[go: up one dir, main page]

HK1069311B - Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma - Google Patents

Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma Download PDF

Info

Publication number
HK1069311B
HK1069311B HK05101152.7A HK05101152A HK1069311B HK 1069311 B HK1069311 B HK 1069311B HK 05101152 A HK05101152 A HK 05101152A HK 1069311 B HK1069311 B HK 1069311B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
phenyl
mono
unsubstituted
group
Prior art date
Application number
HK05101152.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1069311A1 (en
Inventor
Julian Adams
Kenneth C Anderson
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Millennium Pharmaceuticals, Inc.
Priority claimed from PCT/US2002/035645 external-priority patent/WO2003039545A2/fr
Publication of HK1069311A1 publication Critical patent/HK1069311A1/en
Publication of HK1069311B publication Critical patent/HK1069311B/en

Links

Claims (7)

  1. - Utilisation d'un inhibiteur de la IκB kinase de formule (I) ou d'un stéréoisomère ou d'un sel physiologiquement tolérable de celui-ci, dans laquelle :
    - B6, B7, B8 et B9 sont indépendamment choisis dans le groupe constitué par un atome de carbone et un atome d'azote, où un total de pas plus de deux de B6, B7, B8 et B9 sont des atomes d'azote ; et
    dans le cas a) :
    - les substituants R1, R2 et R3 indépendamment les uns des autres sont :
    1.1 un atome d'hydrogène,
    1.2 un halogène,
    1.3 -CN,
    1.4 -COOH,
    1.5 -NO2,
    1. 6 -NH2,
    1.7 -O- alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par
    1.7.1 phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par halogène ou -O-alkyle en C1-C4,
    1.7.2 halogène,
    1.7.3 -NH2,
    1.7.4 -OH,
    1.7.5 -COOR16, où R16 est un atome d' hydrogène ou alkyle en C1-C10,
    1.7.6 -NO2,
    1.7.7 -S(O)y-R14, où y est zéro, 1 ou 2, et R14 est alkyle en C1-C10, phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1 à 1.7.11, amino ou -N(R13)2, où chaque R13 est indépendamment un atome d'hydrogène, phényle, alkyle en C1-C10, -C(O)- alkyle en C1-C7, -C(O)-phényle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C7, -C(O)-O-phényle, -C(O)-NH-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C7 ou -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis ci-dessus, et où alkyle ou phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1 à 1.7.11, ou les deux groupes R13, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau,
    1.7.8. -O-phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1 à 1.7.11,
    1.7.9. un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine,
    1.7.10 cycloalkyle en C3-C7 ou
    1.7.11 =O,
    1.8 -N(R13)2, où R13 est tel que défini sous 1.7.7 ci-dessus,
    1.9 -NH-C (O) -R15, où R15 est
    1.9.1 un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine, où ledit radical est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -CF3, benzyle et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    1.9.2 alkyl en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus et -O-alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    1.9.3 cycloalkyle en C3-C7,
    1.9.4 -N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1.7.7 ci-dessus, ou
    1.9.5 phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -0- alkyle en C1-C10, -CN, -CF3 et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, ou deux substituants du radical phényle forment ensemble un noyau de dioxolane,
    1.10. -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis en 1.7.7 ci-dessus,
    1.11. -C(O)-R12, où R12 est phényle ou alkyle en C1-C7, où alkyle ou phényle sont non substitués ou mono- à penta-substitués par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    1.12. -C(O)-O-R12, où R12 est tel que défini en 11. ci-dessus,
    1.13. alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1. 7. 11 ci-dessus,
    1.14. -O-alkyle en (C1-C6)-O-alkyle en (C1-C6),
    1.15. -O-alkyle en (C0-C4)-cycloalkyle en (C3-C7),
    1.16. -alkyle en (C1-C4)-N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1.7.7 ci-dessus,
    1.17. -CF3 ou
    1.18. -CF2-CF3 ;
    R4 est :
    1. alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    2. -CF3,
    3. -CF2-CF3,
    4. -CN,
    5. -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis dans 1.7.7 ci-dessus,
    6. -NH2,
    7. -O-alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué indépendamment les uns des autres par :
    7.1 phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par un halogène ou -O-alkyle en C1-C4,
    7.2 halogène,
    7.3 -NH2,
    7.4 -OH,
    7.5 -COOR16, où R16 est un atome d'hydrogène ou alkyle en C1-C10,
    7.6 -NO2,
    7.7 -S(O)y-R14, où y est zéro, 1 ou 2, R14 est alkyle en C1-C10, un phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, amino et -N(R13)2, où chaque R13 est indépendamment un atome d'hydrogène, phényle, alkyle en C1-C10, -C(O)-alkyle en C1-C7, -C(O)-phényle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C7, -C(O)-O-phényle, -C(O)-NH-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C7, ou -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis ci-dessus, et où alkyle et phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1. à 1.7.11, ou les deux groupes R13, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau,
    7.8 -O-phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    7.9 un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, thiophène, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, et thiomorpholine,
    7.10 cycloalkyle en C3-C7 ou
    7.11 =O,
    8. -N(R17)2, où chaque R17 est indépendamment un atome d'hydrogène, phényle, alkyle en C1-C10, -C(O)-alkyle en C1-C7, -C(O)-phényle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C7, -C(O)-O-phényle, -C(O)-NH-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C7, ou -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis ci-dessus, et où alkyle ou phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1. à 1.7.11, ou les deux groupés R17, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau,
    9. -NH-C(O)-R15, où R15 est:
    9.1 un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine, où ledit radical est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -CF3, benzyle et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    9.2 alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -O-alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    9.3 cycloalkyle en C3-C7,
    9.4 -N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1.7.7 ci-dessus à la condition que -N(R13)2 ne soit pas -NH2, ou
    9.5 phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -O-alkyle en C1-C10, -CN, -CF3, et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, ou deux substituants du radical phényle forment un noyau dioxolane,
    10. -C(O)-R12, où R12 est phényle ou alkyle en C1-C7, où alkyle ou phényle sont mono- à penta-substitués par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    11. -C(O)-O-R12, où R12 est tel que défini en 10. ci-dessus,
    12. -O-alkyle en (C1-C6) -O-alkyle en (C1-C6),
    13. -O-alkyle en (C0-C4) -cycloalkyle en (C3-C7), ou
    14. alkyle en (C1-C4)-N(R13)2, où R13 est tel que défini dans 1.7.7 ci-dessus ;
    R5 est :
    1. un atome d'hydrogène,
    2. alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1. à 1.7.4 ci-dessus,
    3. -C(O)-R9, où R9 est -NH2, alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 7.1. à 7.4, ou -N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1.7.7 ci-dessus, ou
    4. -S(O)2-R9, où R9 est tel que défini en 3. ci-dessus ; ou R4 et R5, conjointement avec l'atome auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ; ou
    R3 et R5, conjointement avec l'atome auquel ils sont liés, forment un hétérocycle contenant un atome d'oxygène supplémentaire dans le noyau ; et
    R6, R7 et R8, indépendamment les uns des autres sont un atome d'hydrogène ou méthyle ; ou
    dans le cas b) :
    les substituants R1, R2 et R4 indépendamment les uns des autres sont tels que définis sous 1.1 à 1.18 dans le cas a) ci-dessus ;
    R3 est :
    1. -CF3,
    2. -CF2-CF3,
    3. -CN,
    4. -COOH,
    5. -NO2,
    6. -NH2
    7. -O-alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué indépendamment les uns des autres par :
    7.1 phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par un halogène ou -O-alkyle en C1-C4,
    7.2 halogène,
    7.3 -NH2,
    7.4 -OH,
    7.5 -COOR16, où R16 est un atome d'hydrogène ou alkyle en C1-C10,
    7.6 -NO2,
    7.7 -S(O)y-R14, où y est zéro, 1 ou 2, R14 est alkyle en C1-C10, phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11, amino et -N(R13)2, où chaque R13 est indépendamment un atome d'hydrogène, phényle, alkyle en C1-C10, -C(O)-alkyle en C1-C7, -C(O)-phényle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C7, -C(O)-O-phényle, -C(O)-NH-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C7, ou S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis ci-dessus, et où alkyle ou phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous 1.7.1 à 1.7.11, ou les deux groupes R13, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau,
    7.8 -O-phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    7.9 un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine,
    7.10 cycloalkyle en C3-C7, ou
    7.11 =O,
    8. -N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1. 7. 7 ci-dessus,
    9. -NH-C(O)-R15, où R15 est :
    9.1 un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine, où ledit radical est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -CF3, benzyle et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    9.2 alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, et -O-alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    9.3 cycloalkyle en C3-C7,
    9.4 -N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1. 7. 7 ci-dessus, ou
    9.5 phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, -O-alkyle en C1-C10, -CN, -CF3 et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus, ou deux substituants du radical phényle forment un noyau dioxolane,
    10. -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis en 1.7.7 ci-dessus,
    11. -C(O)-R12, où R12 est phényle ou alkyle en C1-C7, où alkyle ou phényle sont non substitués ou mono- à penta-substitués par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    12. -C(O)-O-R12, où R12 est tel que défini en 11. ci-dessus,
    13. alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 ci-dessus,
    14. -O-alkyle en (C1-C6)-O-alkyle en (C1-C6),
    15. -O-alkyle en (C0-C4)-cycloalkyle en (C3-C7), ou
    16. alkyle en (C1-C4)-N(R13)2, où R13 est tel que défini en 1.7.7 ci-dessus ;
    R5 est défini comme R5 dans le cas a) ci-dessus ; et
    R6, R7 et R8 indépendamment les uns des autres, sont atome d'hydrogène ou méthyle,
    pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du myélome multiple.
  2. - Utilisation d'un N-(6-chloro-9H-β-carbolin-8-yl)-nicotinamide ou d'un stéréoisomère ou d'un sel physiologiquement tolérable de celui-ci pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du myélome multiple.
  3. - Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle :
    - l'inhibiteur de la IκB kinase est un composé du cas a) ;
    - B6, B7, B8 et B9 sont chacun un atome de carbone ; et
    - R4 est -NH-C(O)-R15, où R15 est tel que défini sous 9.1 à 9.5 dans la revendication 1.
  4. - Utilisation selon la revendication 3, dans laquelle R15 est :
    un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine,
    où ledit radical est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 dans la revendication 1, -CF3, un benzyle et un alkyle en C1-C10, où l'alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 dans la revendication 1 ; ou
    phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par les substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 dans la revendication 1, -O-alkyle en C1-C10, -CN, -CF3 et alkyle en C1-C10, où alkyle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous 1.7.1 à 1.7.11 dans la revendication 1, ou deux substituants du radical phényle forment un noyau dioxolane.
  5. - Utilisation d'un inhibiteur de la IκB kinase de formule (II) ou d'un stéréoisomère ou d'un sel physiologiquement tolérable de celui-ci ; où :
    - R1 et R2 indépendamment l'un de l'autre sont un atome d'hydrogène, un halogène, cyano, amino, -O-alkyle en C1-C4, nitro, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14 ou -N(R18)2, où
    y est 1 ou 2 ;
    R14 est amino, alkyle en C1-C7 ou phényle, où alkyle ou phényle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par :
    (a) phényle, qui est non substitué ou mono- à penta-substitué par halogène ou -O-alkyle en C1-C4 ;
    (b) halogène ;
    (c) -NH2 ;
    (d) -OH ;
    (e) -COOR16, où R16 est un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C10 ;
    (f) -NO2 ;
    (g) -S(O)y-R14, où y est zéro, 1 ou 2, et R14 est alkyle en C1-C10, phényle, qui est non substitué ou mono- à penta- substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous (a) à (k), amino ou -N(R13)2, où chaque R13 indépendamment est un atome d' hydrogène, phényle, alkyle en C1-C10, -C(O)- alkyle en C1-C7, -C(O)-phényle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C7, -C(O)-O-phényle, -C(O)-NH-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C7, ou -S(O)y-R14, où R14 et y sont tels que définis ci-dessus, et où alkyle ou phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous (a) à (k), ou les deux groupes R13, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau ;
    (h) -0-phényle, où phényle est non substitué ou mono- à penta-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe défini sous (a) à (k) ;
    (i) un radical choisi dans le groupe constitué par pyrrolidine, tétrahydropyridine, pipéridine, pipérazine, imidazoline, pyrazolidine, furanne, morpholine, pyridine, pyridazine, pyrazine, oxolane, imidazoline, isoxazolidine, 2-isoxazoline, isothiazolidine, 2-isothiazoline, thiophène et thiomorpholine,
    (j) cycloalkyle en C3-C7 ; et
    (k) =O ;
    chaque R18 est indépendamment un atome d'hydrogène, alkyle en (C1-C7) -C (O) -alkyle en (C1-C7), -C(O)-phényle, -C(O)-pyridyle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C4, -C (O)-O-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C4 ou alkyle en C1-C10, où pyridyle ou phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous (a) à (k) ci-dessus, -CF3, benzyle et alkyle en C1-C10, et où alkyle dans chaque cas est non substitué ou mono- à tri- substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous (a) à (k) ci-dessus ; ou les deux groupes R18, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau ;
    R3 est cyano, amino, -O-alkyle en C1-C4, nitro, -CF3, -CF2-CF3, -S(O)y-R14, ou -N(R18)2, où :
    Y est 1 ou 2 ;
    R14 est amino, alkyle en C1-C7 ou phényle, où l'alkyle ou le phényle est non substitué ou mono- à tri- substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants défini sous (a) à (k) ci-dessus ; chaque R18 indépendamment est un atome d'hydrogène, alkyle en (C1-C7) -C (O) -alkyle en (C1-C7), -C(O)-phényle, -C(O)-pyridyle, -C(O)-NH-alkyle en C1-C4, -C(O)-O-phényle, -C(O)-O-alkyle en C1-C4 ou alkyle en C1-C10, où pyridyle ou phényle dans chaque cas est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous (a) à (k) ci-dessus, -CF3, benzyle et alkyle en C1-C10, et où alkyle dans chaque cas est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous (a) à (k) ci-dessus, ou les deux groupes R18, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle ayant 5 à 7 atomes de noyau ; et
    R5 est un atome d'hydrogène, alkyle en C1-C10, -C(O)-R9 ou -S(O)2-R9, où R9 est alkyle en C1-C10, -O-alkyle en C1-C10 ou phényle ; alkyle, dans chaque cas, est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants définis sous (a) à (k) ci-dessus ; et phényle est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe des substituants défini sous (a) à (k) ci-dessus et - N(R18)2, où R18 est tel que défini ci-dessus,
    pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du myélome multiple.
  6. - Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle :
    - R1 est bromo, -CF3 ou chloro ;
    - R2 est un atome d'hydrogène ou O-alkyle en C1-C2 ;
    - R3 est -N(R18)2, où chaque R18 est indépendamment un atome d'hydrogène, -N-C(O)-pyridyle, -C(O)-phényle, alkyle en C1-C7, -C(O)-alkyle en C1-C4, ou -C(O)-O-alkyle en C1-C4, où alkyle ou phényle, dans chaque cas, est non substitué ou mono- à tri-substitué par un substituant ou des substituants indépendamment choisis dans le groupe constitué par halogène et -O-alkyle en C1-C2 ; et
    - R5 est un atome d'hydrogène, un méthyle ou -S(O)2-CH3.
  7. - Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle :
    - R1 est chloro, R3 est -H-C(O)-CH2-O-CH3, et R2 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ; ou
    - R1 est chloro, R3 est -N-C(0)-pyridyle, où pyridyle est non substitué ou substitué par chloro, R2 est un atome d'hydrogène ou -O-CH3, et R5 est un atome d'hydrogène ;
    ou
    - R1 est chloro, R3 est -N-C(0)-phényle, où phényle est mono- ou di-substitué par un fluore, et R2 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène.
HK05101152.7A 2001-11-07 2002-11-06 Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma HK1069311B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34491101P 2001-11-07 2001-11-07
US60/344,911 2001-11-07
PCT/US2002/035645 WO2003039545A2 (fr) 2001-11-07 2002-11-06 Utilisation d'inhibiteurs de i$g(k)b kinase pour traiter le cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1069311A1 HK1069311A1 (en) 2005-05-20
HK1069311B true HK1069311B (en) 2007-10-26

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1443927B1 (fr) derives de carboline en tant qu'inhibiteurs d'ikb dans loe cadre du traitement du myelome multiple
EP2475659B1 (fr) Composés de pyridin-3-yl-carboxamide 4-substitué et procédés d'utilisation
KR101912475B1 (ko) Ｄｎａ-ｐｋ 저해제로서의 이미다조［4,5-ｃ］퀴놀린
EP3268362B1 (fr) Pyridines substituées et leurs utilisations
KR20240089358A (ko) Sos1 억제제와 kras g12d 억제제의 병용 요법
CA3141826A1 (fr) Inhibiteurs de tead et leurs utilisations
AU2013202973B2 (en) Heterocyclic compounds and methods for their use
EP3215150B1 (fr) Inhibiteurs de la transcription de gènes médiée par le facteur apparenté à la myocardine et le facteur de réponse sérique (mrtf/srf) et procédés pour les utiliser
US8435976B2 (en) 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
KR101921764B1 (ko) 피라졸로-퀴놀린
MX2012010557A (es) Morfolinilquinazolinas.
CN109152781A (zh) 作为myd88突变疾病中的治疗靶标的hck
BR122021005850B1 (pt) Compostos, composições moduladoras da interação sestrina-gator2 e usos destes
KR20140097391A (ko) 암 치료에서 사용되기 위한 모르폴리닐 벤조트리아진
WO2015003223A1 (fr) Composés hétérocycliques et leurs procédés d'utilisation
WO2022261220A1 (fr) Chimères de ciblage de la protéolyse et leurs méthodes d'utilisation
CA3237015A1 (fr) Composes heterobifonctionnels utilises comme agents de degradation de hpk1
WO2022266491A1 (fr) Chimères ciblant la protéolyse et agents polypharmacologiques ciblant bcl -2, et leurs procédés d'utilisation
HK1069311B (en) Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma
KR20140144215A (ko) 오로라 키나제 저해제를 사용하는 암 치료 방법
WO2014150252A1 (fr) Méthodes de traitement associées au récepteur du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
EP2163245A1 (fr) Inhibiteurs de la rénine pour le traitement du psoriasis
CA2957566A1 (fr) Inhibiteurs indoline-sulfonamide de dape et ndm-1 et utilisation de ceux-ci
HK1184154B (en) Imidazo[4,5-c]quinolines as dna-pk inhibitors