HK1056324A - 用於治疗伴有咳嗽的过敏和炎症状况的组合物和方法 - Google Patents

Description

用于治疗伴有咳嗽的过敏和炎症状况的组合物和方法

                 本发明的背景技术

本发明涉及治疗和/或预防人的伴有相关的排痰性及非排痰性咳嗽的过敏和炎症状况，该方法是服用没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药的联合药物形式。

没有镇静作用的抗组胺药是已知的，例如参见在专利号为4,282,233的美国专利中所公开的氯雷他定；在专利号为4,659,716的美国专利中所公开的Des1oratadine。还可参见Claritin标牌的氯雷他定，产品信息表，日期为1/99。同样，溶解粘液的祛痰药在本领域中也是已知有一段时间的。参见在专利号为3,536,712的美国专利中所公开的氨溴索。虽然有用，但不管是没有镇静作用的抗组胺药，还是祛痰药，本身都不能有效地治疗与呼吸道疾病有关的多种症状，例如支气管炎和支气管痉挛、季节性过敏性鼻炎、常年的过敏性鼻炎、感冒、鼻窦炎和与过敏性哮喘有关的并发症状。该类疾病的症状可能包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、红眼、流泪、耳朵或腭瘙痒、以及排痰性和非排痰性咳嗽。人们十分希望能够提供一种这些已知单个药物的制剂，该制剂能增强它们的个体功效，并且能提高它们的总体功效。

                      发明概述

本发明提供了治疗和/或预防需要该类治疗和/或预防的人的伴有咳嗽的过敏和炎症状况的方法，该方法包括服用有效量的没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药。在特定的实施方案中，没有镇静作用的抗组胺药是氯雷他定，且祛痰药是氨溴索。根据本发明所要求的方法进行的治疗比单独使用没有镇静作用的抗组胺药或者祛痰药所进行的治疗更有效，并且比使用没有镇静作用的抗组胺药内含物起效更快。

本发明提供了治疗和/或预防需要该类治疗和/或预防的6岁或年纪更大的人的伴有咳嗽的过敏或炎症状况的方法，该方法包括将有效量的没有镇静作用的抗组胺药与祛痰药联合给药。在优选的实施方案中，抗组胺药是氯雷他定，祛痰药是氨溴索。在尤其优选的实施方案中，氯雷他定的量为约5.0mg/天至约15.0mg/天，单剂量或分剂量，更优选约10mg/天，单剂量或分剂量，最优选约5mg/一天两次。在另一个实施方案中，氨溴索的量为约30mg/天至约180mg/天，单剂量或分剂量，更优选约30mg/天至约90mg/天或约60mg/天，单剂量或分剂量，最优选约30mg/一天两次。

本发明也提供了治疗和/或预防需要该类治疗和/或预防的6到12岁的人的伴有咳嗽的过敏或炎症状况的方法，该方法包括将有效量的没有镇静作用的抗组胺药与祛痰药联合给药。在优选的实施方案中，抗组胺药是氯雷他定，祛痰药是氨溴索。在尤其优选的实施方案中，氯雷他定的量为约0.5mg至约15.0mg，单剂量或分剂量。在液体剂型中氯雷他定的浓度优选地为约0.5mg/ml至约3.0mg/ml，可被单剂量或分剂量给药；更优选约每天2.0mg/ml单剂量或分剂量给药，根据体重，最优选约1.0mg/ml每天两次。氯雷他定的剂量优选地为每天约0.1mg/kg至约0.3mg/kg，更优选每天约0.2mg/kg至约0.3mg/kg。在另外的实施方案中，氨溴索为每天约0.6mg至约180.0mg，单剂量或分剂量。根据体重，氨溴索的浓度优选地为每天约3.0mg/ml至18.0mg/ml，单剂量或分剂量给药；更优选约12.0mg/ml，单剂量或分剂量，最优选根据体重每天两次给药，约6mg/ml。氨溴索的剂量优选地为约每天0.5mg/kg至约每天2.0mg/kg，更优选每天约1.0mg/kg至约每天2.0mg/kg，最优选每天约1.0mg/kg至约1.5mg/kg。

本发明还提供了用于治疗和/或预防人的伴有咳嗽的过敏和炎症状况的新型药物制剂，该制剂包含有效量的没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药，以及可药用的载体。

                       发明详述

本发明提供了新型的药物制剂，该制剂基本上由没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药组成。本发明的制剂可用于预防和/或治疗伴有咳嗽的皮肤或呼吸道的过敏和炎症状况。该制剂广泛适用于各种年龄的病人；这里所提供的特定实施方案包括给12岁或年纪更大的人服用片剂，给6-12岁的人服用儿科溶液。

本发明也提供了治疗和/或预防需要进行该类治疗和/或预防的人的伴有咳嗽的过敏和炎症状况的方法，该方法包括将有效量的没有镇静作用的抗组胺药与祛痰药联合给药。

这里所使用的短语“皮肤或呼吸道的过敏和炎症状况”指的是在皮肤上和从鼻到肺的上呼吸道及下呼吸道中所发现的过敏和炎症状况以及症状。皮肤或上下呼吸道的常见过敏和炎症状况包括季节性和常年性的过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、包括过敏性和非过敏性哮喘的哮喘、鼻窦炎、感冒、皮炎，尤其是过敏性和特应性皮炎、以及荨麻症和症状性皮肤划痕症以及视网膜病、和与糖尿病相关的毛细管疾病。

这里所使用的“6-12岁的人”的定义指的是6岁到12岁的男性或女性儿科患者。这里所使用的“12岁或年纪更大的人”的定义指的是大于12岁到小于18岁的男性和或女性儿科患者和18岁以及年龄更大的成人。

虽然在本发明优选的实施方案中是用氯雷他定和氨溴索进行治疗的(见实施例1和2)，但是其它的抗组胺药和祛痰药同样可用于这里所述的组合物和方法。下面非限制性的列出可被用于本发明的有代表性的抗组胺药和祛痰药。I.抗组胺药

氯雷他定是一种没有镇静作用的抗组胺药，其化学名称为11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并-[5，6]-环庚-[1，2-b]-吡啶。该化合物描述于专利号为4,282,233的美国专利中。氯雷他定是一种强效的三环抗组胺药，具有对周围神经系统H₁受体活性的选择拮抗。在本发明组合物的单位剂型(即单剂量)中可被使用的氯雷他定的量为约1.0mg至约15.0mg，也可以是约2.5mg至约10.0mg，优选约5.0mg至约10.0mg。

Desloratadine是一种没有镇静作用的长效组胺拮抗剂，具有强烈的对周围神经系统H1受体活性的选择拮抗。在口服给药中，氯雷他定被快速代谢成一种药理活性代谢产物，脱羰乙氧基氯雷他定或desloratadine。US4,659,716，5,595,997和4,804,666公开了制备desloratadine和包含desloratadine的药物组合物的方法，以及用其治疗哺乳动物各种疾病状况的方法。在本发明组合物的单位剂型(即单剂量)中可被使用的desloratadine的量为约0.75mg至约7.5mg，也可以是约1.25mg至约5.0mg，优选约2.5mg至约5.0mg。

脱羰乙氧基氯雷他定(DCL)是没有镇静作用的抗组胺药，其化学名称为8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚[1，2]吡啶。Quercia，等，Hosp.Formul.，28：137-53(1993)，US4,659,716以及WO96/20708对该化合物进行了描述。DCL是一种H-1组胺受体蛋白拮抗剂。H-1受体是介导能被常规的抗组胺药所拮抗的反应的受体。H-1受体存在于例如回肠、皮肤、以及人和其它哺乳动物的支气管平滑肌上。在本组合物的单位剂型(即单剂量)中可被应用的羰乙氧基氯雷他定量为约2.5至约20mg，也可以是约5至10mg，优选约5或7.5mg。

Fexofenadine(MDL 16，455A)是一种没有镇静作用的抗组胺药，其化学名称为4-[1-羟基-4-(4-羟基-二苯基甲基)-1-哌啶基)丁基]-α，α-二甲基-苯乙酸。优选的可药用的盐是盐酸盐，被称为fexofenadine盐酸盐。在本组合物的单位剂型中可被应用的fexofenadine的量为约40至200mg，也可以是约60至约180毫克，也可以是约120毫克。II.祛痰药

氨溴索是溴己新代谢产物，化学名称为反-4(2-氨基-3，5-二溴偶苯酰，胺)环己烷盐酸盐，在过去的二十多年间，它已被广泛的用作祛痰剂或刺激肺的表面活性因子。US 3,536,712对该化合物进行了描述。在单位剂型中可被应用的氨溴索的量为约30.0至约60.0mg，优选约60.0mg。

Guaiafenesin是一种祛痰药，其化学名称是3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇。US 4,390,372对该化合物进行了描述。在单位剂型中可被应用的guaiafenesin的量为约300.0至约1200.0mg，优选约1200.0mg。

萜二醇水合物是一种祛痰药，其化学名称为4-羟基-α，α，4-三甲基环己烷-甲醇。在本组合物的单位剂型中可被应用的萜二醇水合物的量为85.0至680.0毫克。

为了用本发明所描述的化合物制备药物组合物，惰性、可药用的稀释剂、赋形剂和载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊(可填充固体、半固体或液体)、小药囊和栓剂。该粉末剂和片剂可以包含约5至约95％的活性成分。适宜的固体载体在本领域中是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉末剂、小药囊和胶囊可被用作适宜口服给药的固体剂型。可药用载体和各种组合物的制备方法的实例见A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。此外，当想要或需要时，也可以向该混合物中加入适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。可用于这些剂型中的润滑剂有硬脂酸金属盐、滑石粉、淀粉粉末、硬脂酸、不同等级的聚乙二醇等等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等等。在适宜的情况下也可以包括甜味剂和矫味剂以及防腐剂。

此外，本发明的组合物也可以被制备成缓释制剂的形式，以提供任何一种或多种组分或活性成分的可控制的释放速率，从而优化治疗效果。适宜的缓释剂型包括包含各种崩解速率层的多层片剂或包含活性组分的控制释放的聚合骨架以及包含该类浸渍或包封多孔聚合骨架的片剂形式或胶囊。

液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂。作为提及的实例，有用于非胃肠道注射的水或水-聚乙二醇溶液，或添加有甜味剂和镇静剂的用于口服的溶液、混悬液和乳剂。液体制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液。

适于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末状的固体，该制剂可包含可药用的载体，如惰性压缩气体，例如氮气。

也包括在使用前可快速转换成适于口服或非胃肠道给药的液体制剂形式的固体制剂。所说的该类液体制剂形式包括溶液、混悬液和乳剂。

本发明的化合物也可以经皮给药。该经皮给药组合物可以是霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以被包含在诸如本领域中常用于此目的的骨架或储库类的经皮贴片中。

优选地，该化合物通过口服给药。

优选地，该药物制剂是单位剂型。在该形式中，该制剂被分成包含适当活性组分量的适宜规格的单位剂量，其中所说的适当活性成分量例如达到所希望目的的有效量。

在单位剂量制剂中活性化合物的量根据特定的应用可以在约0.01mg至约1000mg的范围内变化或调整，优选约0.01mg至约750mg，更优选约0.01mg至约750mg，最优选约0.01mg至约250mg。

所使用的实际剂量可以根据病人的需要以及被治疗症状的严重程度而进行调整。本领域技术人员是能够根据特定的情况而决定适宜的剂量方案的。为了方便，在一天内可将每日总剂量根据需要分成几份给药。

根据临床医生诊断来控制本发明化合物的给药数量和给药频率，临床医生会考虑诸如年龄、病人的状况和体型大小以及被治疗症状的严重程度的因素。推荐使用的口服给药常用日剂量方案为氯雷他定约5.0至10.0mg/天和氨溴索30至60.0mg/天，分两至四个剂量使用。

剂型-没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药被制备成传递系统，即片剂、胶囊、口服凝胶、组分粉末剂或与活性成分有关的混悬液。

胶囊-指的是用甲基纤维素、聚乙烯醇或改性的明胶或淀粉制成的用于支撑或容纳包含没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药的组分的特殊的容器或外壳。硬壳胶囊一般常用凝胶强度相对较高的骨和猪皮明胶混合制备。胶囊本身可以包含少量的染料、不透明物质、增塑剂和防腐剂。

片剂-指的是包含活性成分和适宜稀释剂的压缩或塑造成形的固体剂型。该片剂可以通过将由湿法制粒、干法制粒或压缩而得的混合物或颗粒进行压缩来进行制备。

口服凝胶-指的是没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药分散或溶解于亲水的半固体骨架中。

组分粉末剂-指的是包含活性成分和适宜稀释剂的、能混悬于水或体液中的粉末混合物。

稀释剂-指的是通常组成组合物或剂型主要部分的物质。适宜的稀释剂包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；得自小麦、玉米、稻谷以及马铃薯的淀粉；和纤维素，例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可以是组合物总重量的约10至约90％重量，优选约25至约75％重量，更优选约30至约60％重量，尤其优选约12至约60％重量。

崩解剂-指的是添加到组合物中帮助组合物破碎(崩解)和释放药物的物质。适宜的崩解剂包括淀粉；“冷水可溶解”的改性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶，例如槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，例如海藻酸和海藻酸钠；粘土，例如皂土；和泡腾剂混合物，交联聚维酮。组合物中崩解剂的量为组合物重量的约2至约15％重量，更优选约4至约10％重量。

粘合剂-指的是将粉末粘合或“胶结”起来，以及通过制粒使之凝聚起来的物质，因此在制剂中被称为“胶粘剂”。粘合剂增加了稀释剂或填充剂已经可利用的粘度。适宜的粘合剂包括糖，例如蔗糖；得自小麦、玉米、稻谷和马铃薯的淀粉；天然树胶，例如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙铵；纤维素物质，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠以及羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物，例如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量为组合物重量的约2至约20％重量，更优选约3至约10％重量，尤其优选约3至约6％重量。

润滑剂-指的是加入到剂型中，通过减少摩擦力或磨损来确保片剂、胶囊等物质在其被压制成型后能从模子或冲模上脱出的物质。适宜的润滑剂包括硬脂酸金属盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；以及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d’1-亮氨酸。润滑剂通常是在压缩前的最后一步加入的，这是因为它们必须存在于颗粒的表面以及颗粒和压片机之间。组合物中润滑剂的量为组合物重量约0.2至约5％重量，优选0.5至约2％重量，更优选约0.3至约1.5％重量。

助流剂-该物质可以防止结块，并且能改善颗粒的流动性，以使其流动的更顺畅和均一。适宜的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。组合物中助流剂的量为组合物重量的约0.1％至约5％重量，优选约0.5至2％重量。

着色剂-是为组合物或剂型提供着色的赋形剂。该类赋形剂包括食品等级染料和被吸附到适宜吸收剂如粘土或氧化铝上的食品等级染料。着色剂的量为组合物重量的约0.1至约5％重量，优选约0.1至约1％重量。

生物利用度-指的是与标准或对照相比，活性药物组分或治疗部分从给药剂型被吸收进入体循环的速度和程度。

制备片剂的一般方法是已知的。该种方法包括干法，例如直接压片和用压缩所得的颗粒压片，或湿法或其它特殊的工序。

本发明的广大范围将用下面的实施例很好的进行说明，但这些实例并不是要将本发明限定到特定的实施方案上。

                       实施例I

                    新型药物组合物

本发明在一种新的药物制剂中提供了一种新型的组合物，该组合物可缓慢释放没有镇静作用的抗组胺药例如氯雷他定，和祛痰药和粘液溶解剂例如氨溴索。该组合物主要用于治疗这些表现出与咳嗽有关的支气管肺过敏状况的患者，在这种状况中，粘性和粘液性附着物增加，阻碍了呼吸道的渗透性。其主要适应症包括但不限于伴有咳嗽的过敏性鼻炎；急性、慢性、痉挛性以及哮喘性支气管炎；支气管哮喘；支气管扩张；鼻窦炎；中耳炎；肺炎；支气管肺炎；由于粘液阻塞而导致的肺膨胀不全；气管切开术以及作为前和后预防剂。

在如下的实施例列举出各药物形式的配方：片剂组分名称         浓度        作用          ％偏差

              (mg/片)氯雷他定          5.00         活性物质氨溴索盐酸盐      30.00        活性物质无水乳糖          84.75        填充剂        ±20玉米淀粉          12.00        崩解剂        ±20微晶纤维素        16.75        崩解剂        ±10胶态(Colloidall)  0.75         助流剂        ±10二氧化硅硬脂酸镁          0.75         润滑剂        ±10片重              150.00mg制造方法：

用直接压片法制备该片剂，将粉末组分在混合器中混合特定时间，以确保含量均一，然后将该混合物压成片剂。溶液组分名称           浓度           作用          ％偏差

                mg/ml氯雷他定           1.00             活性物质氨溴索盐酸盐       6.00             活性物质枸橼酸             0.40             缓冲物        ±10甘油               150.00           溶剂          ±20丙二醇             200.00           溶剂          ±20糖精钠             0.40             甜味剂        ±10山梨醇溶液70％     315.00           溶剂          ±20Peach矫味剂No.609  2.50             矫味剂        ±10净化水             适量             溶剂          ±20制成               1.00ml制备方法：

该溶液是通过将氯雷他定和糖精加入丙二醇中，将枸橼酸溶解于水中加入前面的溶液中来进行制备的。将氨溴索溶于其中，使之溶解。然后将甘油、山梨醇和矫味剂加入其中，混合直至均匀。

                       实施例2

                       临床研究

氯雷他定/氨溴索组合物中各单独组分的安全性和功效都是非常确定的。用氯雷他定(在广泛的临床和临床前方案中)和氨溴索组分进行的急性毒性研究已经证实了潜在的全身毒性低，这正是该组合物所期望的。

氯雷他定是一种缓慢释放的强效三环抗组胺药，具有选择拮抗周围神经系统H₁受体活性的作用。在口服给药后可以被完全吸收。其血浆消除半衰期为9小时。然而，其抗组胺作用可以持续24小时。其起效很快，估计约为30分钟。然后，氯雷他定主要在肝中代谢，并通过尿和粪便排泄。

氨溴索是一种溴己新代谢产物，在化学上被称为反-4(2-氨基-3，5-二溴偶苯酰，胺)环己烷盐酸盐，在过去的二十多年中已经被广泛的用作祛痰药或刺激性肺表面活性因子。在口服给药后，其吸收速率快速而完全。估算的人的消除半衰期为20-25小时，几乎完全通过尿排泄。已经发现，在所有的物种研究中其生物转化途径相似。氨溴索主要通过与葡萄糖醛酸结合来进行代谢，少量的是通过反应被二溴邻氨基苯甲酸所携带。氨溴索分布广泛，能通过胎盘屏障，在给药后15分钟就能测得其胎儿浓度，该浓度是母体血浆浓度的3倍。其在肝和肺中蓄积，在给药后90分钟可以测得其最大值。

本发明新组合物的临床功效和安全性通过3组临床试验来证明：研究一是六个月、对照、前瞻性的、纵向(longitudinal)的研究，该研究包括120名成人病人，这些病人表现出伴有支气管狭窄的支气管炎症状；研究二是六个月前瞻性、双盲、对照、随机及比较研究，该研究包括120名病人，用于评价氯雷他定/氨溴索溶液相对于单个活性成分的功效和安全性，其中所说的单个活性成分指的是氯雷他定和氨溴索，所使用的病人是患有过敏性鼻炎和咳嗽的6至12岁的儿童；研究三是用30名健康志愿者进行的，是本发明的氯雷他定-氨溴索片剂相对于30-mg氨溴索片剂和10-mg氯雷他定片剂的单中心、随机、开放标签、三向交叉单剂量生物利用度研究。这些临床研究结果会证明氯雷他定和氨溴索联合在治疗和/或预防伴有相应咳嗽的皮肤或呼吸道的过敏和炎症状况方面比其单个组分分别应用更安全更有效。

                     临床研究方案

设计下面三组临床方案用于(a)比较氯雷他定/氨溴索联合对患伴有支气管狭窄的支气管炎的成年患者的安全性和功效(研究1)；(b)评价氯雷他定/氨溴索联合对患过敏性鼻炎和咳嗽的儿科患者的安全性和功效(研究2)；和(c)比较氯雷他定/氨溴索联合相对于各组分分别给予健康志愿者的相对生物利用度(研究3)。

                         研究1

本研究是六个月双盲、对照、前瞻性纵向研究，包括120名表现出伴有支气管狭窄的支气管炎症状的成年患者。

                      研究目的

本研究的目的是要评价氯雷他定/氨溴索联合对患伴有支气管狭窄的支气管炎症状的成年患者给药后的功效和安全性。

                      研究计划

总体研究方案和计划：说明

本研究一共需要120名患伴有支气管狭窄的支气管炎症状的成人患者。将氯雷他定/氨溴索联合以片剂的形式口服给药，一天两次(间隔12小时)，连续给药14天。

在病症的临床评估期间，决定症状的评估时间，并且记录症状和临床体征。在研究的开始阶段(第1天-基础测试)，由专家来对病人进行诊断，在7天(探视2)、14天(最后探视)进行3次随访。在每次探视时，必须对疾病的变化进行全面的评估，将所有的结果与在第一次和后来的探视中所观察到的结果进行比较。每次探视时对患者进行观察，并且就研究期间可能出现的不良作用对患者进行询问。记录反应类型、严重程度、与治疗有关的时间和起因。在最后探视中，向患者进行询问以对所用药物的功效进行评估。每一患者随机接受下面三种治疗之一：

治疗1：一片氯雷他定5mg/氨溴索30mg联合片剂，每隔12小时口服给药，给药14天。

治疗2：一片安慰剂片剂，每隔12小时口服给药，给药14天。研究人群/入选标准/排除标准

入选标准：

·选择年龄在18至70岁之间的成年男性或女性。

·患者患有伴有支气管狭窄的支气管炎。

·在其它的方面临床健康。

·患者明白该研究的要求和限制，并同意参加评估探视。

·患者在进行相关的研究前给出知情同意书。

排除标准：

·怀孕或哺乳期的患者。

·对研究所用的药物有变态反应或超敏性的患者。

·在进行研究前8天用抗组胺药、祛痰药或粘液溶解剂进行了治疗的患者。

·患有心脏病、肝病或肾病的患者。

·接受免疫治疗的患者。

·不能遵守他或她在研究期间除了使用研究方案药物外不使用任何处方药和非处方药的要求的患者。治疗的提前结束和排除

对于那些继续研究会危害其幸福和身体健康的患者，研究者有权利和义务中断该治疗。该类病人必须退出该研究，在修改方案后他们也不能继续参予。

如果治疗由于除前述原因之外的原因而提前结束，则该患者必须被看作“掉队(dropout)”，并且必须用其它的患者取代他或她的位置。对于掉队者必须填写一份病例报告表。治疗研究

在该研究的第1次探视时，每个患者必须得到含有足够的如上所列三种治疗(1或2)之一的片剂的治疗瓶。在最后一次探视时患者必须交还该药瓶(空的或用了一部分)。

在对疾病进行初步评估后，在医生的办公室中服用第一次的给药剂量。在后面的探视中，必须对患者进行仔细的询问，以确保治疗符合方案要求。在病例报告表中必须记录各种变数，例如一次或几次忘了服药或超剂量服药。

任何危害患者安全性的不良作用都需要结束治疗，并将该患者从该研究中撤出。该患者必须退回到另外的临床评估中直至该不良作用消失。功效参数

对下面的参数进行监测：

氯雷他定：

·支气管狭窄缓解

·炎症

氨溴索：

·咳嗽定性测定

·分泌物流动性

将这些参数用相似的3个评分等级进行分级，用无参变量的统计学方法进行评估。安全性参数

在不良作用表中记录所有的不良作用。一些不良作用必须提前结束治疗。如果不良作用的出现需要进行其它的治疗给药，则必须将其记录在该病例报告题为“伴随治疗”的区域内。在随后的探视中也必须对该病人的进展进行记录。

各不良作用的文件应当包括不良作用的发生时间、位置和持续时间；以及与所研究药物的关系的确定。

任何经受严重不良作用的患者都应当立即退出该研究。无论是否与试验药物相关，在随后的48小时内，必须将所有的严重不良作用用电话通知Schering Plough的监控者。在随后的5天内必须提交书面报告。

严重的不良作用是表现出显著的风险或危险、禁忌症、间接作用或预警。对于用人进行的临床试验，其包括如下的任何一种作用：·导致病人死亡·当即有健康风险·导致住院或延长住院时间·造成永久的、持续的或严重的残疾·导致器官毒性，包括血液毒性、肝毒性、胃肠毒性以及中枢神经系统毒性。此外，在实验室检测中比正常限度高出3倍的异常也被认为是器官毒性。如果开始取得的试验值在正常限度之外，则在相关基础值基础上任何≥25％的改变都必须进行报告

·致癌

·有意或无意的超剂量用药

·致畸型方案偏差

必须遵循书面说明，严格执行该方案。对该方案的任何变动都必须在研究者和Schering Plough之间达成知情同意书。在施行任何变动之前，该方案的修订必须由研究者和Schering Plough签字。

下面是病人不符合随后探视要求的方案偏差的实例：

·应用了禁用的药品或治疗。

·剂量的改变：一次或几次未能服药或在治疗期间超剂量服药。统计分析：

体征和症状规格与基础评估的比较，包括评估其总和(症状和体征的总和)以及症状和体征总规格改善百分比；同样，将由医生获得的对治疗的普遍反映和由病人他/她自己(母亲/父亲/监护人)所进行的评估进行比较，用作功效标准。

                      研究2

本研究是6个月前瞻性、双盲、对照、随机和比较研究，用于评估针对单个活性成分的氯雷他定和氨溴索的氯雷他定/氨溴索溶液对患有过敏性鼻炎和咳嗽的6至12岁的儿童的功效和安全性。

                     研究目的

本研究的目的是评估氯雷他定/氨溴索联合对患有过敏性鼻炎和咳嗽的6至12岁的儿童给药的功效和安全性。

                      研究计划

综合研究方案和计划：说明

本研究一共需要120名年龄在6至12岁之间，表现出过敏性鼻炎和咳嗽症状的儿童患者。将包含氯雷他定/氨溴索联合的儿科溶液给药，一天两次(间隔12小时)，连续给药10天，与其中的各组分分别给药进行比较，其中所说的各组分是指氯雷他定和氨溴索。

过敏性鼻炎的诊断是基于鼻塞、透明鼻涕、打喷嚏、流泪、结膜瘙痒而作出的，并且还必须伴有咳嗽。

在病症的临床评估期间，决定症状的评估时间，并且记录症状和临床体征。在研究的开始阶段(第1天-基础测试)，由专家来对病人进行诊断，在5天(探视2)、10天(最后探视)进行3次随访。在每次探视时，必须对疾病的变化进行全面的评估，将所有的结果与在第一次和后来的探视中所观察到的结果进行比较。每次探视时对患者进行探视，并且就研究期间可能出现的不良作用对患者进行询问。记录反应类型、严重程度、与治疗有关的时间和起因。在最后探视中，向父母或患者的监护人进行询问以对所用药物的功效进行评估。每一患者随机接受下面三种治疗之一：

治疗1：一口服剂量的氯雷他定1.0mg/ml和氨溴索6.0mg/ml联合的儿科溶液，每隔12小时给药，给药10天。

治疗2：一口服剂量的氯雷他定1.0mg/ml儿科溶液，每隔12小时给药，给药10天。

治疗3：一口服剂量的氨溴索6.0mg/ml儿科溶液，每隔12小时给药，给药10天。

如下表所示，根据年龄和体重了决定剂量：

年龄	体重(kg)	每隔12小时容积(ml)	12小时氯雷他定(mg)	24小时氯雷他定(mg)	12小时氨溴索(mg)	24小时氨溴索(mg)
							6至9	20.3至29.9	2.5	2.5	5.0	15	30
10至12	30.0至44.0	5	5.0	10.0	30	60

每公斤体重的推荐剂量如下：

氯雷他定：

6至9岁：平均体重：25.1kg。   剂量：0.199mg/kg。

10至12岁：平均体重：37kg。剂量：0.27mg/kg。

氨溴索：

6至9岁：平均体重：25.1kg。剂量：1.19mg/kg。

10至12岁：平均体重：37kg。剂量：1.62mg/kg。

对于本研究而言，体重低于30kg的患者每隔12小时给药2.5ml溶液，而体重在30kg及以上的患者，每隔12小时给药5ml溶液。研究人群/入选标准/排除标准

入选标准：

·选择年龄在6至12岁之间的男性或女性。

·患有过敏性鼻炎和咳嗽的患者。

·在其它的方面临床健康。

·父母或监扩人必须明白该研究的要求和限制，并同意参加评估探视。

·患者必须给出书面保证(在进行任何相关的研究前)。

排除标准：

·对研究所用的药物有变态反应或超敏性的患者。

·有鼻咽细菌感染的临床迹象。

·在进行研究前8天用抗组胺药、祛痰药或粘液溶解剂进行了治疗的患者。

·患有心脏病、肝病或肾病的患者。

·据研究者观察，相对于其年龄而言具有临床上反常的生命体征、体重或身高的患者。

·接受免疫治疗的患者。

·不能遵守他或她在研究期间除了使用研究方案的药物外不使用任何处方药和非处方药的要求的患者。治疗的提前结束和排除

对于那些继续研究会危害其幸福和身体健康的患者，研究者有权利和义务中断该治疗。该种病人必须退出该研究，在修改方案后他们也不能继续参予。

如果治疗由于除前述原因之外的原因而提前结束(例如不能进行对照)，则该患者必须被看作“掉队”，并且必须用其它的患者取代他或她的位置。对于掉队者必须填写一份病例报告表。治疗研究

在该研究的第1次探视时，每个患者必须得到含有如上所列三种治疗之一的14天治疗量的制剂瓶。在最后一次探视时患者必须交还该药瓶(空的或用了一部分)。在对疾病进行初步评估后，在医生的办公室中服用第一次的给药剂量。

在对疾病进行初步评估后，在医生的办公室中服用第一次的给药剂量。在后面的探视中，必须对患者(父母或监护人)进行仔细的询问，以确保治疗符合方案要求。在病例报告表中必须记录各种变数，例如一次或几次忘了服药或超剂量服药。

任何危害患者安全性的不良作用都需要结束治疗，并将该患者从该研究中撤出。该患者必须退回到另外的临床评估中直至该不良作用消失。功效参数

对下面的参数进行监测：

氯雷他定：

·打喷嚏

·水状鼻涕

·流泪

·结膜瘙痒

氨溴索：

·咳嗽频率和强度降低

·分泌物流动性

将这些参数用相似的3个评分等级进行分级，用无参变量的统计学方法进行评估。安全性参数

在不良作用表中记录所有的不良作用。一些不良作用必须提前结束治疗。如果不良作用的出现需要进行其它的治疗给药，则必须将其记录在该病例报告题为“伴随治疗”的区域内。在随后的探视中也必须对该病人的进展进行记录。

每一不良作用的文件应当包括不良作用的发生时间、位置以及持续时间；与所研究药物的关系的确定。严重的不良作用是表现出显著的风险或危险、禁忌症、间接作用或预警。对于用人进行的临床试验，其包括如下的任何一种作用：

·导致病人死亡

·当即有健康风险

·导致住院或延长住院时间

·造成永久的、持续的或严重的残疾

·导致器官毒性，包括血液毒性、肝毒性、胃肠毒性以及中枢神经系统毒性。此外，在实验室试验中比正常限度高出3倍的异常也被认为是器官毒性。如果开始取得的试验值在正常限度之外，则在相关基础值基础上任何＞25％的改变都必须进行报告

·致癌

·有意或无意超剂量用药

·致畸型

任何经受严重不良作用的患者都必须立即从该研究中退出。无论是否与试验药物相关，在随后的 24小时内，必须将所有的严重不良作用用电话通知Schering Plough的监控者。在随后的 5天内必须提交书面报告。方案偏差

必须遵循书面说明，严格执行该方案。对该方案的任何变动都必须在研究者和Schering Plough之间达成知情同意书。在施行任何变动之前，该方案的修订必须由研究者和Schering Plough签字。

下面是病人不符合随后探视要求的方案偏差的实例：

·应用了禁用的药品或治疗。

·剂量的改变：一次或几次未能服药或在治疗期间超剂量服药。统计分析：

体征和症状规格与基础评估的比较，包括评估其总和(症状和体征的总和)以及症状和体征总规格改善百分比；同样，将由医生获得的对治疗的普遍反应和由病人他/她自己(母亲/父亲/监护人)所进行的评估进行比较，用作功效标准。

                       研究3

本研究是用24名健康志愿者进行的，是该片剂相对于30-mg氨溴索片剂和10-mg氯雷他定片剂的单中心、随机、开放标签(open-label)、三向交叉单剂量生物利用度研究。

                      研究目的

本研究的目的是在对健康志愿者进行给予氯雷他定/氨溴索片剂给药和二者分别单独给药后比较其相对生物利用度。

                      研究计划

综合研究方案和计划：说明

根据随机交叉方案和受试者选中原则，在单中心中挑选和招募30名年龄在18至50岁之间的健康男性志愿者进入三向交叉研究中。通过病史、身体检查、心电图和实验室测试确定所有的受试者都有良好的健康状况。该受试者必须符合下列选中和排除原则。

本研究需要约36天才能在临床上进行完全。在进行治疗的两天内对受试者进行筛选。每一疗程需要2天才能完成，并且每一次治疗必须间隔至少2个星期的洗脱期。在给以初始剂量之前，研究检测者或她的/他的指定者必须检阅所有的筛选数据，以确保所有的受试者都合格。治疗

早晨(大约早晨8点)，在禁食一夜后，根据计算机产生的代码，每一受试者接受下面的治疗方案中的一个：

治疗A：早上8:00，两片氯雷他定-氨溴索片剂。

 治疗B：早上8:00，两片30-mg氨溴索片剂。

 治疗C：早上8:00，一片10-mg氯雷他定片剂。

                表1

周期I	周期II	周期III
			治疗A	治疗B	治疗C
治疗B	治疗C	治疗A
			治疗C	治疗A	治疗B

*所有的治疗都是用240ml水给药。在各治疗之间都有15天的洗脱期。剂型和研究方案

使用下面的药品：

氯雷他定-氨溴索(30-mg氨溴索和5-mg氯雷他定)片剂。

Mucosolvan(30-mg氨溴索)片剂

Clarityne(10-mg氯雷他定)片剂

所有供应药物都按标签上所指定的储存条件存储在安全的地点。研究人群/入选标准/排除标准

入选标准：

本研究选用年龄在18至50岁之间，体重符合Metropolitan Life保险公司1983身高和体重表(±10％)规定的男性。每一名患者在进行本研究前的两周内都要接受身体检查。此外，要拿到其完整的病史，获得其心电图，并且进行如下的实验室检测：

1)全血细胞计数(包括差别(differential))

2)B型肝炎表面抗原测试

3)HIV抗体测试

4)血液化学

5)总蛋白

6)白蛋白

7)钙

8)无机磷

9)胆固醇

10)甘油三酯

11)空腹血糖

12)血液尿素氮

13)尿酸

14)总胆红素

15)碱性磷酸盐

16)乳酸脱氢酶

17)血清谷氨酸丙酮酸转氨酶

18)血清谷氨酸草乙酸转氨酶

19)γ-谷氨酸转肽酶

20)血清肌酸酐

21)电解质(Na、K、Cl、碳酸氢盐如CO₂)

22)尿分析

在最初给药前，研究监测者和他的/她的监护人必须阅读为了筛选目的而进行的临床实验室检测和身体检查结果。受试者必须能理解该研究的要求，乐意遵守约定，并且能够进行所需的检查和治疗。

在参加研究时，每名患者必须被指定一个随机的代码，并且达成知情同意书。该信息应被标注在病人的病例报告表上。

在进行研究前两星期或研究期间不能服用任何其它的药物(处方药、研究药或OTC)。

要获得患者的吸烟史并且将其记录在病例报告表上。

排除标准

1)有心血管疾病、神经疾病、血液疾病、胃肠疾病、脑血管疾病、呼吸疾病、肝疾病或肾病病史或患有任何其它需要医生进行治疗的病症的个体。

2)实验室检测结果在正常值(对于该实验室而言)外的个体，该范围是：

2.1)不能被预期作为已知基础疾病的反应并被研究者和被

Schering方案主管/方案医生认为不能参加研究

2.2)根据研究者的判断，在临床评估和其它检测基础上的临

床显著性与反常的试验检测临床相关。

3)有任何局部和全身感染疾病史的患者以及在给药前四周内发生尿道感染的个体。

4)不能满足在至少在给药前两周不使用任何药物或在治疗给药前24小时内不使用酒精或在治疗给药前24小时内不使用咖啡因或大麻的要求的任何个体。

5)在研究开始前两个月内参加了临床试验，并且已经接受了试验药物的个体。

6)已知以前吸毒或酗酒的个体。

7)已知对氨溴索或氯雷他定过敏或有严重的食物或药物过敏史的个体。

8)HIV抗体呈阳性的个体。

9)B型肝炎表面抗体或C型肝炎抗体呈阳性的个体。随机化选择

研究者通过Schering Plough M-PDL，根据计算机产生的代码使受试者以三种可能顺序(ABC、BCA和CAB)中的一种随机接受A、B或C治疗。受试者的取代

所有在早期不能继续该研究并且符合如下标准的受试者才可以被替代：

10)由于管理原因的任何难以继续(例如受试者的偏爱)

11)不符合录取标准的患者

12)不能遵守随后的方案要求的受试者

替补的受试者用原受试者的编号加上一个“R”来进行编号(例如1被1R所取代)。新的受试者的剂量方案是根据原始受试者的剂量方案而定的。治疗研究A.给药交叉给药周期

在签署知情同意书后，在研究开始后(第1天，周期I)受试者接受治疗A、或治疗B、或治疗C，直至第三十六天。在15天洗脱期后，在第18天(周期II)受试者根据前面所描述的次序接受A或B或C的附加(complimentary)治疗。在15天洗脱期后，在第35天(周期III)，受试者根据前面所描述的次序接受A或B或C的附加治疗。

所有的治疗都是在早晨大约8点的时候给药。在1、18和35天，志愿者在禁食一夜后被给药，并且在给药后4小时不能进食食物或流体。

在每一研究阶段结束后，对志愿者进行检查，并且可以让其离开研究地点。当报告返回第II和III阶段的研究时，应当对志愿者提出忠告。该给药剂量必须被至少15天的洗脱期所间隔开。

在研究结束后(在第36天取完最后一个血样后)，对每一志愿者重复进行筛选时所进行的身体检查、血液化学、尿分析以及心电图。如果任何实验室测定结果在参考范围之外(预期的就在参考范围之外的测定除外)并且被研究者认为有重要的临床意义，则应以适当的时间间隔重复进行测定直至其回复至基线或成为重大的临床发现。进餐

在给药当天，不吃早饭。在治疗给药后4小时内不消耗食物和流体(包括水)。

早餐是标准化早餐，所有的志愿者在各自的各个治疗周期的同一天都食用相同的膳食。因为已经报道了柚汁能抑制某些药物的首次(first-pass)代谢，所以在本研究各治疗相的限制期内不能消耗柚汁、柚或包含柚的产品。血样

在第1至2、18至19、以及35至36天，在进行各治疗后的特定时间收集血样，随后进行人血浆中的氨溴索和氯雷他定分析。在本研究前进行实验室检测、身体检查和EKGs。此外，在每治疗日8:00给药前记录重要体征，在研究期间连续观察受试者可能出现的不良症状。任何不良症状都应记录在病例报告表上。临床观测

在本研究各周期的取样时间，给药前，获取重要体征(BP、HR、呼吸速率、以及口腔体温(oral body temperature)并将其记录在病例报告表上。也获取重要体征并进行记录。在研究期间，就可能发生的副作用对受试者进行观察及询问。在记录任何症状时都应当使用医用术语。

应当用下面的定义来评价不良症状的严重程度：

轻度：对志愿者而言，症状微不足道，不会引起任何实质性问题。

中度：症状对志愿者而言会产生一定的问题，但是不能显著影响志愿者的日常活动和临床状态。

重度：症状能严重影响志愿者的正常日常活动和临床状态。临床检测

对研究前和研究后测试结果进行评价。药物动力学和生物等效性

用WinNonlin Professional程序，用非隔室模型法对氯雷他定和氨溴索的血浆浓度进行药物动力学分析。由该数据可以直接获得最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度所需的时间(Tmax)。末相(terminal phase)速率常数(λZ)是用线性回归法所计算的血浆浓度-时间曲线对数线性(log-linear)部分的末端斜率的负值。用0.693/λZ可以计算出末相半衰期(T1/2)。

用线性梯形法则然后用对数梯形法则可以计算出从时间0到无穷大时氨溴索的血浆浓度曲线下面积(AUC_∞ng*Hr/ml)。根据WinNonlin Library的模型200可以计算出所有的药物动力学参数。

Cmax：对于单剂量数据：最大血浆浓度在0和最后一次可测的量之间。

Tmax：观测到最大浓度的时间。

AUC_0-tmax：从给药(给药_时间)至Tmax小时的曲线下面积。

AUC_0-48：从0(给药_时间)至48小时的曲线下面积。

AUC_0-∞：从给药(给药_时间)到无穷大处的曲线下面积。

T1/2_λz(小时)：末端半衰期＝Ln(2)/λz，其中λz(hr^-1)是与曲线末端(对数线性)部分有关的一级速率常数。这是用时间对对数浓度作线性回归而估算出的。

该试验结果是由氯雷他定-氨溴索所获得的数据。

对用于检验产品生物等效性的参数均值比例(检测片/对照片)和由ANONA分析计算的置信区间进行了描述。

对于氯雷他定而言，从0到48小时的血浆-浓度曲线下面积(AUC_0-48 ng*Hr/ml)，从0到∞时间的血浆-浓度曲线下面积(AUC_∞ng*Hr/ml)都可以以给药通过用线性梯形法则然后用对数梯形法则进行计算和调整。所有的药动学参数都是根据WinNonlin Library的模型200计算出来的，并用和前面所描述的方法相同的方法进行分析。统计学分析

用由顺序、受试者、周期、制剂提取的方差(ANOVA)模型分析来对药物动力学数据进行统计学分析，即：

         顺序+受试者(Seq)+周期+剂形

本模型中受试者(Seq)的定义等同与在Seq.中嵌套作用(nestedeffect)受试者。

序列的影响用得自ANOVA的作为误差的用受试者(Seq)平均值的平方来检验。所有其它的主要影响将用得自ANOVA的残差(residualerror)(误差均值平方)来检验。

通过在试验(氯雷他定-氨溴索)和对照(氯雷他定片剂和氨溴索片剂)均值比例间构造90％的置信区间，用在α＝0.05水平的显著度处的双单侧假设检验Tmax、Cmax、以及AUC_0-∞。

对每个活性关系按照FDA指南(“用标准两种-治疗交叉方案涉及进行的生物等效性研究统计方法，1992年7月)并考虑四个周期进行分析。理论研究

认为本发明方法所主张的治疗比单独应用没有镇静作用的抗组胺药或祛痰药更有效，并且比用没有镇静作用的抗组胺药内含物起效更快。

即使每一出版物或专利申请都被明确指出并分别表明被引入作为参考，在这里所引用的所有参考资料也都是以相同的程度被引入作为参考。

可以对本发明进行许多修改和变更，这对本领域技术人员是显而易见的，仍未脱离本发明的主旨和范围。这里所描述的特定实施方案仅仅是作为实例，本发明仅受后面所附权利要求的限制，与可授权的该类权利要求等效的全部范围相符合。

Claims (15)

1.没有镇静作用的抗组胺药与祛痰药联合用于制备治疗和/或预防需要进行该类治疗和/或预防的人的伴有咳嗽的过敏和炎症状况的药物的应用，其包含有效量的没有镇静作用的抗组胺药与有效量的祛痰药联合。

2.用于治疗和/或预防人的伴有咳嗽的过敏和炎症状况的药物组合物，该组合物包含有效量的没有镇静作用的抗组胺药和祛痰药的联合，以及可药用的载体。

3.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中没有镇静作用的抗组胺药是氯雷他定。

4.如权利要求3所述的应用或药物组合物，其中人是12岁及12岁以上的人，氯雷他定的量为5.0mg/天至15mg/天，优选10mg/天，以单剂量或分剂量。

5.如权利要求3所述的应用或药物组合物，其中人是12岁及12岁以上的人，氯雷他定的量为5.0mg/一天两次。

6.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中祛痰药是氨溴索。

7.如权利要求6所述的应用或药物组合物，其中人是12岁及12岁以上的人，氨溴索的量为30mg/天至90mg/天，优选60mg/天，以单剂量或分剂量。

8.如权利要求6所述的应用或药物组合物，其中人是12岁及12岁以上的人，氨溴索的量为30mg，一天两次。

9.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中

a)没有镇静作用的抗组胺药是氯雷他定；和

b)祛痰药是氨溴索。

10.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中过敏或炎症状况是伴有咳嗽的过敏性鼻炎、支气管哮喘、支气管炎、支气管扩张、鼻窦炎、中耳炎、肺炎、支气管肺炎、由于粘液阻塞而引起的肺膨胀不全或支气管狭窄。

11.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中人是6至小于12岁的人，以及氯雷他定的量是每天0.1mg/kg至0.3mg/kg，优选每天0.2mg/kg至0.3mg/kg，以单剂量或分剂量。

12.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中人是6至小于12岁的人，以及氯雷他定的量是0.1mg/kg，每天两次。

13.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中人是6至小于12岁的人，以及氨溴索的量是每天0.5mg/kg至2.0mg/kg，优选每天1.0mg/kg至2.0mg/kg，以单剂量或分剂量。

14.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中人是6至小于12岁的人，以及氨溴索的量是0.7mg/kg，每天两次。

15.如权利要求1所述的应用或如权利要求2所述的药物组合物，其中所说的人是6至小于12岁的人，其中每隔12小时给药一口服剂量的氯雷他定1.0mg/ml-氨溴索6.0mg/ml联合溶液，给药14天。