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HK1058032B - Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors - Google Patents

Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors Download PDF

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Publication number
HK1058032B
HK1058032B HK04100042.4A HK04100042A HK1058032B HK 1058032 B HK1058032 B HK 1058032B HK 04100042 A HK04100042 A HK 04100042A HK 1058032 B HK1058032 B HK 1058032B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
amino
compound
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
HK04100042.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Inventor
Wenxi Pan
Tianbao Lu
Thomas P. Markotan
Bruce E. Tomczuk
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of HK1058032B publication Critical patent/HK1058032B/en

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Claims (29)

  1. Composé de formule (I) : ou solvate, hydrate ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle :
    - W représente l'hydrogène, un groupe R1OC(O), R1C(O), R1(CH2)sNHC(O), R1S(O)2 ou (R1)2CH(CH2)sNHC(O) où s est de 0 à 4 ;
    - R1 représente un groupe
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2 dans lequel t est de 0 à 3 et chaque R12 peut être identique ou différent,
    (R2)(OR12)CH(CH2)p dans lequel p est de 1 à 4,
    (R2)2(OR12)C(CH2)p dans lequel p est de 1 à 4,
    R2C(R12)2(CH2)t dans lequel t est de 0 à 3 et chaque R12 peut être identique ou différent, dans lequel (R12)2 peut former aussi un cycle avec C représenté par un groupe cycloalkyle C3-9,
    R2CF2C(R12)2(CH2)q dans lequel q est de 0 à 2 et chaque R12 peut être identique ou différent, dans lequel (R12)2 peut former aussi un cycle avec C représenté par un groupe cycloalkyle C3-9,
    R2CH2C(R12)2(CH2)q dans lequel q est de 0 à 2 et chaque R12 peut être identique ou différent, dans lequel (R12)2 peut former aussi un cycle avec C représenté par un groupe cycloalkyle C3-9,
    (R2)2CH(CH2)r dans lequel r est de 0 à 4 et chaque R2 peut être identique ou différent, et dans lequel (R2)2 peut former aussi un cycle avec CH représenté par un groupe cycloalkyle C3-9, alkyle bicyclique C7-12, alkyle tricyclique C10-16, ou un cycle hétérocyclique mono- ou bicyclique de 5 à 7 atomes qui peut être saturé ou insaturé et qui contient un à trois hétéro-atomes choisis au sein du groupe consistant en N, O et S,
    R2O(CH2)p dans lequel p est de 2 à 4,
    (R2)2CF(CH2)r dans lequel r est de 0 à 4 et chaque R2 peut être identique ou différent, dans lequel R2 peut former aussi un cycle avec C représenté par un groupe cycloalkyle C3-9, alkyle bicyclique C7-12, alkyle tricyclique C10-16, ou un cycle hétérocyclique mono- ou bicyclique de 5 à 7 atomes qui peut être saturé ou insaturé et qui contient un à trois hétéro-atomes choisis au sein du groupe consistant en N, O et S, dans lesquels s est égal à 0 ou à 1, ou
    R2CF2C(R12)2;
    - R2 représente :
    un groupe phényle, naphtyle ou diphényle, chacun d'eux étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs des groupes alkyle C1-4, alcoxy C1-4, halogènes, hydroxy, CF3, OCF3, COOH, CONH2, ou SO2NH2,
    un cycle hétérocyclique monocyclique à 5 à 7 atomes ou un cycle hétérocyclique bicyclique à 9 à 10 atomes ou un cycle non hétérocyclique qui peut être saturé ou insaturé, où le cycle hétérocyclique contient un à quatre hétéro-atomes choisis au sein du groupe consistant en N, O et S, et où le cycle hétérocyclique ou non hétérocyclique est non substitué ou substitué par un halogène ou un groupe hydroxy,
    un groupe alkyle C1-12 non substitué ou substitué par un ou plusieurs des groupes hydroxy, COOH, amino, aryle éventuellement substitué par des groupes alkyle C1-3, un groupe cycloalkyle C3-9, CF3, N(CH3)2, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle,
    CF3,
    un groupe cycloalkyle C3-9, non substitué ou substitué par un groupe aryle, alkyle bicyclique C7-12 ou alkyle tricyclique C10-16.
    - Y représente -NH- ou -O- ;
    - R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, haloalkyle, hydroxy, alcoxy, aryloxy, hétéroaryloxy, halogène, haloalcoxy, hydroxyalkyle, cyano, nitro, -CO2Rx, -CH2ORx, ou -ORx,
    où Rx dans chaque cas, est choisi indépendamment parmi l'hydrogène et les groupes alkyle C1-12 ou cycloalkyle C3-9 où lesdits groupes alkyle C1-2 ou cycloalkyle C3-9 peuvent avoir éventuellement une ou plusieurs insaturations ;
    - R11 représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle ;
    - R12 représente l'hydrogène ou un halogène, un groupe phényle, naphtyle ou diphényle, chacun d'eux étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle C1-4, alcoxy C1-4, halogène, hydroxy, CF3, OCF3, COOH ou CONH2, un cycle hétérocyclique monocyclique à 5 à 7 atomes ou un cycle hétérocyclique bicyclique à 9 à 10 atomes qui peut être saturé
    ou insaturé, et qui contient un à quatre hétéro-atomes choisis au sein du groupe consistant en N, O et S, un groupe alkyle C1-12, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, COOH, amino, aryle C6-14, hétéroaryle ou hétérocycloalkyle, CF3, un groupe cycloalkyle C3-9, un groupe alkyle C7-12 bicyclique, ou un groupe alkyle C10-16 tricyclique ;
    - B est choisi au sein du groupe consistant en des groupes où R7, R8, R9 et R10 représentent indépendamment l'hydrogène, les groupes alkyle, aralkyle, aryle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, monoalkyl-aminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ou carboxyalkyle ; ou R7 et R8 sont pris ensemble pour former -(CH2)u où u est de 2 à 7, tandis que R9 et R10 sont tels que définis plus haut ; ou R9 et R10 sont pris ensemble pour former -(CH2)y où y est de 2 à 7, tandis que R7 et R8 sont tels que définis plus haut ; ou R7 et R9 sont pris ensemble pour former -(CH2)y ou y est égal à 0 (une liaison) tandis que R9 et R10 sont tels que définis plus haut ; X représente -O-, -NR13- ou -CH=N- (où N est lié à NR13) où R13 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle, où lesdits alkyle, cycloalkyle ou aryle sont éventuellement substitués par des groupes amino, monoalkylamino, dialkylamino, alcoxy, hydroxy, carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, aryle, hétéroaryle, acylamino, cyano ou trifluorométhyle ; Ra, Rb et Re représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy, alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alcoxycarbonyloxy, cyano ou -CO2Rw où Rw représente un groupe alkyle C1-12, cycloalkyle C3-9, aryle C6-14, ar(C6-14)alkyle C1-12, où Re et Rf représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle C1-6, alkényle C2-6 ou aryle C6-14, R8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle C1-6, alkényle C2-6 ou aryle C6-14, Rh représente l'hydrogène, un groupe alkyle C1-6, alkényle C2-6 ou aryle C6-14, et Ri représente un groupe ar(C6-14)alkyle C1-12 ou alkyle C1-6 ; n est de zéro à 8 ; et m est de zéro à 6 ; R13 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, monoalkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, carboxyalkyle, alcoxy C1-20, aryloxy C6-14, et alcoxy(C1-20)carbonyle ; R14 et R15 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, halogène ou alcoxy ; et R16 et R17 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle, hydroxy, alcoxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cyano ou -CO2R1 où R1 représente un groupe alkyle C1-12, cycloalkyle C3-9, aryle C6-14, ar(C6-14) alkyle C1-12, haloalkyle C1-12 ou où Re, Rf et Rg représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle C1-12, et où, sauf mention contraire et lorsqu'il est employé soit pour lui-même, soit en tant que partie d'un autre groupe,
    - le terme « alkyle » fait référence à des radicaux tant à chaîne droite qu'à chaîne ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ;
    - le terme « alkényle » fait référence à un radical à chaîne droite ou à chaîne ramifiée de 2 à 20 atomes de carbone ;
    - le terme « alkynyle » fait référence à un radical à chaîne droite ou à chaîne ramifiée de 2 à 20 atomes de carbone dans laquelle il y a au moins une triple liaison entre deux des atomes de carbone de la chaîne ;
    - le terme « alcoxy » fait référence à un radical à chaîne droite ou à chaîne ramifiée de 1 à 20 atomes de carbone, lié à un atome de carbone ;
    - le terme « aryle » fait référence à des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant 6 à 14 atomes de carbone dans la portion cyclique ;
    - le terme « hétéroaryle » fait référence à des groupes ayant 5 à 14 atomes cycliques ; 6, 10 ou 14 électrons π partagés dans un ensemble cyclique ; et contenant des atomes de carbone et 1, 2 ou 3 hétéro-atomes comprenant l'oxygène, l'azote ou le soufre ;
    - le terme « aralkyle » fait référence à un groupe alkyle C1-12 ayant un substituant aryle ;
    - le terme « cycloalkyle » fait référence à des groupes cycloalkyle contenant 3 à 9 atomes de carbone ;
    - le terme « monoalkylamine » fait référence à un groupe amino qui est substitué par un groupe alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone ;
    - le terme « dialkylamine » fait référence à un groupe amino qui est substitué par deux groupes alkyle ayant chacun 1 à 12 atomes de carbone.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel
    - R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle C1-12, cycloalkyle C3-9, halogène, alkényle C2-20, alkynyle C2-20, aryle C6-14, ar(C6-14)alkyle C1-12, hétéroaryle, haloalkyle C1-12, alcoxy C1-12, aryloxy C6-14, hétéroaryloxy, haloalcoxy C1-20 ou hydroxyalkyle C1-12;
    - R11 représente l'hydrogène, un groupe alkyle C1-12 ou alkényle C2-20 ;
    - R7, R8, R9 et R10 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle C1-12, ar(C6-14)alkyle C1-12, aryle C6-14, hydroxyalkyle C1-12, aminoalkyle C1-12, monoalkyl(C1-12)aminoalkyle C1-12, dialkyl(C1-12)-aminoalkyle C1-12 ou carboxyalkyle C1-12;
    - R18 représente un groupe alkyle C1-12, cycloalkyle C3-9 ou aryle C6-14, chacun d'eux étant éventuellement substitué par un groupe amino, monoalkyl(C1-12)amino, dialkyl(C1-12)amino, alcoxy C1-20, hydroxy, carboxy, alcoxy(C1-20)carbonyle, aryl(C6-14)oxycarbonyle, ar(C6-14)alcoxy(C1-20)carbonyle, aryle C6-14, hétéroaryle C5-10, acylamino, cyano ou trifluorométhyle ;
    - Ra, Rb et Rc représentent indépendamment un groupe alkyle C1-12, alcoxy C1-20, aryl(C6-14)oxy, ar(C6-14)alcoxy C1-20 ou alcoxy(C1-20)carbonyloxy ;
    - R13 représente un groupe alkyle C1-12, alcoxy C1-20, aryl(C6-14)oxy ou alcoxy(C1-20)carbonyle ;
    - R14 et R15 représentent indépendamment un groupe alkyle C1-12, cycloalkyle C3-9 ou alcoxy C1-20 ; et
    - R16 et R17 représentent indépendamment un groupe alkyle C1-12, alcoxy C1-20, aryl(C6-14)oxy ou alcoxy(C1-20)carbonyle.
  3. Composé selon la revendication 1, dans lequel B représente
  4. Composé selon la revendication 1, dans lequel B représente
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Y représente -NH-.
  6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel W représente R1 ou R1S(O)2, où R1 représente R2 et R2 représente soit un phényle, soit un naphtyle, soit un diphényle, chacun d'eux étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle C1-4, alcoxy C1-4, halogène, hydroxyle, CF3, OCF3, COOH, CONH2 ou SO2NH2 ou alkyle C1-7 substitué par un groupe aryle.
  7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel W représente R1, où R1 représente R2 ou R2CF2C(R12)2(CH2)q et R2 représente soit un phényle, soit un naphtyle, soit un diphényle, chacun d'eux étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alkyle C1-4, alcoxy C1-4, halogène, hydroxyle, CF3, OCF3, COOH, CONH2 ou SO2NH2 ou alkyle C1-7 substitué par un groupe aryle ; R12 représente l'hydrogène et q est égal à zéro.
  8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 7, dans lequel R6 représente un groupe alkyle C1-4 ou un halogène.
  9. Composé selon la revendication 8, dans lequel R6 représente un groupe méthyle, chloro ou fluoro.
  10. Composé selon la revendication 9, dans lequel R6 représente un groupe chloro tandis que R3 représente un groupe fluoro ou hydroxy.
  11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 10, dans lequel R11 représente l'hydrogène.
  12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 5 à 11, dans lequel chacun de Ra, Rb, Rc et R13 représente l'hydrogène.
  13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, et 3 à 12, dans lequel chacun de R7, R8, R9 et R10 représente l'hydrogène.
  14. Composé selon la revendication 1, qui est l'un de :
    - N-[2-(Amidinoaminooxy)éthyl]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-phényléthyl)amino]-6 chloro-2-fluorophényl}acétamide ;
    - N-[(6-Amino-2-méthyl(3-pyridyl))méthyl]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-phényléthyl)amino]-6 chloro-2-fluorophényl}acétamide ;
    - N-[(6-Amino-2,4-diméthyl(3-pyridyl))méthyl]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-phényléthyl)amino]-6 chloro-2-fluorophényl}acétamide ;
    - N-[2-(Amidinoaminooxy)éthyl]-2-{3-[(2,2-difluoro-2-(4-fluoronaphtyl)éthyl]amino}-6 chloro-2-fluorophényl]acétamide ;
    - N-[(6-Amino-2-méthyl(3-pyridyl))méthyl]-2-(3-{[2,2-difluoro-2-(4-fluoronaphtyl)éthyl]amino}-6 chloro-2-fluorophényl}acétamide ;
    - N-[2-(Guanidinooxy)éthyl]-2-(3-{[benzylsulfonyl]amino}phényl)acétamide ;
    - N-[2-(Guanidinooxy)éthyl]-2-(2-chloro-5-{[benzylsulfonyl]amino}-phényl)acétamide ;
    - N-[2-(Guanidinooxy)éthyl]-2-(2-méthyl-5-{[benzylsulfonyl]amino}-phényl)acétamide ;
    - N-[2-(Guanidinooxy)éthyl]-2-(2-hydroxy-6-méthyl-3-{[(3-méthylphényl)sulfonyl]amino}phényl)acétamide ;
    - N-[(6-Amino-2-méthyl(3-pyridyl))méthyl]-2-(2-hydroxy-6-méthyl-3-{[(3-méthylphényl)sulfonyl]amino}phényl)acétamide ; ou
    - Ester 2-hydroxy-3-[(2-guanidinooxy-éthylcarbamoyl)méthyl]-4-méthyl-phénylique de l'acide toluène-3-sulfonique
    ou un solvate, hydrate ou sel pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
  15. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
  16. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, comprenant aussi au moins l'un d'un anticoagulant, d'un agent anti-plaquette ou d'un agent thrombolytique.
  17. Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle ledit composé est présent en une quantité comprise entre 0,1 et 500 mg.
  18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de la protéolyse aberrante, de la thrombose, de l'ischémie, de l'apoplexie, de la resténose ou de l'inflammation chez un mammifère.
  19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie d'états caractérisés par une thrombose veineuse ou artérielle anormale impliquant, soit la production, soit l'action de la thrombine chez un mammifère.
  20. Dispositif médical pour l'utilisation dans la collecte du sang, le stockage du sang ou la circulation du sang, comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 incorporé ou physiquement attaché audit dispositif médical.
  21. Dispositif médical selon la revendication 20, qui est un cathéter, un dispositif de soutien, une machine à dialyser le sang, une seringue ou un tube de collecte de sang ou une tuyauterie de sang.
  22. Procédé d'inhibition in vitro de l'action d'une enzyme protéolytique comprenant la mise en contact de ladite enzyme avec un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
  23. Procédé selon la revendication 22, dans lequel ladite enzyme est l'élastase des leucocytes neutrophiles, la chymotrypsine, la trypsine, l'urokinase, un activateur de plasminogène, l'élastase pancréatique, la cathepsine G, la thrombine ou le facteur Xa.
  24. Utilisation du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la fabrication d'un médicament pour l'inhibition de l'action d'une enzyme protéolytique.
  25. Utilisation selon la revendication 24, dans laquelle ladite enzyme est l'élastase des leucocytes neutrophiles, la chymotrypsine, la trypsine, l'urokinase, un activateur de plasminogène, l'élastase pancréatique, la cathepsine G, la thrombine ou le facteur Xa.
  26. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, pour l'administration orale.
  27. Composé selon la revendication 1, où u est de 2 à 5.
  28. Composé selon la revendication 1, où v est de 2 à 5.
  29. Composé selon la revendication 1, où y est de 0 à 4.
HK04100042.4A 2000-10-06 2001-10-05 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors HK1058032B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/238,132 2000-10-06

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HK1058032B true HK1058032B (en) 2007-03-16

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