewählt aus Blasenentzündung, Arthritis, Entzündungen, septischer Schock, Hypotension (niedriger Blutddruck), Krebs, Atemnot bei Erwachsenen, ausgebreitete intravaskuläre Koagulation, kardiopulmonale Bypassoperation und postoperative Blutungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit bei einem Menschen oder Tier.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Behandlung eines Krankheitszustandes, bei dem eine Überaktivität von Plasma-Kallikrein ein ursächlicher Faktor ist.