HK1064685B - Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr) - Google Patents

Claims (42)

1. Anticorps monoclonal humain isolé qui se lie au récepteur EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) humain, lequel anticorps comprend une région CDR1 (région déterminant la complémentarité) de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est TYGMH, une région CDR2 de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est VIWDDGSYKYYGDSVKG, une région CDR3 de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est DGITMVRGVMKDYFDY, une région CDR1 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est RASQDISSALV, une région CDR2 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est DASSLES, et une région CDR3 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est QQFNSYPLT.
2. Anticorps humain conforme à la revendication 1, comprenant une région variable de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est celle qui est présentée dans la Figure 15B, et une région variable de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est celle qui est présentée dans la Figure 15A.
3. Anticorps monoclonal humain isolé qui se lie au récepteur EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) humain avec une constante d'association à l'équilibre K_A valant au moins environ 10⁸ M^-1, lequel anticorps comprend une région CDR1 (région déterminant la complémentarité) de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est TYGMH ou une séquence d'acides aminés identique, à un degré d'au moins 90 %, à TYGMH, une région CDR2 de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est VIWDDGSYKYYGDSVKG ou une séquence d'acides aminés identique, à un degré d'au moins 90 %, à VIWDDGSYKYYGDSVKG, une région CDR3 de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est DGITMVRGVMKDYFDY ou une séquence d'acides aminés identique, à un degré d'au moins 90 %, à DGITMVRGVMKDYFDY, une région CDR1 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est RASQDISSALV ou une séquence d'acides aminés identique, à degré d'au moins 90 %, à RASQDISSALV, une région CDR2 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est DASSLES ou une séquence d'acides aminés identique, à un degré d'au moins 90 %, à DASSLES, et une région CDR3 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est QQFNSYPLT ou une séquence d'acides aminés identique, à un degré d'au moins 90 %, à QQFNSYPLT.
4. Anticorps humain conforme à la revendication 3, comprenant une région CDR3 de chaîne lourde dont la séquence d'acides aminés est DGITMVRGVMKDYFDY, et une région CDR3 de chaîne légère dont la séquence d'acides aminés est QQFNSYPLT.
5. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui est un anticorps IgG1, IgA, IgE, IgM, IgG4 ou IgD
6. Anticorps humain conforme à la revendication 5, qui est un anticorps IgG1.
7. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui est un fragment Fab ou un anticorps à chaîne unique.
8. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui inhibe la liaison d'un ligand de l'EGFR à l'EGFR humain.
9. Anticorps humain conforme à la revendication 8, qui bloque, à un degré d'au moins environ 50 %, la liaison d'un ligand de l'EGFR à l'EGFR humain.
10. Anticorps humain conforme à la revendication 8 ou 9, pour lequel le ligand de l'EGFR est l'EGF (facteur de croissance épidermique) ou le TGF-α (facteur de croissance transformant alpha).
11. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui se lie à l'EGFR humain avec une constante associée à l'équilibre K_A d'au moins environ 10⁹ M^-1.
12. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui n'active pas le complément.
13. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui inhibe l'auto-phosphorylation du récepteur EGFR induite par EGF ou TGF-α.
14. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, qui se lie à des cellules exprimant le récepteur EGFR et qui

    a) inhibe la croissance des cellules,

    b) induit la lyse (cytotoxicité cellulaire dépendante de l'antigène) des cellules en présence de cellules effectrices humaines,

    c) ou n'induit pas la lyse des cellules médiée par le complément.
15. Anticorps humain conforme à la revendication 14, pour lequel les cellules exprimant l'EGFR sont :

    a) des cellules tumorales, choisies parmi des cellules de vessie, des cellules de sein, des cellules de côlon, des cellules de rein, des cellules d'ovaire, des cellules de prostate, des cellules rénales, des cellules squameuses et des cellules de poumon non-petites,

    b) des fibroblastes synoviaux,

    c) ou des kératinocytes.
16. Anticorps humain conforme à l'une des revendications précédentes, produit par un hybridome qui inclut un lymphocyte B obtenu à partir d'un animal non-humain transgénique dont le génome comporte un transgène de chaîne lourde humaine et un transgène de chaîne légère humaine, fusionné à une cellule immortalisée, ou par un transfectome qui comprend des acides nucléiques codant une chaîne lourde humaine et une chaîne légère humaine.
17. Hybridome comprenant un lymphocyte B obtenu à partir d'un animal non-humain transgénique dont le génome comporte un transgène de chaîne lourde humaine et un transgène de chaîne légère humaine, fusionné à une cellule immortalisée, lequel hybridome produit, en quantité détectable, un anticorps conforme à l'une des revendications 1 16 ou une partie se liant à l'antigène d'un tel anticorps.
18. Transfectome comprenant des acides nucléiques qui codent une chaîne lourde humaine et une chaîne légère humaine, lequel transfectome produit, en quantité détectable, un anticorps conforme à l'une des revendications 1 à 16 ou une partie liant à l'antigène d'un tel anticorps.
19. Transfectome conforme à la revendication 18, qui comprend un acide nucléique qui code une région variable de chaîne lourde humaine, dont la séquence de nucléotides est celle présentée dans la figure 15B, et une région variable de chaîne légère humaine, dont la séquence de nucléotides est celle présentée dans la figure 15A.
20. Animal non-humain transgénique qui exprime un anticorps conforme à l'une des revendications 1 à 16, lequel animal non-humain transgénique possède un génome qui comporte un transgène de chaîne lourde humaine et un transgène de chaîne légère humaine.
21. Molécule bispécifique présentant au moins une première spécificité de liaison pour l'EFGR et une deuxième spécificité de liaison pour un deuxième épitope cible, dans laquelle la première spécificité de liaison comprend un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16.
22. Molécule bispécifique conforme la revendication 21, dans laquelle le deuxième épitope cible est une cellule présentatrice d'antigène (CPA) humaine ou un récepteur de Fc humain.
23. Molécule bispécifique conforme à la revendication dans laquelle le récepteur de Fc est un récepteur FcγRI humain ou un teur Fcα humain.
24. Molécule bispécifique conforme à la revendication 21 ou 22, qui se lie au récepteur de Fc en un site distinct du site de liaison pour immunoglobulines du récepteur.
25. Composition comprenant un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16 et un véhicule pharmacologiquement admissible.
26. Composition comprenant une combinaison de deux, ou plus, anticorps humains ou parties se liant à l'antigène de tels anticorps, conformes à l'une des revendications 1 à 16.
27. Composition comprenant un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16 et un agent de chimiothérapie.
28. Immunotoxine comprenant un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16, relié à un agent cytotoxique.
29. Procédé in vitro d'inhibition de la croissance d'une cellule exprimant le récepteur EGFR, comportant le fait de mettre cette cellule en contact avec une quantité efficace d'un anticorps conforme à l'une des revendications 1 à 16, de telle sorte que la croissance de la cellule exprimant l'EGFR est inhibée, dans lequel l'anticorps inhibe la liaison à l'EGFR humain d'un ligand de l'EGFR.
30. Procédé in vitro d'induction de la cytolyse d'une cellule exprimant le récepteur EGFR, comportant le fait de mettre une cellule exprimant l'EGFR en contact avec un anticorps conforme à l'une des revendications 1 à 16, en présence d'une cellule effectrice, de telle sorte qu'une cytolyse de la cellule exprimant l'EGFR se produit.
31. Procédé conforme à la revendication 29 ou 30, dans lequel la cellule est choisie parmi une cellule de vessie, une cellule de sein, une cellule de côlon, une cellule de rein, une cellule d'ovaire, une cellule de prostate, une cellule rénale, une cellule squameuse, une cellule de poumon non-petite, un fibroblaste synovial et un kératinocyte.
32. Anticorps humain, conforme à l'une des revendications 1 à 16, pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'une maladie médiée par l'expression du récepteur EFGR, laquelle maladie est un cancer ou une maladie auto-immune.
33. Anticorps pour utilisation conforme à la revendication 32, pour lequel le cancer est choisi parmi un cancer de la vessie, un cancer du sein, un cancer du côlon, un cancer du rein, un cancer des ovaires, un cancer de la prostate, un cancer rénal et un cancer de la tête et du cou, et la maladie auto-immune implique une hyperprolifération épithéliale ou est une arthrite inflammatoire.
34. Anticorps pour utilisation conforme à la revendication 32 ou 33, lequel anticorps humain est conjugué à une spécificité de liaison pour un récepteur de Fc ou à une cytotoxine.
35. Anticorps pour utilisation conforme à l'une des revendications 32 à 34, pour lequel le traitement ou la prévention comprend en outre l'administration conjointe d'un autre agent thérapeutique.
36. Anticorps pour utilisation conforme à la revendication 35, pour lequel l'agent thérapeutique est choisi parmi les suivants : doxorubicine (adriamycine), cisplatine, sulfate de bléomycine, carmustine, chlorambucil, et cyclophosphamide-hydroxyurée.
37. Produits contenant un anticorps humain, conforme à l'une des revendications 1 à 16, et un autre agent thérapeutique sous forme de préparation combinée pour utilisation en administration conjointe pour le traitement ou la prévention d'une maladie médiée par l'expression du récepteur EFGR, laquelle maladie est un cancer ou une maladie auto-immune.
38. Procédé de détection de la présence, dans un échantillon, d'un antigène EGFR ou d'une cellule exprimant le récepteur EGFR, lequel procédé comporte le fait de mettre l'échantillon en contact avec un anticorps conforme à l'une des revendications 1 à 16, dans des conditions qui permettent la formation d'un complexe entre l'anticorps ou une partie de celui-ci et le récepteur EGFR, et le fait de détecter la formation d'un tel complexe.
39. Vecteur d'expression comprenant une séquence de nucléotides qui code les régions variables de chaîne lourde et de chaîne légère d'un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16.
40. Vecteur d'expression conforme à la revendication 39, qui comprend en outre une séquence de nucléotides codant les régions constantes de chaîne lourde, de chaîne légère, ou à la fois de chaîne lourde et de chaîne légère, d'un anticorps humain qui se lie au récepteur EGFR.
41. Vecteur d'expression conforme à la revendication 39 ou 40, qui comprend un acide nucléique qui code une région variable de chaîne lourde, dont la séquence de nucléotides est celle présentée dans la figure 15B, et une région variable de chaîne légère, dont la séquence de nucléotides est celle présentée dans la figure 15B.
42. Transfectome comprenant :

    i) un vecteur d'expression conforme à l'une des revendications 39 à 41,

    ii) ou à la fois un vecteur d'expression comprenant une séquence de nucléotides qui code la région variable de la chaîne légère d'un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16, et un vecteur d'expression comprenant une séquence de nucléotides qui code la région variable de la chaîne lourde d'un anticorps humain conforme à l'une des revendications 1 à 16.