HK1064685B - Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (egfr) - Google Patents

Claims (42)

1. Isolierter humaner monoklonaler Antikörper, der an humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bindet, wobei der Antikörper eine komplementaritätsbestimmende Region (CDR) 1 der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz TYGMH hat, eine CDR2-Region der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz VIWDDGSYKYYGDSVKG hat, eine CDR3-Region der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz DGITMVRGVMKDYFDY hat, eine CDR1-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz RASQDISSALV hat, eine CDR2-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz DASSLES hat, und eine CDR3-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz QQFNSYPLT hat, umfasst.
2. Humaner Antikörper gemäß Anspruch 1, der eine variable Region der schweren Kette, die die in FIG. 15B gezeigte Aminosäuresequenz hat, und eine variable Region der leichten Kette, die die in FIG. 15A gezeigte Aminosäuresequenz hat, umfasst.
3. Isolierter humaner monoklonaler Antikörper, der an humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) mit einer Gleichgewichtsassoziationskonstante (K_A) von wenigstens etwa 10⁸ M^-1 bindet, wobei der Antikörper eine komplementaritätsbestimmende Region (CDR) 1 der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz TYGMH, oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens 90% Sequenzidentität zu TYGMH hat, eine CDR2-Region der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz VIWDDGSYKYYGDSVKG oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens 90% Sequenzidentität zu VIWDDGSYKYYGDSVKG hat, eine CDR3-Region der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz DGITMVRGVMKDYFDY oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens 90% Sequenzidentität zu DGITMVRGVMKDYFDY hat, eine CDR1-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz RASQDISSALV oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens 90% Sequenzidentität zu RASQDISSALV hat, eine CDR2-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz DASSLES oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens 90% Sequenzidentität zu DASSLES hat, und eine CDR3-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz QQFNSYPLT oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens 90% Sequenzidentität zu QQFNSYPLT hat, umfasst.
4. Humaner Antikörper gemäß Anspruch 3, der eine CDR3-Region der schweren Kette, die die Aminosäuresequenz DGITMVRGVMKDYFDY hat, und eine CDR3-Region der leichten Kette, die die Aminosäuresequenz QQFNSYPLT hat, umfasst.
5. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, welcher ein IgG1-, IgA-, IgE-, IgM-, IgG4- oder IgD-Antikörper ist.
6. Humaner Antikörper gemäß Anspruch 5, der ein IgG1-Antikörper ist.
7. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, welcher ein Fab-Fragment oder ein Einzelketten-Antikörper ist.
8. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, welcher eine EGFR-Ligandenbindung an humanen EGFR inhibiert.
9. Humaner Antikörper gemäß Anspruch 8, welcher eine EGFR-Ligandenbindung an humanen EGFR um wenigstens 50% blockiert.
10. Humaner Antikörper gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei der EGFR-Ligand epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) oder transformierender Wachstumsfaktor-alpha (TGF-α) ist.
11. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, der mit einer Gleichgewichtsassoziationskonstante (K_A) von wenigstens etwa 10⁹ M^-1 an humanen EGFR bindet.
12. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, der Komplement nicht aktiviert.
13. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, der EGF- oder TFG-α-induzierte Autophsphorylierung von EGFR inhibiert.
14. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, der an Zellen bindet, die EGFR exprimieren, und (a) Wachstum der Zellen inhibiert, (b) Lyse (Antigenabhängige zelluläre Toxizität) der Zellen in Gegenwart von humanen Effektorzellen induziert oder (c) keine Komplementvermittelte Lyse der Zellen induziert.
15. Humaner Antikörper gemäß Anspruch 14, wobei die Zellen, die EGFR exprimieren, sind: (a) Tumorzellen, ausgewählt aus Blasenzellen, Brustzellen, Colonzellen, Nierenzellen, Ovarialzellen, Prostatazellen, Nierenzellen, Plattenepithelzellen und nicht-kleinen Lungenzellen, (b) synoviale Fibroblasten-Zellen oder (c) Keratinozyten.
16. Humaner Antikörper gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, der durch ein Hybridom produziert wird, das eine B-Zelle, die von einem transgenen nicht-menschlichen Tier erhalten wurde, das ein Genom hat, das ein Transgen der humanen schweren Kette und ein Transgen der humanen leichten Kette umfasst, fusioniert an eine immortalisierte Zelle umfasst, oder durch ein Transfektum produziert wird, das Nucleinsäuren umfasst, die eine humane schwere Kette und eine humane leichte Kette kodieren.
17. Hybridom, das eine B-Zelle, die von einem transgenen nicht-menschlichen Tier erhalten wurde, das ein Genom hat, das ein Transgen der humanen schweren Kette und ein Transgen der leichten Kette, fusioniert an eine immortalisierte Zelle umfasst, wobei das Hybridom eine detektierbare Menge des Antikörpers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines Antigen-bindenden Teils davon produziert.
18. Transfektom, das Nucleinsäuren umfasst, die eine humane schwere Kette und eine humane leichte Kette kodieren, wobei das Transfektom eine detektierbare Menge des Antikörpers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder eines Antigen-bindenden Teils davon produziert.
19. Transfektom gemäß Anspruch 18, umfassend eine Nucleinsäure, die eine variable Region der humanen schweren Kette kodiert, die die in FIG. 15B gezeigte Nucleotidsequenz hat, und eine variable Region der humanen leichten Kette, die die in FIG. 15A gezeigte Nucleotidsequenz hat.
20. Transgenes nicht-menschliches Tier, das den Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 exprimiert, wobei das transgene nicht-menschliche Tier ein Genom hat, das ein Transgen der humanen schweren Kette und ein Transgen der humanen leichten Kette umfasst.
21. Bispezifisches Molekül, umfassend wenigstens eine erste Bindungsspezifität für EGFR und eine zweite Bindungsspezifität für ein zweites Target-Epitop, wobei die erste Bindungsspezifität den humanen Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 umfasst.
22. Bispezifisches Molekül gemäß Anspruch 21, wobei das zweite Target-Epitop eine humane Antigen-präsentierende Zelle (APC) oder ein humaner Fc-Rezeptor ist.
23. Bispezifisches Molekül gemäß Anspruch 22, wobei der Fc-Rezeptor ein humaner FcyRI- oder ein humaner Fcα-Rezeptor ist.
24. Bispezifisches Molekül gemäß Anspruch 21 oder 22, das an einer Stelle an den Fc-Rezeptor bindet, die von der Immunglobulinbindungsstelle des Rezeptors verschieden ist.
25. Zusammensetzung, die den humanen Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
26. Zusammensetzung, die eine Kombination aus zwei oder mehr humanen Antikörpern oder Antigen-bindenden Teilen davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 umfasst.
27. Zusammensetzung, die den humanen Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 und ein Chemotherapeutikum umfasst.
28. Immunotoxin, das den humanen Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 verknüpft mit einem zytotoxischen Mittel umfasst.
29. In-vitro-Verfahren zur Inhibierung des Wachstums einer Zelle, die EGFR exprimiert, umfassend Inkontaktbringen der Zelle mit einer wirksamen Menge des Antikörpers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, sodass das Wachstum der Zelle, die EGFR exprimiert, inhibiert wird, wobei der Antikörper EGFR-Ligandenbindung an humanen EGFR inhibiert.
30. In-vitro-Verfahren zum Induzieren einer Zytolyse einer Zelle, die EGFR exprimiert, umfassend Inkontaktbringen einer Zelle, die EGFR exprimiert, mit dem Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 in Gegenwart einer Effektorzelle, sodass eine Zytolyse der Zelle, die EGFR exprimiert, erfolgt.
31. Verfahren gemäß Anspruch 29 oder 30, wobei die Zelle aus einer Blasenzelle, einer Brustzelle, einer Colonzelle, einer Nierenzelle, einer Ovarialzelle, einer Prostatazelle, einer Nierenzelle, einer Plattenepithelzelle, einer nicht-kleinen Lungenzelle, einer synovialen Fibroblasten-Zelle und einem Keratinozyten ausgewählt wird.
32. Humaner Antikörper, wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 beansprucht ist, zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer Krankheit, die durch Expression von EGFR vermittelt wird, wobei die Krankheit Krebs oder eine Autoimmunerkrankung ist.
33. Antikörper zur Verwendung gemäß Anspruch 32, wobei der Krebs aus Blasenkrebs, Brustkrebs, Colonkrebst, Nierenkrebs, Ovarialkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs und Krebs des Kopfes und des Halses ausgewählt ist und die Autoimmunerkrankung Epithelhyperproliferation involviert oder inflammatorische Arthritis ist.
34. Antikörper zur Verwendung gemäß Anspruch 32 oder 33, wobei der humane Antikörper an eine Bindungsspezifität für einen Fc-Rezeptor oder an ein Zytotoxin konjugiert ist.
35. Antikörper zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 32 bis 34, wobei die Behandlung oder Prävention außerdem die Co-Verabreichung eines anderen Therapeutikums umfasst.
36. Antikörper zur Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei das Therapeutikum aus Doxorubicin (Adriamycin), Cisplatin, Bleomycinsulfat, Carmustin, Chlorambucil und Cyclophosphamidhydroxyharnstoff ausgewählt ist.
37. Produkte, die einen humanen Antikörper, wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 beansprucht ist, und ein anderes Therapeutikum enthalten, als Kombinationspräparat zur Verwendung bei einer Co-Verabreichung zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, die durch Expression von EGFR vermittelt ist, wobei die Erkrankung Krebs oder eine Autoimmunerkrankung ist.
38. Verfahren zum Detektieren des Vorliegens eines EGFR-Antigens oder einer Zelle, die EGFR exprimiert, in einer Probe, umfassend Inkontaktbringen der Probe mit dem Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 unter Bedingungen, die zur Bildung eines Komplexes zwischen dem Antikörper oder einem Teil davon und EGFR sorgen, und Detektieren der Bildung eines Komplexes.
39. Expressionsvektor, der eine Nucleotidsequenz umfasst, die die variable Region der leichten und schweren Ketten des humanen Antikörpers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 kodiert.
40. Expressionsvektor gemäß Anspruch 39, der außerdem eine Nucleotidsequenz umfasst, die die konstante Region einer leichten Kette, schweren Kette oder beider, der leichten und schweren Ketten, eines humanen Antikörpers, der EGFR bindet, kodiert.
41. Expressionsvektor gemäß Anspruch 39 oder 40, der eine Nucleinsäure, die eine variable Region der schweren Kette, die die in FIG. 15B gezeigte Nucleotidsequenz hat, und eine variable Region der leichten Kette, die die in FIG. 15B gezeigte Nucleotidsequenz hat, umfasst.
42. Transfektom, umfassend:

    (i) den Expressionsvektor gemäß einem der Ansprüche 39 bis 41 oder

    (ii) sowohl einen Expressionsvektor, der eine Nucleotidsequenz umfasst, die die variable Region der leichten Kette des humanen Antikörpers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 kodiert, als auch einen Expressionsvektor, der eine Nucleotidsequenz umfasst, die die variable Region der schweren Kette des humanen Antikörpers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 kodiert.