HK1065791B - 工业合成雷尼酸锶盐及其水合物的新方法 - Google Patents
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Description
本发明涉及工业合成式(I)的雷尼酸锶盐及其水合物的方法：
(5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩羧酸的二锶盐)。
雷尼酸锶盐具有非常有价值的药理和治疗性能、特别是突出的抗骨质疏松性能，这使得该化合物可用于治疗骨疾病。
雷尼酸锶盐、其制备方法及其治疗用途已经描述在欧洲专利说明书EP0 415 850中。
但是，诸如雷尼酸锶盐之类的化合物的工业生产方法需要详细地研究所有反应步骤以及对原料、试剂和溶剂的选择以便获得最佳的产率。
申请人已经开发了一种合成式(I)的雷尼酸锶盐的方法，其中已经组合了这些条件，使用了一组特别有价值的方法和工艺。
专利说明书EP 0 415 850描述了从式(IIa)的乙基四酯合成雷尼酸锶盐：
其中乙基四酯本身是从式(IIIa)的乙基二酯获得的：
式(IIIa)中间体的合成已经描述在出版物Bull.Soc.Chim.France1975，1786-1792页和出版物J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，39-46页中，其中使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫磺在乙醇中在吗啉或二乙胺的存在下反应。
该方法的优点是使用容易获得的原料和易于实施；但是，当扩大到数百公斤的规模时，该方法不能以大于70％的产率获得式(IIIa)化合物。
为了以工业规模合成式(I)的雷尼酸锶盐，本申请人已经开发了一种有效的工业合成方法，允许以高于97％的纯度和77％的产率获得式(III)的中间体，并在工业规模上可重现：
其中，R是直链或支链的(C1-C6)烷基。
更具体地说，本申请人为工业合成式(I)雷尼酸锶盐而开发的生产式(III)二酯的工业合成方法使用式(IV)的化合物作为原料：
其中R如以上所定义，
使式(IV)的化合物与式(V)的丙二腈
在甲醇中、在用量大于0.95摩尔/摩尔式(IV)化合物的吗啉存在下反应，得到式(VI)的化合物：
其中R如以上所定义，
然后，式(VI)的化合物与用量大于0.95摩尔/摩尔式(IV)化合物的硫磺反应；
然后将该反应混合物加热至回流；和
将得到的式(III)化合物在水的存在下沉淀分离，然后过滤。
通过采用这些特定条件、特别是通过中间形成式(VI)化合物(如果需要，可以分离)来相应改进的方法能以优异的纯度和至少77％的产率获得式(III)化合物，并在数百公斤的工艺规模上可重现，这表明在生产大吨数雷尼酸锶盐方面的产率得到显著改进。
甲醇的量优选是1-3ml/每克式(IV)化合物。
式(IV)化合物与式(V)化合物之间的反应温度优选低于50℃。
在添加硫磺之后，回流下的反应时间优选是1小时30分至3小时。
在本申请人开发的工业合成式(I)雷尼酸锶盐的方法中，第二个步骤包括将式(III)化合物转化成式(II)化合物：
其中R如以上所定义，R’是直链或支链的(C1-C6)烷基。
期刊Bull.Soc.Chim.France 1975，1786-1792页描述了通过使5-氨基-3-(羧甲基)-4-氰基-2-噻吩羧酸与溴代乙酸乙酯在碳酸钾存在下反应，然后在高度稀释的含水有机介质中分离，获得式(IIa)的化合物(式(II)化合物的特例，其中R＝R’＝代表乙基)。
但是，该反应的低产率(65％)、由该反应产生的大量盐水废料以及特别是非常长的反应时间(5天)已经完全阻碍了该反应在工业规模上的应用。
为了工业合成式(I)的雷尼酸锶盐，本申请人已经开发了一种简单的工业合成方法，允许以非常好的产率、显著较短的反应时间和优异的纯度获得式(II)的化合物，并同时完全避免了盐水废料。
更具体地说，本申请人为合成式(I)雷尼酸锶盐而开发的工业合成式(II)四酯的方法使用式(III)化合物作为原料：
其中R代表直链或支链的(C1-C6)烷基，
使式(III)的化合物与式(VII)的化合物：
其中R’代表直链或支链的(C1-C6)烷基，在催化量的C8-C10型季铵化合物存在下和在碳酸钾存在下，在有机溶剂的回流下进行反应；
然后将反应混合物过滤；
然后将该混合物蒸馏浓缩；
然后加入助溶剂，
冷却该反应混合物并过滤，
将如此获得的粉末干燥，得到式(II)的化合物。
C8-C10型季铵化合物理解为是式(A)的化合物或式(A)化合物的混合物：
R1R2R3R4-N+-X (A)
其中R1是(C1-C6)烷基，R2、R3和R4可以相同或不同，各自是(C8-C10)烷基，X代表卤原子。
优选使用的C8-C10型季铵化合物是催化剂Adogen 464和Aliquat336。
令人惊奇的是，与其它类型的季铵化合物相比，仅仅使用C8-C10型季铵化合物就能以显著缩短的反应时间和非常好的选择性获得式(I)的化合物，如下表所示：
| 催化剂 | 反应时间 | 反应混合物的含量 |
| 硫酸氢四丁基铵(TBAHS) | 12小时 | 92％ |
| N，N-二(2-羟乙基)-N-甲基-1-十二烷溴化铵 | 18小时 | 82％ |
| Adogen 464 | 5小时 | 96％ |
| Aliquat 336 | 4小时 | 95％ |
此外，通过开发的特定条件，某些简单的分离操作(沉淀、然后过滤的操作已经被简单过滤反应混合物的操作代替)允许同时以非常好的产率(89％)和优异的纯度(大于98％)获得式(II)的化合物，同时避免了盐水废料对环境的污染。
-碳酸钾的量优选是2-3摩尔/摩尔式(III)化合物。
-式(VII)化合物的量优选是2-3摩尔/摩尔式(III)化合物。
-有机溶剂的初始体积优选是6-12ml/每克式(III)化合物。
-优选用于反应的有机溶剂是丙酮和乙腈。
-优选用于分离的助溶剂是甲醇。
在本申请人开发的工业合成式(I)雷尼酸锶盐的方法中，第三个步骤包括将式(II)的四酯转化成相应四酸的二锶盐。
专利说明书EP 0 415 850描述了用于该转化的三种方法。所描述的第三种方法包括在水醇介质中加热式(IIa)化合物(式(II)化合物的特例)和氢氧化锶，然后蒸馏出乙醇并通过沉淀分离式(I)化合物，该方法的优点是能非常简单地实施。
但是，虽然在所述第三种方法描述的条件下操作，但是本申请人仅仅以80％的产率和87％的纯度获得了雷尼酸锶盐。
考虑到雷尼酸锶盐不溶于大多数溶剂的事实，随后的提纯操作是非常复杂的。所以，这种方法与雷尼酸锶盐作为药物活性成分的用途不相适应，因为作为药物活性成分时要求纯度大于或等于98％。
本申请人已经开发了一种工业合成方法，该方法不仅能以优异的化学纯度获得雷尼酸锶盐，从而不需要在用作药物活性成分之前进行进一步处理，而且能以优异的产率获得雷尼酸锶盐。
更具体地说，在本申请人开发的工业合成式(I)雷尼酸锶盐的方法中，最后一个步骤使用式(II)的化合物：
其中R和R’可以相同或不同，各自代表直链或支链的(C1-C6)烷基，R优选代表甲基，R’优选代表甲基或乙基，
其中，式(II)的化合物与用量大于或等于2摩尔/摩尔式(II)化合物的氢氧化锶在水的回流下反应至少5小时；
然后，趁热过滤出所得的沉淀物；
用沸水洗涤所得的滤饼；
在将所得的粉末干燥之后，得到式(I)化合物及其水合物。
-令人惊奇的是，仅仅用水代替乙醇/水混合物就不仅显著改进了所得雷尼酸锶盐的纯度，而且显著改进了其产率。
-此外，省略了乙醇的蒸馏步骤，这进一步简化了该工艺。
在反应混合物中，水的量优选大于或等于8ml/每克式(II)化合物。
氢氧化锶的量优选是2-2.5摩尔/摩尔式(II)化合物。
下面，将通过实施例说明本发明。
实施例1A和1B说明在本发明工业合成雷尼酸锶盐方法中的第一步；实施例2A、2B、2C和2D说明本发明方法中的第二步；最后，实施例3说明本发明方法中的第三步和最后一步。
实施例1A：5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
向反应器中加入400kg的3-氧代戊二酸二甲酯、158kg的丙二腈和560升的甲醇，然后在保持反应混合物的温度低于40℃的同时，加入199.6kg的吗啉。
然后加入73.6kg的硫磺，随后使该混合物回流。
在反应2小时后，停止回流，加入水直至出现沉淀。过滤出所得的沉淀物，并洗涤和干燥。
所以，以77％的产率和98％的化学纯度获得了5-氨基-4-氰基3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
实施例1B：5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
向反应器中加入400kg的3-氧代戊二酸二甲酯、158kg的丙二腈和560升的甲醇，然后在保持反应混合物的温度低于40℃的同时，加入199.6kg的吗啉。
所得的式(VI)化合物或者3-(二氰基亚甲基)-5-羟基-5-甲氧基-4-戊烯酸甲酯与吗啉的加成盐在冷却混合物后通过过滤分离，然后与73.6kg的硫磺在甲醇中反应。
随后使该混合物回流。
在反应2小时后，停止回流，加入水直至出现沉淀。过滤出所得的沉淀物，并洗涤和干燥。
实施例2A：5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
向反应器中加入400kg的5-氨基-3-(羧甲基)-4-氰基-2-噻吩甲酸、478kg的碳酸钾、2810升的丙酮、16kg的Adogen 464和529.6kg的溴代乙酸甲酯。
使温度达到60℃。在回流5小时后，冷却反应混合物，然后过滤。将所得的滤液浓缩。
加入甲醇；将所得的悬浮液冷却并过滤，然后干燥粉末。
所以，以大于85％的产率和大于98％的化学纯度获得了5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。
实施例2B：5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
按照与实施例1相同的方式获得5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，但是用Aliquat 336代替Adogen 464。
实施例2C：5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
按照与实施例1相同的方式获得5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，但是用乙腈代替丙酮。
实施例2D：5-[二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
按照与实施例1相同的方式获得5-[二(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，但是用578.1kg的溴代乙酸乙酯代替529.6kg的溴代乙酸甲酯。
实施例3：5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐八水合物
向反应器中加入770kg的氢氧化锶和5500升的水，然后加入550kg的5-[二(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯。加热至回流，持续回流至少5小时；然后趁热过滤反应混合物，用沸水洗涤滤饼，并将所得的粉末干燥。
所以，以96％的产率和98％的化学纯度获得了5-[二(羧甲基)氨基]-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸二锶盐八水合物。
Claims (14)
1、一种工业合成式(I)雷尼酸锶盐及其水合物的方法：
该方法的特征在于使式(IV)的化合物
其中R代表直链或支链的(C1-C6)烷基，与式(V)的丙二腈
在甲醇中、在用量大于0.95摩尔/摩尔式(IV)化合物的吗啉存在下反应，得到式(VI)的化合物：
其中R如以上所定义，
然后，式(VI)的化合物与用量大于0.95摩尔/摩尔式(IV)化合物的硫磺反应；
然后将该反应混合物加热至回流；和
将得到的化合物在水的存在下沉淀分离，然后过滤，得到式(III)化合物，
其中R如以上所定义，
式(III)化合物与式(VII)化合物：
其中R’代表直链或支链的(C1-C6)烷基，
在催化量的C8-C10型季铵化合物存在下和在碳酸钾存在下、在有机溶剂的回流下进行反应；
然后将反应混合物过滤；
然后将该混合物蒸馏浓缩；
然后加入助溶剂，
冷却该反应混合物并过滤，
将如此获得的粉末干燥，得到式(II)的化合物，
其中R和R’如以上所定义。
式(II)的化合物再与用量大于或等于2摩尔/摩尔式(H)化合物的氢氧化锶在水的回流下反应至少5小时；
然后，趁热过滤出所得的沉淀物；
用沸水洗涤所得的滤饼；
在将所得的粉末干燥之后，得到式(I)化合物及其水合物，
其中，C8-C10型季铵化合物是式(A)的化合物或式(A)化合物的混合物：
R1R2R3R4-N+-X (A)
其中R1代表(C1-C6)烷基，R2、R3和R4可以相同或不同，各自代表(C8-C10)烷基，X代表卤原子。
2、工业合成式(I)雷尼酸锶盐及其水合物的方法：
该方法的特征在于使式(II)的化合物：
其中R和R’可以相同或不同，各自代表直链或支链的(C1-C6)烷基，与用量大于或等于2摩尔/摩尔式(II)化合物的氢氧化锶在水的回流下反应至少5小时；
然后，趁热过滤出所得的沉淀物；
用沸水洗涤所得的滤饼；
在将所得的粉末干燥之后，得到式(I)化合物及其水合物。
3、根据权利要求1或2的合成方法，其特征在于在式(III)化合物的合成过程中，甲醇的用量是1-3ml/每克式(IV)化合物。
4、根据权利要求1的合成方法，其特征在于式(IV)化合物与式(V)化合物之间的反应温度低于50℃。
5、根据权利要求1的合成方法，其特征在于式(VI)化合物与硫磺反应的回流时间是1小时30分至3小时。
6、根据权利要求1的合成方法，其特征在于在式(II)化合物的合成过程中，碳酸钾的用量是2-3摩尔/每摩尔式(III)化合物。
7、根据权利要求1或6的合成方法，其特征在于式(VII)化合物的量是2-3摩尔/摩尔式(III)化合物。
8、根据权利要求1的合成方法，其特征在于在式(III)化合物与式(VII)化合物的反应中，使用的有机溶剂的初始体积是6-12ml/每克式(III)化合物。
9、根据权利要求1的合成方法，其特征在于在式(III)化合物与式(VII)化合物的反应中，所用的有机溶剂是丙酮或乙腈。
10、根据权利要求1的合成方法，其特征在于在分离式(II)化合物的过程中，所用的助溶剂是甲醇。
11、根据权利要求1的合成方法，其特征在于所得的式(II)化合物的化学纯度大于98％。
12、根据权利要求13的合成方法，其特征在于在式(II)化合物与氢氧化锶的反应中，水的用量是大于或等于8ml/每克式(II)化合物。
13、根据权利要求1的合成方法，其特征在于氢氧化锶的量是2-2.5摩尔/摩尔式(II)化合物。
14、根据权利要求1的合成方法，其特征在于R代表甲基，R’代表甲基或乙基。
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| FR0211763A FR2844795B1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates |
| FR0211763 | 2002-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| HK1065791A1 HK1065791A1 (zh) | 2005-03-04 |
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