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HK1053121B - New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors - Google Patents

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Publication number
HK1053121B
HK1053121B HK03105489.4A HK03105489A HK1053121B HK 1053121 B HK1053121 B HK 1053121B HK 03105489 A HK03105489 A HK 03105489A HK 1053121 B HK1053121 B HK 1053121B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
compound
formula
compounds
aze
acceptable salt
Prior art date
Application number
HK03105489.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1053121A1 (en
Inventor
Tord Inghardt
Arne Svensson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0002921A external-priority patent/SE0002921D0/xx
Priority claimed from SE0002922A external-priority patent/SE0002922D0/xx
Priority claimed from US09/900,903 external-priority patent/US6433186B1/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority claimed from PCT/SE2001/001751 external-priority patent/WO2002014270A1/fr
Publication of HK1053121A1 publication Critical patent/HK1053121A1/en
Publication of HK1053121B publication Critical patent/HK1053121B/en

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Claims (34)

  1. Composé de formule I, dans laquelle R1 représente C(O)CH3 ou C1-3 alkyle ; et Y représente -CH2- ou - (CH2)2-, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente -CH2-.
  3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente C (O) CH3, méthyle ou éthyle.
  4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph (3-Cl) (5-NHMe) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, où Aze est azétidine-2-carboxylate et Pab est para-amidinobenzylamino.
  5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph (3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  6. Composé de formule Ia, dans laquelle R2 représente OR3 ou C(O)OR4 ; R3 représente H, C1-10 alkyle, C1-3 alkylaryle ou C1-3 alkyloxyaryle (les parties alkyle desquels deux derniers groupements sont éventuellement interrompues par un ou plusieurs atomes d'oxygène, et les parties aryle desquels deux derniers groupements sont éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, phényle, méthyle ou méthoxy, lesquels trois derniers groupements sont également éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants halogéno) ; R4 représente C1-10 alkyle (lequel dernier groupement est éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène), ou C1-3 alkylaryle ou C1-3 alkyloxyaryle (les parties alkyle desquels deux derniers groupements sont éventuellement interrompues par un ou plusieurs atomes d'oxygène, et les parties aryle desquels deux derniers groupements sont éventuellement substituées par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, phényle, méthyle ou méthoxy, lesquels trois derniers groupements sont également éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants halogéno) ; et R1 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R2 représente OR3.
  8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R3 représente : H ; C1-8 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, non substitué ; C1-3 alkyloxyphényle, dont le groupement phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants tels que définis dans la revendication 6 ; ou C1-2 alkylaryle, où le groupement aryle est phényle, pyridinyle, isoxazolyle ou thiadiazolyle, lesquels quatre derniers groupements sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants tels que définis dans la revendication 6.
  9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R3 représente : C1-6 alkyle linéaire, ou C3-6 alkyle cyclique ; ou méthylaryle, où le groupement aryle est phényle ou isoxazolyle, lesquels deux derniers groupements sont éventuellement substitués dans la partie aryle par un substituant choisi parmi méthoxy, méthyle et bromo.
  10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R3 représente méthyle, éthyle, i-propyle, cyclohexyle, 4-méthylbenzyle, 3-méthoxybenzyle, 2-bromobenzyle ou 5-méthyl-3-isoxazolyle.
  11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le fragment est en configuration R.
  12. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le fragment est en configuration S.
  13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph(3-Cl)(5-NHMe)-(R)CH(OH)C(O) - (S)Aze-Pab ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph (3-Cl) (5-NHAc) - (R) CH (OH) C (O) - (S)Aze-Pab ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
  15. Formulation pharmaceutique comportant un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en mélange avec un adjuvant, un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable.
  16. Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé comme produit pharmaceutique.
  17. Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans le traitement d'une affection dans laquelle l'inhibition de la thrombine est nécessaire.
  18. Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel dérivé pharmaceutiquement acceptable, destiné à être utilisé dans le traitement d'une affection dans laquelle la thérapie anticoagulante est indiquée.
  19. Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé dans le traitement de la thrombose.
  20. Composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, destiné à être utilisé comme anticoagulant.
  21. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme principe actif pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection dans laquelle l'inhibition de la thrombine est nécessaire.
  22. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme principe actif pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une affection dans laquelle la thérapie anticoagulante est indiquée.
  23. Utilisation selon la revendication 21 ou la revendication 22, caractérisée en ce que l'affection est la thrombose.
  24. Utilisation selon la revendication 21 ou la revendication 22, caractérisée en ce que l'affection est l'hypercoagulabilité dans le sang et/ou les tissus.
  25. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comme principe actif pour la fabrication d'un anticoagulant.
  26. Procédé de préparation d'un composé de formule I, tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend :
    (i) le couplage d'un composé de formule II dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule III dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 ;
    (ii) le couplage d'un composé de formule IV,
    dans laquelle R1 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, avec la para-amidinobenzylamine.
  27. Composé de formule II tel que défini dans la revendication 26, caractérisé en ce que R1 représente C(O)CH3 ou éthyle.
  28. Composé selon la revendication 27, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph (3-Cl) (5-NHAc) - CH (OH) C (O) OH.
  29. Composé de formule IV, tel que défini dans la revendication 26.
  30. Composé selon la revendication 29, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph (3-Cl) (5-NHMe) -CH (OH) C (O) -Aze-OH ou de Ph (3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) -Aze-OH.
  31. Procédé de préparation d'un composé de formule la tel que défini dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend:
    (a) le couplage d'un composé de formule II tel que défini dans la revendication 26, avec un composé de formule XII, dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 et R2 est tel que défini dans la revendication 6 ;
    (b) le couplage d'un composé de formule IV, tel que défini dans la revendication 26, avec un composé de formule XIII, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 6 ;
    (c) pour les composés de formule la dans laquelle R2 représente OH, la réaction d'un composé correspondant de formule XIV, dans laquelle R1 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, avec l'hydroxylamine ;
    (d) pour les composés de formule Ia dans laquelle R2 représente OR3, la réaction d'un composé de formule XV, dans laquelle Rx représente -CH2CH2-Si (CH3)3 ou benzyle, et R1 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, ou un tautomère de celui-ci, avec un composé de formule XVI,         R3ONH2      XVI dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 6, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, suivie de l'élimination du groupement -C(O)ORx ;
    (e) pour les composés de formule Ia dans laquelle R2 représente -COOR4, la réaction d'un composé correspondant de formule I, tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule XVII,         L1COOR4      XVII dans laquelle L1 représente un groupement partant, et R4 est tel que défini dans la revendication 6 ; ou
    (f) pour les composés de formule Ia dans laquelle R2 représente OCH3 ou OCH2CH3, la réaction d'un composé correspondant de formule la dans laquelle R2 représente OH avec le sulfate de diméthyle ou le sulfate de diéthyle, respectivement.
  32. Composé de formule XIV, tel que défini dans la revendication 31.
  33. Composé de formule XV, tel que défini dans la revendication 31.
  34. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il s'agit de Ph (3-Cl) (5-NHMe) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) ou Ph (3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) .
HK03105489.4A 2000-08-16 2001-08-13 New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors HK1053121B (en)

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US09/900,903 US6433186B1 (en) 2000-08-16 2001-07-10 Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
PCT/SE2001/001751 WO2002014270A1 (fr) 2000-08-16 2001-08-13 Nouveaux derives amidino et utilisation associee comme inhibiteurs de la thrombine

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HK1053121A1 HK1053121A1 (en) 2003-10-10
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