HK1064301B - Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend, and contrast agents based on these - Google Patents

Claims (33)

1. Verfahren zum Herstellen einer Lipidmischung, umfassend:

   (a) Inkontaktbringen von Lipiden mit einem ersten nicht-wässerigen Lösungsmittel;

   (b) Einengen der Lösung zu einem dicken Gel;

   (c) Inkontaktbringen des dicken Gels mit einem zweiten nicht-wässerigen Lösungsmittel; und

   (d) Sammeln der resultierenden Feststoffe; wobei in Schritt (a) die Lipide sind:

   (i) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylcholin;

   (ii) 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidsäure, Mononatriumsalz; und

   (iii) N-(Methoxypolyethylenglycol-5000-carbamoyl)-1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamin, Mononatriumsalz.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (a) das erste nicht-wässerige Lösungsmittel ein Gemisch von Methanol und Toluol ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (c) das zweite nicht-wässerige Lösungsmittel ein Methyl-t-butylether ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (a) die Lösung auf eine Temperatur, ausreichend zur vollständigen Auflösung der Lipide in dem Lösungsmittel, erwärmt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei in Schritt (a) die Lösung auf 25 bis 75°C erwärmt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Schritt (d) die gesammelten Feststoffe mit Methyl-t-butylether gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.
7. Verfahren zum Herstellen einer Phospholipidsuspension, umfassend:

   (1) Inkontaktbringen einer Lipidmischung, hergestellt gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, mit einem nicht-wässerigen Lösungsmittel, wodurch die Lipidmischung sich im wesentlichen in dem nicht-wässerigen Lösungsmittel löst; und

   (2) Inkontaktbringen der Lösung aus Schritt (1) mit einer wässerigen Lösung, um eine Lipidsuspension zu erzeugen.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das nicht-wässerige Lösungsmittel aus Propylenglycol, Ethylenglycol und Polyethylenglycol 300 ausgewählt ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das nicht-wässerige Lösungsmittel Propylenglycol ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das nicht-wässerige Lösungsmittel vor dem Inkontaktbringen mit der Lipidmischung auf eine Temperatur von 30 bis 70°C erwärmt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei das nicht-wässerige Lösungsmittel vor dem Inkontaktbringen mit der Lipidmischung auf eine Temperatur von 50 bis 55°C erwärmt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das Verhältnis von Lipidmischung zu nicht-wässerigem Lösungsmittel von 5 mg Lipidmischung pro ml nicht-wässerigem Lösungsmittel bis 15 mg/ml beträgt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Verhältnis von Lipidmischung zu nicht-wässerigem Lösungsmittel etwa 10 mg/ml beträgt.
14. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei in Schritt (2) die wässerige Lösung aus Wasser, Kochsalzlösung, einem Gemisch Kochsalzlösung/Glycerin und einem Gemisch Kochsalzlösung/Glycerin/nicht-wässeriges Lösungsmittel ausgewählt ist.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die wässerige Lösung ein Gemisch von Kochsalzlösung und Glycerin ist.
16. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei die wässerige Lösung ein Gemisch von Kochsalzlösung, Glycerin und Propylenglycol ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei 6,8 mg/ml Natriumchlorid vorhanden sind, 0,1 ml/ml Glycerin vorhanden sind, 0,1 ml/ml Propylenglycol vorhanden sind und 0,75 bis 1,0 mg/ml der Lipidmischung vorhanden sind.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei 0,75 mg/ml Lipidmischung vorhanden sind.
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei 1,0 mg/ml Lipidmischung vorhanden sind.
20. Verfahren gemäß Anspruch 8 oder 10, wobei in Schritt (2) die wässerige Lösung vor dem Inkontaktbringen mit der Lösung aus Schritt (1) auf eine Temperatur von 45 bis 60°C erwärmt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die wässerige Lösung vor dem Inkontaktbringen mit der Lösung aus Schritt (1) auf eine Temperatur von 50 bis 55°C erwärmt wird.
22. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7, 10 und 20, wobei das Verfahren weiterhin umfaßt:

    (3) Erwärmen der Lipidsuspension aus Schritt (2) auf eine Temperatur gleich oder über der höchsten Temperatur des Übergangs von der Gel- zur flüssigkristallinen Phase der Lipide, vorhanden in der Suspension.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei in Schritt (3) die Lipidsuspension auf eine Temperatur von mindestens etwa 67°C erwärmt wird.
24. Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das Verfahren weiterhin umfaßt:

    (4) Filtrieren der Lipidsuspension durch ein Sterilisierfilter.
25. Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei in Schritt (4) die Filtration unter Verwendung von zwei Sterilisierfilterpatronen durchgeführt wird.
26. Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei in Schritt (4) die Sterilisierfilterpatronen eine Temperatur von 70 bis 80°C haben.
27. Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei in Schritt (4) hydrophile 0,2-µm-Filter verwendet werden.
28. Verfahren gemäß Anspruch 24, wobei das Verfahren weiterhin umfaßt:

    (5) Dispensieren der filtrierten Lösung aus Schritt (4) in ein Gläschen.
29. Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das Verfahren weiterhin umfaßt:

    (6) Austauschen des Headspace-Gases des Gläschens aus Schritt (5) mit einem Perfluorkohlenstoffgas.
30. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei das Perfluorkohlenstoffgas Perfluorpropan ist.
31. Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei der Austausch von Headspace-Gas unter Verwendung einer Lyophilisierungskammer durchgeführt wird.
32. Verfahren gemäß Anspruch 29, wobei das Verfahren weiterhin umfaßt:

    (7) Sterilisieren des Gläschens aus Schritt (6).
33. Verfahren gemäß Anspruch 32, wobei in Schritt (7) das Gläschen für 1 bis 10 Minuten bei 126-130°C sterilisiert wird.