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HK1058032B - Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors - Google Patents

Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors Download PDF

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Publication number
HK1058032B
HK1058032B HK04100042.4A HK04100042A HK1058032B HK 1058032 B HK1058032 B HK 1058032B HK 04100042 A HK04100042 A HK 04100042A HK 1058032 B HK1058032 B HK 1058032B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
alkyl
amino
compound
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
HK04100042.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Inventor
Wenxi Pan
Tianbao Lu
Thomas P. Markotan
Bruce E. Tomczuk
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of HK1058032B publication Critical patent/HK1058032B/en

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Claims (29)

  1. Verbindung der Formel I: oder ein Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon; wobei:
    W Wasserstoff, R1, R1OC(O), R1C(O), R1(CH2)sNHC(O), R1S(O)2 oder (R1)2CH(CH2)sNHC(O) ist, wobei s 0 - 4 ist;
    R1
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2, wobei t 0 - 3 ist und jedes R12 identisch oder unterschiedlich sein kann,
    (R2)(OR12)CH(CH2)p, wobei p 1 - 4 ist,
    (R2)2(OR12)C(CH2)p, wobei p 1 - 4 ist,
    R2C(R12)2(CH2)t, wobei t 0 - 3 ist und jedes R12 identisch oder unterschiedlich sein kann, wobei (R12)2 auch einen Ring bilden kann, wobei C von C3-9-Cycloalkyl dargestellt wird,
    R2CF2C(R12)2(CH2)q, wobei q 0 - 2 ist und jedes R12 identisch oder unterschiedlich sein kann, wobei (R12)2 auch einen Ring bilden kann, wobei C von C3-9-Cycloalkyl dargestellt wird,
    R2CH2C(R12)2(CH2)q, wobei q 0 - 2 ist und jedes R12 identisch oder unterschiedlich sein kann, wobei (R12)2 auch einen Ring bilden kann, wobei C von C3-9-Cycloalkyl dargestellt wird,
    (R2)2CH(CH2)r, wobei r 0 - 4 ist und jedes R2 identisch oder unterschiedlich sein kann und wobei (R2)2 auch einen Ring bilden kann, wobei CH von C3-9-Cycloalkyl, bicyclischem C7-12-Alkyl, tricyclischem C10-16-Alkyl oder einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein bis drei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ausgewählt sind, dargestellt wird,
    R2O(CH2)p, wobei p 2 - 4 ist,
    (R2)2CF(CH2)r, wobei r 0 - 4 ist und jedes R2 identisch oder unterschiedlich sein kann, wobei (R2)2 auch einen Ring bilden kann, wobei C von C3-9-Cycloalkyl, bicyclischem C7-12-Alkyl, tricyclischem C10-16-Alkyl oder einem 5- bis 7-gliedrigen mono- oder bicyclischen heterocyclischen Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein bis drei Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ausgewählt sind, dargestellt wird, wobei s 0 oder 1 ist, oder
    R2CF2C(R12)2 ist;
    R2
    Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, von denen jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren von C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, CF3, OCF3, COOH, CONH2 oder SO2NH2 substituiert ist,
    ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring oder nichtheterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, wobei der heterocyclische Ring ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ausgewählt sind, und wobei der heterocyclische oder nichtheterocyclische Ring unsubstituiert oder mit Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
    C1-12-Alkyl, unsubstituiert oder mit einem oder mehreren von Hydroxy, COOH, Amino, optional mit C1-3-Alkyl substituiertem Aryl, C3-9-Cycloalkyl, CF3, N(CH3)2, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl substituiert,
    CF3,
    C3-9-Cycloalkyl, unsubstituiert oder mit Aryl substituiert,
    bicyclisches C7-12-Alkyl oder
    tricyclisches C10-16-Alkyl ist;
    Y -NH- oder -O- ist;
    R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, Halogen, Halogenalkoxy, Hydroxyalkyl, Cyano, Nitro, -CO2Rx, -CH2ORx oder -ORx sind, wobei Rx, in jedem Fall, unabhängig Wasserstoff, C1-12-Alkyl oder C3-9-Cycloalkyl ist, wobei die C1-12-Alkyl- oder C3-9-Cycloalkylgruppen optional eine oder mehrere Ungesättigtheiten aufweisen können;
    R11 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl ist;
    R12 Wasserstoff oder Halogen, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, von denen jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren von C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, CF3, OCF3, COOH oder CONH2 substituiert ist, ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder ein 9- bis 10-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der ein bis vier Heteroatome enthält, die aus der Gruppe bestehend aus N, O und S ausgewählt sind, C1-12-Alkyl, unsubstituiert oder mit einem oder mehreren von Hydroxy, COOH, Amino, C6-14-Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl substituiert, CF3, C3-9-Cycloalkyl, bicyclisches C7-12-Alkyl oder tricyclisches C10-16-Alkyl ist;
    B aus der Gruppe bestehend aus: ausgewählt ist, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Carboxyalkyl sind; oder R7 und R8 zusammen genommen werden, um -(CH2)u- zu bilden, wobei u 2 bis 7 ist, während R9 und R10 wie oben definiert sind; oder R9 und R10 zusammen genommen werden, um -(CH2)v- zu bilden, wobei v 2 bis 7 ist, während R7 und R8 wie oben definiert sind; oder R7 und R9 zusammen genommen werden, um -(CH2)y- zu bilden, wobei y 0 (eine Bindung) oder 1 bis 3 ist, während R8 und R10 wie oben definiert sind;
    X -O-, -NR18- oder -CH=N- (wobei N an NR13 gebunden ist) ist, wobei R18 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, wobei das Alkyl, das Cycloalkyl oder das Aryl optional mit Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Acylamino, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist;
    Ra, Rb und Rc unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Alkoxycarbonyloxy, Cyano oder -CO2Rw sind, wobei Rw C1-12-Alkyl, C3-9-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, C6-14-Ar-(C1-12)-alkyl, ist, wobei Re und Rf unabhängig Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C6-14-Aryl sind, Rg Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C6-14-Aryl ist, Rh Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl oder C6-14-Aryl ist und Ri C6-14-Ar-(C1-12)-alkyl oder C1-6-Alkyl ist;
    n von Null bis 8 beträgt und
    m von Null bis 6 beträgt;
    R13 Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Aralkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, C1-20-Alkoxy, C6-14-Aryloxy oder C1-20-Alkoxycarbonyl ist;
    R14 und R15 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Halogen oder Alkoxy sind und
    R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Cyano oder -CO2Rj sind, wobei Rj C1-12-Alkyl, C3-9-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, C6-14-Ar-(C1-12)-alkyl, Halogen-(C1-12)-alkyl oder
    ist, wobei Re, Rf und Rg unabhängig Wasserstoff oder C1-12-Alkyl sind, und wobei, sofern nicht anderweitig definiert, und bei Verwendung entweder allein oder als Teil einer anderen Gruppe:
    der Ausdruck "Alkyl" für sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Radikale mit bis zu 12 Kohlenstoffen steht;
    der Ausdruck "Alkenyl" für ein gerad- oder verzweigtkettiges Radikal mit 2 - 20 Kohlenstoffen steht;
    der Ausdruck "Alkinyl" für ein gerad- oder verzweigtkettiges Radikal mit 2 - 20 Kohlenstoffen steht, wobei mindestens eine Dreifachbindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome in der Kette vorliegt;
    der Ausdruck "Alkoxy" für ein gerad- oder verzweigtkettiges Radikal mit 1 - 20 Kohlenstoffen steht, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist;
    der Ausdruck "Aryl" für monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen steht, die 6 - 14 Kohlenstoffatome im Ringteil enthalten;
    der Ausdruck "Heteroaryl" für Gruppen steht, die 5 bis 14 Ringatome aufweisen; 6, 10 oder 14 π Elektronen aufweisen, die in einer cyclischen Anordnung geteilt werden; und Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Sauerstoff-, Stickstoff-oder Schwefelheteroatome enthalten;
    der Ausdruck "Aralkyl" für eine C1-12-Alkylgruppe steht, die einen Arylsubstituenten aufweist;
    der Ausdruck "Cycloalkyl" für Cycloalkylgruppen steht, die 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten;
    der Ausdruck "Monoalkylamin" für eine Aminogruppe steht, die mit einer Alkylgruppe substituiert ist, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist;
    der Ausdruck "Dialkylamin" für eine Aminogruppe steht, die mit zwei Alkylgruppen substituiert ist, die jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3, R4, R5 und R6 unabhängig Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C3-9-Cycloalkyl, Halogen, C2-20-Alkenyl, C2-20-Alkinyl, C6-14-Aryl, C6-14-Ar-(C1-12)-alkyl, Heteroaryl, Halogen-(C1-12)-alkyl, C1-12-Alkoxy, C6-14-Aryloxy, Heteroaryloxy, Halogen-(C1-20)-alkoxy oder Hydroxy-(C1-12)-alkyl sind; R11 Wasserstoff, C1-12-Alkyl oder C2-20-Alkenyl ist; R7, R8, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, C1-12-Alkyl, C6-14-Ar-(C1-12)-alkyl, C6-14-Aryl, Hydroxy-(C1-12)-alkyl, Amino- (C1-12) -alkyl, Mono- (C1-12) -alkylamino- (C1-12)-alkyl, Di- (C1-12)-alkylamino-(C1-12)-alkyl oder Carboxy-(C1-12)-alkyl sind; R18 C1-12-Alkyl, C3-9-Cycloalkyl oder C6-14-Aryl ist, von denen jedes optional mit Amino, Mono- (C1-12) -alkylamino, Di-(C1-12)-alkylamino, C1-20-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, C1-20-Alkoxycarbonyl, C6-14-Aryloxycarbonyl, C6-14-Ar- (C1-20)-alkoxycarbonyl, C6-14-Aryl, C5-10-Heteroaryl, Acylamino, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist; Ra, Rb und Rc unabhängig C1-12-Alkyl, C1-20-Alkoxy, C6-14-Aryloxy, C6-14-Ar-(C1-20)-alkoxy oder C1-20-Alkoxycarbonyloxy sind; R13 C1-12-Alkyl, C1-20-Alkoxy, C6-14-Aryloxy oder C1-20-Alkoxycarbonyl ist; R14 und R15 unabhängig C1-12-Alkyl, C3-9-Cycloalkyl oder C1-20-Alkoxy sind und R16 und R17 unabhängig C1-12-Alkyl, C1-20-Alkoxy, C6-14-Aryloxy oder C1-20-Alkoxycarbonyl sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei B ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 4, wobei Y -NHist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei W R1 oder R1S(O)2 ist, wobei R1 R2 ist und R2 entweder Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren von C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, CF3, OCF3, COOH, CONH2 oder SO2NH2 oder mit Aryl substituiertem C1-7-Alkyl substituiert ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 5, wobei W R1 ist, wobei R1 R2 oder R2CF2C(R12)2(CH2)q ist und R2 entweder Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit einem oder mehreren von C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, CF3, OCF3, COOH, CONH2 oder SO2NH2 oder mit Aryl substituiertem C1-7-Alkyl substituiert ist; R12 Wasserstoff ist und q Null ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 - 7, wobei R6 C1-6-Alkyl oder Halogen ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R6 Methyl, Chlor oder Fluor ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R6 Chlor ist, während R3 Fluor oder Hydroxy ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 - 10, wobei R11 Wasserstoff ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5 - 11, wobei Ra, Rb, Rc und R13 jeweils Wasserstoff sind.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 3 - 12, wobei jedes von R7, R8, R9 und R10 Wasserstoff ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um eine der Folgenden handelt:
    N-[2-(Amidinoaminooxy)ethyl]-2-{3-[(2,2-difluor-2-phenylethyl)amino]-6-chlor-2-fluorphenyl}acetamid;
    N-[(6-Amino-2-methyl-(3-pyridyl))methyl]-2-{3-[(2,2-difluor-2-phenylethyl)amino]-6-chlor-2-fluorphenyl}-acetamid;
    N-[(6-Amino-2,4-dimethyl-(3-pyridyl))methyl]-2-{3-[(2,2-difluor-2-phenylethyl)amino]-6-chlor-2-fluorphenyl}-acetamid;
    N-[2-(Amidinoaminooxy)ethyl]-2-(3-{[2,2-difluor-2-(4-fluornaphthyl)ethyl]amino}-6-chlor-2-fluorphenyl)acetamid;
    N-[(6-Amino-2-methyl-(3-pyridyl))methyl]-2-(3-{[2,2-difluor-2-(4-fluornaphthyl)ethyl]amino}-6-chlor-2-fluorphenyl)acetamid;
    N-[2-(Guanidinooxy)ethyl]-2-(3-{[benzylsulfonyl]amino}-phenyl)acetamid;
    N-[2-(Guanidinooxy)ethyl]-2-(2-chlor-5-{[benzylsulfonyl]-amino}phenyl)acetamid;
    N-[2-(Guanidinooxy)ethyl]-2-(2-methyl-5-{[benzylsulfonyl]-aminn}phenyl)acetamid;
    N-[2-(Guanidinooxy)ethyl]-2-(2-hydroxy-6-methyl-3-{[(3-methylphenyl)sulfonyl]amino}phenyl)acetamid;
    N-[(6-Amino-2-methyl-(3-pyridyl))methyl]-2-(2-hydroxy-6-methyl-3-{[(3-methylphenyl)sulfonyl]amino}phenyl)acetamid oder
    2-Hydroxy-3-[(2-guanidinooxy-ethylcarbamoyl)methyl]toluol-3-sulfonsäure-4-methylphenylester
    oder ein Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger umfasst.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die weiterhin ein Antikoagulans, ein antithrombotisches Mittel und/oder einen Thrombolytikum umfasst.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung in einer Menge zwischen 0,1 und 500 mg vorliegt.
  18. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von aberranter Proteolyse, Thrombose, Ischämie, Schlaganfall, Restenose oder Entzündung in einem Säuger.
  19. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, die sich durch anormale Venen-oder Arterienthrombose auszeichnen, die mit entweder Thrombinproduktion oder -wirkung einhergehen, in einem Säuger.
  20. Medizinische Vorrichtung zur Verwendung bei der Blutabnahme, Blutlagerung oder Blutzirkulation, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 umfasst, die in die medizinische Vorrichtung eingebettet oder technisch an dieser befestigt ist.
  21. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 20, bei der es sich um einen Katheter, einen Stent, eine Blutdialysemaschine, eine Spritze oder ein Röhrchen zur Blutabnahme oder eine Blutleitung handelt.
  22. In-vitro-Verfahren zum Inhibieren der Wirkung eines proteolytischen Enzyms, das das Kontaktieren des Enzyms mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 umfasst.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Enzym neutrophile Leukozytenelastase, Chymotrypsin, Trypsin, Urokinase, Plasminaktivator, Pankreaselastase, Cathepsin G, Thrombin oder Faktor Xa ist.
  24. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren der Wirkung eines proteolytischen Enzyms.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei das Enzym neutrophile Leukozytenelastase, Chymotrypsin, Trypsin, Urokinase, Plasminaktivator, Pankreaselastase, Cathepsin G, Thrombin oder Faktor Xa ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 - 17 zur oralen Verabreichung.
  27. Verbindung nach Anspruch 1, wobei u 2 bis 5 ist.
  28. Verbindung nach Anspruch 1, wobei v 2 bis 5 ist.
  29. Verbindung nach Anspruch 1, wobei y 0 bis 4 ist.
HK04100042.4A 2000-10-06 2001-10-05 Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors HK1058032B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60/238,132 2000-10-06

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Publication Number Publication Date
HK1058032B true HK1058032B (en) 2007-03-16

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