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HK1053121B - New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors - Google Patents

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Publication number
HK1053121B
HK1053121B HK03105489.4A HK03105489A HK1053121B HK 1053121 B HK1053121 B HK 1053121B HK 03105489 A HK03105489 A HK 03105489A HK 1053121 B HK1053121 B HK 1053121B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
compound
formula
compounds
aze
acceptable salt
Prior art date
Application number
HK03105489.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1053121A1 (en
Inventor
Tord Inghardt
Arne Svensson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0002921A external-priority patent/SE0002921D0/xx
Priority claimed from SE0002922A external-priority patent/SE0002922D0/xx
Priority claimed from US09/900,903 external-priority patent/US6433186B1/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority claimed from PCT/SE2001/001751 external-priority patent/WO2002014270A1/en
Publication of HK1053121A1 publication Critical patent/HK1053121A1/en
Publication of HK1053121B publication Critical patent/HK1053121B/en

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Claims (34)

  1. Verbindung der Formel I worin R1 für C(O)CH3 oder C1-3-Alkyl steht und Y für -CH2- oder - (CH2)2 - steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y für -CH2-steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 für C(O)CH3, Methyl oder Ethyl steht.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der es sich um Ph(3-Cl)(5-NHMe)-CH (OH) C (O) -Aze-Pab oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt, worin Aze für Azetidin-2-carboxylat steht und Pab für para-Amidinobenzylamino steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der es sich um Ph (3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  6. Verbindung der Formel Ia worin R2 für OR3 oder C (O) OR4 steht; R3 für H, C1-10-Alkyl, C1-3-Alkylaryl oder Ca-3-Alkyloxyaryl steht (wobei die Alkylteile der letztgenannten beiden Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sind und die Arylteile der letztgenannten beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Phenyl, Methyl oder Methoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, wobei die letztgenannten drei Gruppen auch gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert sind); R4 für C1-10-Alkyl (wobei die letztgenannte Gruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist), C1-3-Alkylaryl oder Ca-3-Alkyloxyaryl steht (wobei die Alkylteile der letztgenannten beiden Gruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sind und die Arylteile der letztgenannten beiden Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogen, Phenyl, Methyl oder Methoxy ausgewählte Substituenten substituiert sind, wobei die letztgenannten drei Gruppen auch gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogensubstituenten substituiert sind) und R1 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, in der R2 für OR3 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R3 für H; unsubstituiertes, lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-8-Alkyl; C1-3-Alkyloxyphenyl, dessen Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten gemäß der Definition in Anspruch 6 substituiert sind; oder C1-2-Alkylaryl, wobei die Arylgruppe Phenyl, Pyridinyl, Isoxazolyl oder Thiadiazolyl ist, wobei die letztgenannten vier Gruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten gemäß der Definition in Anspruch 6 substituiert sind, steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R3 für lineares C1-6-Alkyl oder cyclisches C3-6-Alkyl oder Methylaryl, wobei die Arylgruppe Phenyl oder Isoxazolyl ist, wobei die letztgenannten beiden Gruppen gegebenenfalls im Arylteil durch einen oder mehrere unter Methoxy, Methyl und Brom ausgewählte Substituenten substituiert sind, steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R3 für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclohexyl, 4-Methylbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 2-Brombenzyl oder 5-Methyl-3-isoxazolyl steht.
  11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Fragment in der R-Konfiguration vorliegt.
  12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Fragment in der S-Konfiguration vorliegt.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um Ph (3-Cl) (5-NHMe) - (R) CH (OH) C (O) - (S) Aze-Pab oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um Ph (3-Cl) (5-NHAc) - (R) CH (OH) C (O) - (S) Aze-Pab oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt.
  15. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands, bei dem die Inhibierung von Thrombin erforderlich ist.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivatsalz davon zur Verwendung bei der Behandlung eines Zustands, bei dem Antikoagulationstherapie angezeigt ist.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Thrombose.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Antikoagulans.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, bei dem die Inhibierung von Thrombin erforderlich ist.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, bei dem Antikoagulationstherapie angezeigt ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, bei der es sich bei dem Zustand um Thrombose handelt.
  24. Verwendung nach Anspruch 21 oder Anspruch 22, bei der es sich bei dem Zustand um Hyperkoagulabilität in Blut und/oder Geweben handelt.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als Wirkstoff bei der Herstellung eines Antikoagulans.
  26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, bei dem man:
    (i) eine Verbindung der Formel II worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel III worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kuppelt;
    (ii) eine Verbindung der Formel IV
    worin R1 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit para-Amidinonbenzylamin kuppelt.
  27. Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 26, worin R1 für C(O)CH3 oder Ethyl steht.
  28. Verbindung nach Anspruch 27, bei der es sich um Ph (3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) OH handelt.
  29. Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 26.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, bei der es sich um Ph (3-Cl) (5-NHMe) -CH (OH) C (O) -Aze-OH oder Ph(3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) -Aze-OH handelt.
  31. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia gemäß Anspruch 6, bei dem man:
    (a) eine Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 26 mit einer Verbindung der Formel XII worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzt, kuppelt;
    (b) eine Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 26 mit einer Verbindung der Formel XIII worin R2 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzt, kuppelt;
    (c) für Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für OH steht, eine entsprechende Verbindung der Formel XIV worin R1 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Hydroxylamin umsetzt;
    (d) für Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für OR3 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel XV worin Rx für -CH2CH2-Si(CH3)3 oder Benzyl steht und R1 und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Tautomer davon mit einer Verbindung der Formel XVI         R3ONH2     XVI worin R3 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und danach die -C(O)ORx-Gruppe abspaltet;
    (e) für Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für COOR4 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 mit einer Verbindung der Formel XVII         L1COOR4     XVII worin L1 für eine Abgangsgruppe steht und R4 die in Anspruch 6 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt; oder
    (f) für Verbindungen der Formel Ia, worin R2 für OCH3 oder OCH2CH3 steht, eine entsprechende Verbindung der Formel Ia, worin R2 für OH steht, mit Dimethylsulfat bzw. Diethylsulfat umsetzt.
  32. Verbindung der Formel XIV gemäß Anspruch 31.
  33. Verbindung der Formel XV gemäß Anspruch 31.
  34. Verbindung nach Anspruch 33, bei der es sich um Ph (3-Cl) (5-NHMe) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) oder Ph (3-Cl) (5-NHAc) -CH (OH) C (O) -Aze-Pab (Teoc) handelt.
HK03105489.4A 2000-08-16 2001-08-13 New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors HK1053121B (en)

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SE0002922 2000-08-16
SE0002921A SE0002921D0 (sv) 2000-08-16 2000-08-16 Pharmaceutically useful compounds
SE0002922A SE0002922D0 (sv) 2000-08-16 2000-08-16 Pharmaceutically useful compounds
US09/900,903 US6433186B1 (en) 2000-08-16 2001-07-10 Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
PCT/SE2001/001751 WO2002014270A1 (en) 2000-08-16 2001-08-13 New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors

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HK1053121A1 HK1053121A1 (en) 2003-10-10
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