HK1062911B - Substituted 2-pyridine-cyclohexane-1,4-diamine derivatives - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.

Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid-Receptor-Like)-Rezeptors (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau et al., FEBS Letters, 341, 1994, S. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21, 1998, S. 215-221). Das Peptid ist durch eine hohe Affinität, mit einem K_d-Wert von annähernd 56 pM (Ardati et al., Mol. Pharmacol. 51, S. 816-824), und durch eine hohe Selektivität für den ORL1-Rezeptor gekennzeichnet. Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den µ, κ und δ Opioid-Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit G_i/o-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377, 1995, S. 532-535). Auch auf der zellulären Ebene sind funktionelle Ähnlichkeiten der µ, κ und δ Opioid-Rezeptoren mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50, 1996, S. 447-450; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117, 1996, S. 1609-1611) und der Inhibierung der L-, N- und P/Q-Typ-Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118, 1996, S. 205-207; Knoflach et al., J. Neuroscience 16, 1996, S. 6657-6664).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Reinscheid et al., Science 270, 1995, S. 792-794; Hara et al,. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401-408). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci. Letters 214, 1996, S131-134; sowie Neuroscience 75, 1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin hemmt die Aktivität Kainat- oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzeiganglienneuronen (Shu et al., Neuropeptides, 32, 1998, 567-571) oder Glutamat-stimulierter Rückenmarksneuronen (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189-190); es wirkt antinociceptiv im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al., NeuroReport, 7, 1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte (Yamamoto et al., Neuroscience, 81, 1997, S. 249-254). In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87,1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18,1998, S. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9, 1997, S. 194-197; Manabe et al., Nature, 394, 1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport, 8, 1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al., Life Sci., 60, 1997, S. 141-145; Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, S. 309-312), Epilepsie (Gutiérrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7.-12, 1998) und Diurese (Kapista et al., Life Sciences, 60, 1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 -1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u.a.:Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf µ-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis-Störungen, Epilepsie; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, aterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Haminkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankheiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate der allgemeinen Formel I, worin

• R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
• oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR6CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten, mit R6 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
• R3 ausgewählt ist aus H; C1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; SH, OH, F, Cl, 1, Br, CN, NO2, OR26, NR27R28; mit R26 ausgewählt aus C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, l, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH und/oder OH; über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, 1, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH und/oder OH; mit R27 und R28 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4Hg, SH und/oder OH; über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, 1, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH und/oder OH; oder die Reste R27 und R28 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR29CH2CH2 oder (CH2)3-6, mit R29 ausgewählt aus H, C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH und/oder OH; über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenes Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH2, NO2, CF3, CHF2, CH2F, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH3, OC2H5, OC3H7, OC4H9, SH und/oder OH;
• R4 ausgewählt ist aus H, C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(X)R7, C(X)NR7R8. C(X)OR9, C(X)SR9, S(O2)R9 mit X = O oder S, mit R7 ausgewählt aus H, C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit R8 ausgewählt aus H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder die Reste R7 und R8 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR10 CH2CH2 oder (CH2)3-6 bedeuten, mit R10 ausgewählt aus H; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; mit R9 ausgewählt aus C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
• R5 ausgewählt ist aus C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR11R12,-CHR11- CH2R12, -CHR11-CH2-CH2R12, -CHR11-CH2-CH2-CH2R12, - C(Y)R12, -C(Y)-CH2R12, -C(Y)-CH2-CH2R12 oder-C(Y)-CH2-CH2-CH2R12 mit Y = O, S oder H2,
• mit R11 ausgewählt aus H, C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R12 ausgewählt aus H; C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,

oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Verbindungsgruppen zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C_1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C_1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C_1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C_1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C_1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C_1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C_1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C_1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C_1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C_3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C_3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C_3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C_4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C_4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C_4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C_5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C_5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF₂, CF₃ oder CH₂OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl - solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist - unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffreste(s) durch F, Cl, Br, I, NH₂, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" bzw. "substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF₃ oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF₃, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.

Unter dem Begriff (CH₂)_3-6 ist -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_1-4 ist -CH₂-,-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen, unter (CH₂)_4-5 ist-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- zu verstehen.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R²², OR²² einem Halogen, vorzugsweise F und/oder CI, einem CF₃, einem CN, einem NO₂, einem NR²³R²⁴, einem C_1-6-Alkyl (gesättigt), einem C_1-6-Alkoxy, einem C_3-8-Cycloalkoxy, einem C_3-8-Cycloalkyl oder einem C_2-6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R²² für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R²³ und R²⁴, gleich oder verschieden, für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R²³ und R²⁴ bedeuten zusammen CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²⁵CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6, und der Rest R²⁵ für H, einen C_1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C_1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C_1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ⁶- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH₄ ⁺, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel I R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)_4-5 bedeuten, insbesondere R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)₅ bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel R³ ausgewählt ist aus H; C_1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; SH, OH, F, Cl, 1, Br, CN, NO₂, NH₂, OR²⁶; mit R²⁶ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise R³ ausgewählt ist aus H; C_1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO₂, NH₂, OR²⁶; mit R²⁶ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; insbesondere R³ ausgewählt ist aus H.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel 1 R⁴ ausgewählt ist aus H, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹ oder S(O₂)R⁹ mit X = O oder S, vorzugsweise R⁴ ausgewählt ist aus H, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸ oder C(X)OR⁹ mit X = O, insbesondere R⁴ ausgewählt ist aus H oder C(O)R⁷; vorzugsweise mit R⁷ ausgewählt aus H; oder C_1-8-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H; oder C_1-3-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; insbesondere CH₃.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel I R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind; wobei der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können, insbesondere der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R⁴ und R⁵ zusammen bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel I R⁴ ausgewählt ist aus H oder C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H oder C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere H oder C_1-3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel I R⁵ ausgewählt ist aus C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R⁵ ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Bertzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R⁵ ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform sind die substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate so aufgebaut, daß gemäß Formel I R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R ¹² mit Y = O, S oder H₂, vorzugsweise R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O oder S, insbesondere R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹² oder -C(Y)-CH₂R¹² mit Y=O.

Bezüglich dieser Ausführungsform ist es besonders bevorzugt, wenn R¹¹ ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1-2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert; insbesondere H, CH₃, C₂H₅ und C(O)O-CH₃. und/oder es ist ebenso besonders bevorzugt, wenn R¹² ausgewählt ist aus C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R¹² ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R¹² ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyi, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Weiter sind besonders bevorzugt die erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate insbesondere ausgewählt aus der folgenden Gruppe:

• ■ N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
• ■ N'-[2-(1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1 -pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
• ■ N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
• ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer
• ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-Indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer
• ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer,

gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimittel eignen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat, gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats appliziert.

Für alle vorstehenden Formen der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es besonders bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.

Wie in der Einleitung am Stand der Technik abzulesen, wurde der ORL1-Rezeptor insbesondere im Schmerzgeschehen identifiziert. Entsprechend können erfindungsgemäße substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz, verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung erfindungsgemäßer substituierter 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Wie bereits in der Einleitung ausgeführt, spielt der ORL1-Rezeptor neben der Funktion im Schmerzgeschehen noch in einer Vielzahl anderer physiologischer Prozeße insbesondere von medizinisch relevanter Bedeutung eine Rolle, so daß ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung erfindungsgemäßer substituierter 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Schwierigkeiten (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese und/oder Anxiolyse ist.

Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Besonders geeignet ist ein im folgenden Hauptverfahren A genanntes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß Formel I mit R³ = H mit folgenden Schritten:

1. a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
2. b. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit Cyclopentadienyl-cycloocta-1,5-diene-cobalt(I) [cpCo(cod)] zusammengebracht und unter Acetylen bestrahlt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
3. c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S¹ und S² abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
4. d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IVa wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR⁰⁴R⁰⁵ aminiert, so daß ein 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat gemäß Formel V entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,

wobei R¹, R², R⁴ und R⁵ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben und R⁰¹ und R⁰² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R⁰¹ und R⁰² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁰⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁰⁶ ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁴ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁵ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹²,-CHR¹¹-CH₂-CH₂CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder-C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = H₂, mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁰⁴ und R⁰⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S¹ und S² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

Besonders geeignet ist ein im folgenden Alternativverfahren A genanntes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß Formel I mit R³ = H mit folgenden Schritten:

1. a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel 11 wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR⁰⁴R⁰⁵ aminiert, so daß ein 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
2. b. das 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII umgesetzt, gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
3. c. das Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII wird mit Cyclopentadienylcycloocta-1,5-diene-cobalt(I) [cpCo(cod)] zusammengebracht und unter Acetylen bestrahlt, so daß ein 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Formel V entsteht, gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,

wobei R¹, R², R⁴ und R⁵ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben und R⁰¹ und R⁰² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R⁰¹ und R¹² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁰⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁰⁶ ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁴ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁵ ausgewählt ist aus mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = H₂, mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁰⁴ und R⁰⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S¹ und S² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

Für beide Verfahren A ist es besonders günstig, wenn die Schutzgruppen am H bei R⁰¹, R⁰², R⁰⁴, R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.

Für das Hauptverfahren A ist es besonders günstig, wenn die reduktive Aminierung in Schritt d in Gegenwart von Amoniumformiat, Amoniumacetat oder NaCNBH₃ stattfindet.

Für das Hauptverfahren A ist es besonders günstig, wenn statt der reduktiven Aminierung mit HNR⁰⁴R⁰⁵ in Schritt d die Verbindung IV mit Hydroxylamin reagiert und nach der Oximbildung reduziert wird.

Für das Hauptverfahren A ist es besonders günstig, wenn die Bestrahlung in Schritt b zwischen 5 und 7 h dauert und/oder bei Raumtemperatur und/oder gesättigter Acetylen-Atmosphäre und/oder unter Schutzgas stattfindet.

Für das Alternativverfahren A ist es besonders günstig, wenn die Bestrahlung in Schritt c zwischen 5 und 7 h dauert und/oder bei Raumtemperatur und/oder gesättigter Acetylen-Atmosphäre und/oder unter Schutzgas stattfindet.

Geeignet ist weiter ein, im folgenden Hauptverfahren B genanntes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats mit folgenden Schritten:

1. a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel 11 wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
2. b. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-2-Pyridin-R³ umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
3. c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S¹ und S² abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
4. d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IVa wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR⁰⁴R⁰⁵ aminiert, so daß ein 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat gemäß Formel V entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel 1 entsteht,

wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die für erfindungsgemäße Verbindungen gemäß Formel 1 angegebene Bedeutung haben und R⁰¹ und R⁰² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R⁰¹ und R⁰² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁰⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁰⁶ ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁴ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁵ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², - CHR¹¹-CH₂CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder-C(Y)-CH₂-CH₂CH₂R¹² mit Y = H₂, mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁰⁴ und R⁰⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S¹ und S² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

Dabei versteht man unter Alkylierung auch eine reduktive Aminierung, da sie zum gleichen Ergebnis führt.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist ein, im folgenden Altemativ-Verfahren B genanntes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats mit folgenden Schritten:

1. a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR⁰⁴R⁰⁵ aminiert, so daß ein 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
2. b. das 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII umgesetzt, gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶= mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,
3. c. das Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard- oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-2-Pyridin-R³ umgesetzt und abschließend die Schutzgruppen S¹ und S² abgespalten, so daß ein 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Formel V entsteht, gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,

wobei R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ die für die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I angegebene Bedeutung haben und R⁰¹ und R⁰² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R⁰¹ und R⁰² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁰⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁰⁶ ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁴ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁵ ausgewählt ist aus mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = H₂, mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁰⁴ und R⁰⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S¹ und S² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.

Für beide Verfahren B ist es bevorzugt, daß die Schutzgruppen am H bei R⁰¹, R⁰², R⁰⁴, R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.

Weiter ist es für das Haupt-Verfahren B bevorzugt, wenn die reduktive Aminierung in Schritt d in Gegenwart von Amoniumformiat, Amoniumacetat oder NaCNBH₃ stattfindet.

Für das Hauptverfahren B ist auch eine besonders günstige Ausführungsform, wenn statt der reduktiven Aminierung mit HNR⁰⁴R⁰⁵ in Schritt d die Verbindung IV mit Hydroxylamin reagiert und nach der Oximbildung reduziert wird.

Ebenso günstig ist es für das Anternativ-Verfahren B, wenn in Schritt b in Formel HNR⁰¹R⁰² der Rest R⁰¹ = H ist, die Umsetzung mit dem Cyanid mit TMSCN geschieht und gegebenfalls anschließend eine Schutzgruppe an R⁰¹ eingeführt wird.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert.

Beispiele

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe "Ether" bedeutet Diethylether, "EE" Ethylacetat und "DCM" Dichlormethan. Die Angabe "Äquivalente" bedeutet Stoffmengenäquivalente, "Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich, "RT" bedeutet Raumtemperatur, "Vol.%" Volumenprozent, "m%" Massenprozent und "M" ist eine Konzentrationsangabe in mol/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Beispiel 1: N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

200 g 1,4-Dioxa-spiro[4.5]decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 m%), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decan-8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten.

Eine Lösung aus 4,5 g 8-Dimethylamino-1,4-dioxa-spiro[4.5]decane-8-carbonitril, 50 mg Cyclopentadienyl-cycloocta-1,5-diene-cobalt(I) [cpCo(cod)] und 100 ml Toluol wurde im Schutzgas-/Acetylengegenstrom in das Reaktionsgefäß überführt. Nach Sättigung mit Acetylen wurde die Reaktionslösung unter kräftigem Rühren bei einer Temperatur von 25°C über einen Zeitraum von 6 Stunden bestrahlt. Die Reaktion wurde durch Abschalten der Lampen und Luftzufuhr unterbrochen und die Reaktionslösung eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (5,47 g) wurde in einem Gemisch aus Wasser (8,7 ml) und konz. Salzsäure (15 ml) aufgenommen und über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Diethylether (3 x 100 ml) gewaschen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit 32 massenprozentiger Natronlauge alkalisch gestellt, mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml), die vereinigten Extrakte getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Es wurden 3,72 g 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-ylcyclohexanon erhalten.

Zu einer Lösung von 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) und Tryptamin (640 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) und wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (10 ml) wurde unter Argon Essigsäure (0,448 ml) hinzugefügt und 15 min gerührt. Nach der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,2 g) wurde die Reaktionsmischung drei Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt, der Rückstandes in 1 N Natronlauge (40 ml) und Diethylether (40 ml) aufgenommen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (2 x 30 ml) extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methanol und Methanol/Ammoniak (100 : 1) aufgetrennt. Das unpolarere Diastereoisomer von N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin wurde als weißer Feststoff erhalten (617 mg; Smp. 150-152 °C).

N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin (250 mg) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst, mit Acetanhydrid (0,64 ml) versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit etwas Eis versetzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 M Natronlauge (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) aufgenommen und gerührt. Dabei blieb ein weißer Feststoff zurück, der abgesaugt werden konnte (86 mg). Die wäßrige Phase des Filtrats wurde mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurde nach dem Trocknen eingeengt. Der so erhaltene Rückstand war identisch mit dem zuvor gewonnenen Feststoff. Beide Substanzen wurden vereinigt. Es wurden 219 mg N-(4-Dimethy)amino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid erhalten (Smp. 209-210 °C), von denen 195 mg unter leichtem Erwärmen auf 40 °C in 2-Butanon (25 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,303 ml) in das korrespondierende das Dihydrochlorid überführt wurden (weißer Feststoff; 219 mg; Smp. 244-247 °C).

Beispiel 2: N'-[2-(1 H-lndol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1 ,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

Das nach Beispiel 1 erhaltene N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin (342 mg) wurde in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,59 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (beigefarbener Feststoff; 408 mg).

Beispiel 3: N'-[2-(1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-y1-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer

Wie für Beispiel 1 beschrieben wurden auch 171 mg der polareren Diastereoisomers von N'-[2-(1 H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin erhalten, in 2-Butanon (20 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (0,297 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg beiger Feststoff, Smp. 225-230 °C).

Beispiel4: N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

Das Hydrochlorid von L-Tryptophanmethylesters (1,01 g) wurde mit 1,2-Dichlorethan (20 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) 15 min kräftig gerührt und die wäßrige Phase mit 1,2-Dichlorethan (2 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ wurde die organische Phase auf 40 ml eingeengt und unter Argon mit 4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexanon (873 mg) versetzt. Zur klaren Lösung wurde Eisessig (0,448 ml) und Na₂SO₄ (2 g) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 15 min wurde die Reaktionsmischung mit NaBH(OAc)₃ (1,2 g) versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Mischung mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (40 ml) versetzt und 15 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach dem Trocknen eingeengt, wobei ein hellbraunes Öl erhalten wurde. Die chromatographische Trennung des Substanzgemisches an Kieselgel erfolgte mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) und Methanol. Das unpolarere Produkt (820 mg leicht ölige Verbindung) wurde in 2-Butanon (50 ml) gelöst und mit Chlortrimethylsilan (1,22 ml) in das Trihydrochlorid überführt (719 mg weißer hygroskopischer Feststoff; [α]_D ²⁰ = 19,85 (MeOH, c = 1,33)).

Beispiel 5: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid , polareres Diastereomer

Wie für Beispiel 4 beschrieben wurden auch 284 mg der polareren Diastereoisomers von S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester erhalten und in 2-Butanon (15 ml) gelöst mit Chlortrimethylsilan (0,43 ml) in das korrespondierende Trihydrochlorid überführt (171 mg weißer Feststoff;, Smp. 170-175 °C; [α]_D ²⁰ = 17,61 (MeOH, c = 1,45)).

Beispiel 6: (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereomer

Zu einer Lösung des nach Beispiel 4 hergestellten unpolareren Diastereoisomers von N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid (378 mg) in Ethanol (20 ml) wurde 1,7N KOH (8,8 ml) hinzugefügt. Nach 70 Stunden wurde eingeengt, das zurückbleibende gelbe Öl in Wasser (10 ml) gelöst, die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 ml) gewaschen und mit 5,5N HCl (9,0 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde eingeengt und der Rückstand mit Ethanol (2 x 20 ml) digeriert. Das zurückbleibende KCI wurde abgetrennt und das Filtrat eingeengt und mit Ether gewaschen. Dabei wurde das Dihydrochlorid von (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1 H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres erhalten (307 mg [α]_D ²⁰ = 20,69 (MeOH, c = 1,213)).

Beispiel 8: Messung der ORL1-Bindung

Die Cyclohexan-1,4-diaminderivate der allgemeinen Formel I wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit ³H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von ³H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 µg Membranprotein je 200 µl Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCl₂ und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschließende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird als K_i-Wert in µM angegeben.

Beispiel	ORL1 Ki/µM
1	0,18
2	0,013
3	0,34
4	0,093
5	0,47
6	0,28

Beispiel 9: Analgesieprüfung im Tail-Flick-Test an der Maus

Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.

Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10, 20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt: $\%\mathrm{MPE}=\left(\left(T_1,-,T_0,),/,(,T_2,-,T_0\right)\right)\times 100$

Hierbei ist die Zeit T₀ die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T₁ die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T₂ die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.

1	71 (10)
4	91 (10)

: In Klammem ist jeweils die Dosierung in mg/kg bei intravenöser Applikation angegeben

Beispiel 10: Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats

38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate, hier gemäß Beispiel 1, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.

Claims (22)

1. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate der allgemeinen Formel I, , worin

   R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;

   oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;

   R³ ausgewählt ist aus H; C_1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; SH, OH, F, Cl, I, Br, CN, NO₂, OR²⁶, NR²⁷R²⁸; mit R²⁶ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₃, OC₂Hs, OC₃H₇, OC₄H₉, SH und/oder OH; über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenes Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₃, OC₂H₅, OC₃H₇, OC₄H₉, SH und/oder OH; mit R²⁷ und R²⁸ unabhängig voneinander ausgewählt aus H, C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₃, OC₂H₅, OC₃H₇, OC₄H₉, SH und/oder OH; über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenes Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₃, OC₂H₅, OC₃H₇, OC₄H₉, SH und/oder OH; oder die Reste R²⁷ und R²⁸ bedeuten zusammen CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR²⁹CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6, mit R²⁹ ausgewählt aus H, C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₃, OC₂H₅, OC₃H₇, OC₄H₉, SH und/oder OH; über C_1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, gebundenes Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, I, NH₂, NO₂, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OCH₃, OC₂H₅, OC₃H₇, OC₄H₉, SH und/oder OH;

   R⁴ ausgewählt ist aus H, C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹, S(O₂)R⁹ mit X = O oder S, mit R⁷ ausgewählt aus H, C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; mit R⁸ ausgewählt aus H, C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder die Reste R⁷ und R⁸ zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR¹⁰CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R¹⁰ ausgewählt aus H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; mit R⁹ ausgewählt aus C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte C_1-4-Alkyl-Gruppe gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;

   R⁵ ausgewählt ist aus C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹²,-CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², - C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O, S oder H₂,

   mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, der gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
2. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁶ ausgewählt aus H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)_4-5 bedeuten, insbesondere R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Methyl oder Ethyl oder die Reste R¹ und R² zusammen einen Ring bilden und (CH₂)₅ bedeuten.
3. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ ausgewählt ist aus H; C_1-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C_3-8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; SH, OH, F, Cl, 1, Br, CN, NO₂, NH₂, OR²⁶; mit R²⁶ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise R³ ausgewählt ist aus H; C_1-6-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; SH, OH, F, Cl, l, Br, CN, NO₂, NH₂, OR²⁶; mit R²⁶ ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; insbesondere R³ ausgewählt ist aus H.
4. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ ausgewählt ist aus H, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸, C(X)OR⁹, C(X)SR⁹ oder S(O₂)R⁹ mit X = O oder S, vorzugsweise R⁴ ausgewählt ist aus H, C(X)R⁷, C(X)NR⁷R⁸ oder C(X)OR⁹ mit X = O, insbesondere R⁴ ausgewählt ist aus H oder C(O)R⁷; vorzugsweise mit R⁷ ausgewählt aus H; oder C_1-8-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H; oder C_1-3-Alkyl gesättigt, unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt; insbesondere CH₃.
5. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ und R⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise mit zwischen 5 und 7 Atomen im Ring, wovon neben dem obligatorischen N 0 bis 1 weitere Heteroatome, ausgewählt aus N, S oder O, im Ring sind; wobei der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus gegebenenfalls mit weiteren Ringen kondensiert sein kann, vorzugsweise mit aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen, wobei diese mit weiteren aromatischen und/oder heteroaromatischen Ringen kondensiert sein können, insbesondere der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus mit ein oder zwei weiteren Ringen kondensiert ist, vorzugsweise der von R⁴ und R⁵ zusammen gebildete Heterocyclus so mit zwei weiteren Ringen kondensiert ist, dass R⁴ und R⁵ zusammen bedeuten.
6. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daßR⁴ ausgewählt ist aus H oder C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H oder C_1-6-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere H oder C_1-3-Alkyl, gesättigt, unverzweigt und unsubstituiert.
7. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ ausgewählt ist aus C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R⁵ ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R⁵ ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
8. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O, S oder H₂, vorzugsweise R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹² oder -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² mit Y = O oder S, insbesondere R⁵ ausgewählt ist aus -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹² oder -C(Y)-CH₂R¹² mit Y = O.
9. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹¹ ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; vorzugsweise H, C_1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder C(O)O-C_1-2-Alkyl, gesättigt, unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert unsubstituiert; insbesondere H, CH₃, C₂H₅ und C(O)O-CH₃.
10. Substituierte2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹² ausgewählt ist aus C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise R¹² ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo[1,2,5]thiazolyl oder 1,2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; insbesondere R¹² ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
11. Substituierte 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:

    ■ N-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexyl)-N-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-acetamid Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

    ■ N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

    ■ N'-[2-(1H-Indol-3-yl)-ethyl]-N,N-dimethyl-1-pyridin-2-yl-cyclohexan-1,4-diamin Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer

    ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer

    ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cyclohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester Trihydrochlorid, polareres Diastereoisomer

    ■ (S)-2-(4-Dimethylamino-4-pyridin-2-yl-cydohexylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure Dihydrochlorid, unpolareres Diastereoisomer,

    gegebenenfalls auch in Form ihrer Racemate, der genannten oder anderen reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; gegebenenfalls auch in Form der Säuren oder Basen oder in Form anderer Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.
12. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel neben wenigstens einem substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.
14. Verwendung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem neuropathischem oder chronischem Schmerz.
15. Verwendung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 gegebenenfalls in Form seines Racemats, der reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner physiologisch verträglichen Salze oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Kationen; oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern- und Gedächtnis-Schwierigkeiten (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder -abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Haminkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese und/oder Anxiolyse.
16. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 mit R³ = H mit folgenden Schritten:

    a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    b. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit Cyclopentadienyl-cycloocta-1,5-diene-cobalt(1) [cpCo(cod)] zusammengebracht und unter Acetylen bestrahlt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S¹ und S² abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IVa wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR⁰⁴R⁰⁵ aminiert, so daß ein 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivat gemäß Formel V entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,

    wobei R¹, R², R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R⁰¹ und R⁰² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder die Reste R⁰¹ und R⁰² zusammen einen Ring bilden und CH₂CH₂OCH₂CH₂, CH₂CH₂NR⁰⁶CH₂CH₂ oder (CH₂)_3-6 bedeuten, mit R⁰⁶ ausgewählt aus H; mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder über C_1-3-Alkylen gebundenem Aryl, C_3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁴ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R⁰⁵ ausgewählt ist aus H, mit einer Schutzgruppe versehenem H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; -CHR¹¹R¹², -CHR¹¹- CH₂R¹², -CHR¹¹-CH₂-CH₂R¹², - CHR¹¹-CH₂-CH₂-CH₂R¹², -C(Y)R¹², -C(Y)-CH₂R¹², -C(Y)-CH₂-CH₂R¹² oder - C(Y)-CH₂-CH₂-CH₂R¹² mit Y = H₂, mit R¹¹ ausgewählt aus H, C_1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; und mit R¹² ausgewählt aus H; C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R⁰⁴ und R⁰⁵ zusammen einen Heterocyclus mit zwischen 3 und 8 Atomen im Ring bilden, gesättigt oder ungesättigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, und S¹ und S² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Schutzgruppen oder zusammen eine Schutzgruppe bedeuten, vorzugsweise Monoacetal.
17. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 mit R³ = H mit folgenden Schritten:

    a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird reduktiv mit einer Verbindung der Formel HNR⁰⁴R⁰⁵ aminiert, so daß ein 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    b. das 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VI wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII umgesetzt, gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    c. das Cyclohexanonnitrilderivat der Formel VII wird mit Cyclopentadienylcycloocta-1,5-diene-cobalt(I) [cpCo(cod)] zusammengebracht und unter Acetylen bestrahlt, so daß ein 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivate gemäß Formel V entsteht, gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht,

    wobei R¹, R², R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und und die Reste R⁰¹, R⁰², R⁰⁶, R⁰⁴, R⁰⁵, R¹¹, R¹², S¹ und S² die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben.
18. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppen am H bei R⁰¹, R⁰², R⁰⁴, R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ ausgewählt sind aus Alkyl, Benzyl oder Carbamaten, beispielsweise FMOC, Z oder Boc.
19. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die reduktive Aminierung in Schritt d in Gegenwart von Amoniumformiat, Amoniumacetat oder NaCNBH₃ stattfindet.
20. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 mit R³ = H mit folgenden Schritten:

    a. ein mit den Gruppen S¹ und S² geschütztes Cyclohexan-1,4-dion gemäß Formel II wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR⁰¹R⁰² mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N-substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel III umgesetzt; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    b. das Aminonitril gemäß Formel III wird mit Cyclopentadienyl-cycloocta-1,5-diene-cobalt(1) [cpCo(cod)] zusammengebracht und unter Acetylen bestrahlt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IVa entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    c. an der Verbindung gemäß Formel IVa werden die Schutzgruppen S¹ und S² abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel IV entsteht; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert,

    d. die Verbindung IV mit Hydroxylamin reagiert und nach der Oximbildung reduziert wird,

    gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R⁰¹ und/oder R⁰² und/oder R⁰⁴ und/oder R⁰⁵ und/oder R⁰⁶ = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert wird, bis eine Verbindung gemäß Formel I entsteht, wobei R¹, R², R⁴ und R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und die Reste R⁰¹, R⁰², R⁰⁶, R⁰⁴, R⁰⁵, R¹¹, R¹², S¹ und S² die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben.
21. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung in Schritt b zwischen 5 und 7 h dauert und/oder bei Raumtemperatur und/oder gesättigter Acetylen-Atmosphäre und/oder unter Schutzgas stattfindet.
22. Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2-Pyridin-Cyclohexan-1,4-diaminderivats gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Bestrahlung in Schritt c zwischen 5 und 7 h dauert und/oder bei Raumtemperatur und/oder gesättigter Acetylen-Atmosphäre und/oder unter Schutzgas stattfindet.