HK1061025B - Thiophene substituted amine derivatives as glyt-1 inhibitors - Google Patents

Claims (18)

1. Verbindung der Formel 1 worin ist:

   Ar₁. eine Thienylgruppe, wobei das 2- oder 3-Thienyl wahlfrei mit bis zu einem Methyl oder Ethyl substituiert sein kann,

   Ar₂ ausgewählt aus Thienyl, Furyl und substituiertem Phenyl, wobei der Substituent an der Phenylgruppe ausgewählt ist aus C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Haloalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Haloalkoxy, Cyan;

   oder worin Ar₁ ein 2-Methylphenyl ist und Ar₂ ein 3-Thienyl; sowie dessen Salz, Solvat und Hydrat.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar₁ ausgewählt ist aus der Gruppe 2-Thienyl, 3-Methyl-2-Thienyl, 3-Thienyl, 4-Methyl-3-Thienyl.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ar₂ ausgewählt ist aus der Gruppe: substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus CF₃, Me, iPr, MeO, CN und CF₃O, sowie Furyl und Thienyl.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ausgewählt aus der Gruppe:

   (Z)-N-(1-(4-(4-Isopropylphenyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Thienyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(2-Thienyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(2-Furyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Methoxyphenyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Methylphenyl)phenyl)-1 -(3-thienyl)prop-1 -en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Trifluormethoxy)phenyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Cyanophenyl)phenyl)-1-(3-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Thienyl)phenyl)-1-(2-thienyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Thienyl)phenyl)-1-(4-methyl-3-thienyl))prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Trifluormethyl)phenyl)phenyl)-1-(4-methyl-3-thienyl))prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Methoxyphenyl)phenyl)-1-(4-methyl-3-thienyl))prop-1-en-3-yl)sarcosin;

   (Z)-N-(1-(4-(3-Methylphenyl)phenyl)-1-(3-methyl-2-thienyl))prop-1-en-3-yl)sarcosin; und

   (Z)-N-(1-(4-(3-Thienyl)phenyl)-1-(2-methylphenyl)prop-1-en-3-yl)sarcosin.
5. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, sowie ein pharmazeutisch akzeptabler Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipient.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 zur Behandlung eines medizinischen Zustands, ausgewählt aus der Gruppe Schizophrenie, kognitive Dysfunktion, Demenz und/oder Alzheimer-Erkrankung, ADD (Attention-Deficit-Disorder), Depression, Autistische Störung, Rett-Syndrom, CDD (Childhood-Disintegrative-Disorder), Asperger-Syndrom, atypischer Autismus, neurologische und neuropsychiatrische Erkrankungen und medizinische Zustände, bei denen ein Glycintransport-Inhibitor indiziert ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines lodids C: umfassend

   a) Reduzieren einer Zwischenverbindung B mit Natrium-bis(2-mMethoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red-Al); und

   b) Behandeln des resultierenden Zwischenverbindung mit lod, so dass man das lodid C erhält.
9. Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung D umfassend

   a) Reduzieren einer Zwischenverbindung B mit Natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red-A1) und Behandeln der resultierenden Zwischenverbindung mit lod, so dass man erhält das lodid C

   b) Umwandeln des Alkoholrests des lodids C in das Bromid; und

   c) Verdrängen des Bromids mit Sarcosin-t-butylester, so dass man die Zwischenverbindung D erhält.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Umwandlung in Schritt (b) umfasst das Behandeln mit N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin.
11. Verfahren zur Herstellung einer Zwischenverbindung E wobei Ar₁ ein Thienyl ist, das wahlfrei mit bis zu einem Methyl oder Ethyl substituiert ist, wobei das Verfahren umfasst

    a) Reduzieren der Zwischenverbindung B mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red-A1) und Behandeln der resultierenden Zwischenverbindung mit lod, so dass man erhält das lodid C

    b) Umwandeln des Alkoholrests des lodids C in das Bromid;

    c) Verdrängen des Broms mit Sarcosin-t-butylester, so dass man erhält eine Zwischenverbindung D und

    d) Koppeln der Zwischenverbindung D mit einer Borsäure der Formel Ar₁B(OH)₂, wobei Ar₁ wie oben beschrieben ist, in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, so dass man die Zwischenverbindung der Formel E erhält.
12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Umwandlung in Schritt (b) umfasst das Behandeln mit N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphine.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel G wobei Ar₁ ein Thienyl ist, wahlfrei substituiert mit bis zu einem Methyl oder Ethyl, und Ar₂ ausgewählt ist aus der Gruppe Thienyl, Furyl und substituiertes Phenyl, wobei die Phenylsubstituenten ausgewählt sind aus C_1-6-Alkyl, Halogen, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Halogenalkoxy und Cyan; und das Verfahren umfasst

    a) Reduzieren der Zwischenverbindung (B) mit Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Red-Al) und Behandeln der resultierenden Zwischenverbindung mit lod, so dass man erhält das lodid C

    b) Umwandeln des Alkoholrests des lodids C in ein Bromid;

    c) Verdrängen des Broms mit Sarcosin-t-butylester, so dass man erhält die Zwischenverbindung D

    d) Koppeln der Zwischenverbindung D mit einer Borsäure der Formel Ar₁B(OH₂) wobei Ar₁ wie oben beschrieben ist, in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, so dass man erhält eine Zwischenverbindung der Formel E und

    e) Koppeln der Zwischenverbindung E mit einer Arylborsäure der Formel Ar₂B(OH)₂, wobei Ar₂ wie oben beschrieben ist, in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators, so dass man erhält die Zwischenverbindung F und

    f) Hydrolisieren der Estergruppe der Zwischenverbindung F, so dass man erhält eine Verbindung der Formel G.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Umwandlung im Schritt (b) umfasst eine Behandlung mit N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin.
15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Hydrolyse im Schritt (f) umfasst eine Behandlung mit Ameisensäure.
16. Verbindung der Formel C
17. Verbindung der Formel D
18. Verbindung der Formel E wobei Ar₁ Thienyl ist, wahlfrei substituiert mit bis zu einem Methyl oder Ethyl.