HK1047899B - 透析液制备装置和粉状透析液制备用制剂 - Google Patents

Description

透析液制备装置和粉状透析液制备用制剂

技术领域

本发明涉及制备用于血液透析的透析液的装置，更详细地说，涉及有效地使粉状的透析液制备用制剂溶解来制备透析液的装置。

本发明还涉及填充在透析液制备用容器中的粉状制剂。更详细地说，涉及填充在容器中的含氯化钠、碳酸氢钠的碳酸氢类粉状透析液制备用制剂，涉及保存在容器中期间防止制剂粘结、凝聚的制剂。

背景技术

血液透析是治疗肾衰竭的有效方法。进行血液透析时，将血液与透析液一起送到透析装置中，在透析装置中使用纤维素、聚砜等高分子膜将血液中的废物、过剩的水通过中空线型半透膜模件(モジュ一ル)除去，将透析后的血液再返回到患者体内。透析液使用的是乙酸类制剂(A剂)和碳酸氢盐类制剂(B剂)。一般来说所提供的A剂是含右旋糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、乙酸等的浓缩水溶液，所提供的B剂是含碳酸氢钠、氯化钠等的粉剂。特开平6-178802号公报中公开了粉状的A剂。

关于自动制备透析液的透析液制备装置，例如特开平9-618号公报中公开了一种装置，该装置通过使斜切的圆筒状切割器(尖铁(スパイク))上下运动，将正对着所述圆筒状切割器的容器封口开封的同时，从设在切割器上部的喷嘴中将水向容器内喷洒，从而使容器内物质流入贮罐中。

此外，在特开平4-84967号公报中记载了一种装置，该装置是向封装有粉剂的瓶中注入水，使其全部流到贮罐中，在带有搅拌叶轮的贮罐中搅拌混合，用循环泵进行混合。

此外，在特开平5-168678号公报中记载了一种装置，该装置是将定量粉末的容器保持在倒立状态，使其中的物质自然落入贮罐中，用设在贮罐中的搅拌装置将其与水搅拌混合。

透析液制备装置、透析液供给管线中的污垢是由在管中的细菌繁殖、内毒素而引起患者发热的原因。因此，在使用前、使用后对透析装置自身的洗涤、灭菌不用说是必要的，对透析液制备装置、透析液供给管线进行洗涤、灭菌也是必要的。

在上述特开平9-618号公报中公开了一种人工肾脏装置的灭菌法，该方法是使加热到灭菌温度的水在上述水处理模件、体外回路和透析液回路中循环。这样，在使高温的热水在自动透析液制备装置中循环，用高温的热水对该装置进行洗涤灭菌的情况下，大多是在填充了用于制备下一次的透析液的粉状透析液制备用制剂的容器处于装填后的状态时进行灭菌。但是，若在容器处于装填后的状态时对装置进行灭菌，则容器内的粉状透析液制备用制剂也被加热，会引起制剂，特别是B剂在容器内的粘结、凝聚。虽然即使B剂被加热而粘结、凝聚，由它制备的透析液作为药液也不会产生问题，但是会产生难以从容器中取出粉状透析液制备用制剂、粉状透析液制备用制剂溶解于水的时间变长等问题。

而且，虽然含碳酸氢钠和氯化钠的B剂在生产时是具有流动性的粉末，但在室温下在容器中长期保存期间会发生粘结、凝聚。

本发明的公开

本发明的目的是解决先有技术的问题，提供一种在从容器中取出全部粉状透析液制备用制剂的同时，缩短溶解时间，进一步使洗涤、灭菌变得容易，在卫生方面也得到改善的透析液制备装置。

而且，本发明也提供在容器中保存期间防止了粘结、凝聚的粉状透析液制备用制剂。

本发明提供将粉状透析液制备用制剂混合到水中，更详细地说混合到RO水中的透析液制备装置。将粉状透析液制备用制剂填充入一个容器中，该容器具有形成内部空间的中空主体部材、在上述主体部材的一端形成的底壁，以及将在上述中空部材上的上述底壁的对侧形成的开口部封闭的密封部材。透析液制备装置具有形成存储上述容器的贮存室的隔离壁，在上述贮存室中设有将上述容器的开口部分置于下方，使上述容器保持倒立状态的容器固定器。为了切断上述容器的密封部材，设置了切割器，使之可以接近、离开上述密封部材。在上述容器保持装置的下方设置贮罐，在由上述切割器将上述密封部材切断后，将从喷嘴出来的水用于从上述容器中落下的上述粉状透析液制备用制剂。上述从喷嘴出来的水与上述粉状透析液制备用制剂形成的溶液经过管线供给到上述贮罐中。本发明的透析液制备装置还具有将上述贮罐中的水或溶液引到上述喷嘴的循环线，在该循环线上设有对上述循环线中的水进行加热的加热器。本发明的特征在于上述隔离壁具有隔热材料。

在本发明的透析液制备装置中，使热水通过上述循环管线流通从而进行洗涤灭菌时，由于由存储充填了粉状透析液制备用制剂的容器的贮存室所形成的隔离壁是由隔热材料构成的，可以防止对粉状透析液制备用制剂的加热，因此能够防止粉状透析液制备用制剂的粘结、凝聚。

优选上述隔热材料含有泡沫氨基甲酸乙酯。而且，为了冷却保持在上述贮存室中的容器，可以设置冷却装置。上述冷却装置可以包括例如风扇、从上述风扇向上述容器引入空气的冷却空气供给管线。

优选上述容器由高密度聚乙烯形成，上述密封部材由透水率等于或小于1g/(m²·24h)的能够热熔合的材料组成。装在上述容器中的粉状透析液制备用制剂优选为含氯化钠和碳酸氢钠的B剂。

而且，本发明提供装填在容器中的粉状透析液制备用制剂。所述容器包括形成存储粉状透析液制备用制剂的内部空间的中空主体部材、在上述主体部材的一端形成的底壁、以及将在上述中空部材上的上述底壁的对侧形成的开口部封闭的密封部材。上述粉状透析液制备用制剂含有氯化钠和碳酸氢钠，将上述氯化钠和碳酸氢钠混合后装入容器中。

优选上述氯化钠的含水率等于或小于0.5％重量，优选碳酸氢钠的含水率等于或小于0.5％重量。

优选上述容器由高密度聚乙烯形成，上述密封部材由透水率等于或小于1g/(m²·24h)的能够热熔合的材料组成。

附图简述

图1是本发明的第1实施形态的透析液制备装置的简图。

图2是本发明的第2实施形态的透析液溶解装置的简图。

图3是填充了粉状透析液制备用制剂的容器的截面简图。

实施本发明的最佳形态

以下参考附图对本发明的优选实施形态进行说明。

首先，参照图1，第1实施形态的透析液制备装置100具有设置在外壳10的内部空间10a中的贮罐12，该贮罐12一端通过设在贮罐12下方的出口管线12a与三通阀34连接，另一端通过设在上方的入口管线12b与溶解室14连通。在溶解室14的上方设有容器固定器16，该容器固定器使填充了粉状透析液制备用制剂，特别是B剂42的容器40保持倒立状态。在溶解室14中，切割器15可以接近、离开由容器固定器16固定的容器40的密封部材44。切割器15被称为所谓的尖铁，具有圆筒状的主体和设在其端部的刀刃，上述刀刃沿开口部分40c将密封部材44切断。切割器15的详细情况公开在PCT/JP99/07165中，将其作为与本说明书形成一个整体的文献进行参考。

上述三通阀34通过RO水供给管线36与RO水源38连接，另一端与循环管线22连接。三通阀34可以是两个位置型的方向控制阀，它可以在将出口管线12a与循环管线22连通的第1位置和将出口管线12a与RO供水管线36连通的第2位置之间移动。

RO水源38是一种水处理装置，通过向水施加高压，使其通过反渗透膜(未图示)，从而分离除去微粒、细菌、离子，生成RO水(反渗透水)。在循环管线22中，设有用来压送存留在贮罐12中的RO水或溶液的泵25，以及用来加热循环管线22中的RO水或溶液的加热器24。加热器24可以是例如由电源27供给电力的电加热器。

在循环管线22的另一端装有三通阀26。三通阀26一端通过喷嘴管线28与伸出在溶解室14中的喷嘴18连接，另一端通过透析液供给管线30与透析装置32相连。三通阀26与三通阀34一样，可以是两个位置型的方向控制阀，它可以在将循环管线22与喷嘴管线28连通的第1位置和将循环管线22与透析液供给管线30连通的第2位置之间移动。

在本实施形态中，透析液制备装置100还具有用来形成设在外壳10内的贮存室的隔离壁20，所述贮存室用于存放容器40。隔离壁20由隔热材料，优选由泡沫氨基甲酸乙酯构成。

参照图3，容器40具备具有底壁40e的圆筒状中空主体部材40a。在底壁40e对侧的主体部材40a的端部，通过圆锥部分40b设有小口径的颈部40d，颈部40d形成容器40的开口部分40c。开口部分40c通过密封部材44封闭、密封。向容器40中填充入粉状透析液制备用制剂42之后，用密封部材44将开口部分40c封闭、密封。

以下说明本实施形态的作用。

制备透析液时，首先，使填充了制剂42的容器40如图1所示处于倒立状态，即开口部分40c处于下方的状态，将颈部40d固定在容器固定器16上，从而将容器装配在透析液制备装置100中。接下来，在容器40装配在透析液制备装置100中的状态下，开始以下洗涤、灭菌步骤。

将三通阀34移动到第2个位置，使出口管线12a与RO水供给管线36连通，由RO水源36向贮罐12中供给RO水。将RO水供给贮罐12，当液面达到预定的高度时，将三通阀34移动到第1位置，同时将三通阀26移动到第1位置。由此，在贮罐12的出口管线12a与循环管线22连通的同时，循环管线22与喷嘴管线28连通。在此状态下起动泵25，可以将贮存在贮罐12中的RO水从贮罐12开始，经出口管线12a、循环管线22、喷嘴管线28由喷嘴18喷雾到溶解室14中。被喷雾到溶解室14中的RO水经贮罐23的入口管线12b回到贮罐12中。

当RO水在循环管线22中循环期间，起动加热器24将RO水加热到80-100℃的灭菌温度，优选加热到85-100℃的灭菌温度。使加热过的RO水如上所述进行循环，贴附在容器40的开口部分的密封部材44的表面、溶解室14的内表面、入口管线12b的内表面、贮罐12的内表面、出口管线12a的内表面、三通阀34的内部、循环管线22的内表面、泵25的内部、加热器24、三通阀26的内部、喷嘴18的内表面直接与高温的RO水接触，从而被洗涤、灭菌。并且，通过循环的高温RO水，外壳10的内部也被加热，这时外壳10的内部达到约70℃。

为了确实进行如上所述对透析液制备装置100的灭菌，须使上述高温RO水的循环进行一定的灭菌时间，例如至少进行1小时。在先有技术中，由于容器40露出在外壳10中，因而在灭菌步骤中存在问题，即填充在容器40中的透析液制备用制剂，特别是B剂被加热，碳酸氢钠和氯化钠粉末粘结、凝聚。在本实施形态中，由于容器40被放置在由隔热材料构成的隔离壁20所形成的容器贮存室中，防止了在灭菌步骤中碳酸氢钠和氯化钠粉末被加热到粘结、凝聚温度。此外，从防止容器40被加热的观点出发，优选将容器贮存室的上部如图1所示敞开。

灭菌步骤结束后，将灭菌步骤中使用的贮罐12内的RO水经排液管(未图示)排出贮罐12。接下来，将三通阀34移动到第1位置，再次将RO水从RO水源38供给到贮罐12中。当贮罐12中贮存了预定量的RO水之后，将三通阀34移动到第2位置。接下来，使用容器开封用切割器(未图示)切断密封部材44。这样，容器40中的制剂由于重力下落进入溶解室14中。

接下来，起动泵25，在溶解室14中，将制剂溶解在由喷嘴18喷雾出的RO水中，溶液经入口管线12b流入贮罐12中。这样，使贮罐12中的RO水或溶液在由贮罐12、出口管线12a、循环管线22、泵25、喷嘴管线28、喷嘴18、溶解室14、入口管线12b形成的循环线中循环一定的时间，从而在使容器40中的制剂全部排出进入贮罐12的同时，将制剂与RO水一致混合。为了促进混合，可以在贮罐12内设置搅拌装置(未图示)。

将制剂与RO水一致混合后，将三通阀26移动到第2位置，使制备的透析液供给透析装置32。

下面，参考图2对本发明的第2实施形态进行说明。

第2实施形态具备冷却装置鼓风机(ブロア)或风扇50、冷却空气供给管线52、冷却空气喷嘴54，在这一点上与第1实施形态不同。其它构成与第1实施形态相同，在图2中，与图1的实施形态相同的构成部分带有相同的参考编号。

在灭菌步骤中，将冷却空气经鼓风机或风扇50、冷却空气供给管线52、冷却空气喷嘴54以例如20L/分的流量供给容器贮存室，从而确实防止对容器40的加热。为了有效地冷却容器40，优选将喷嘴54以对着容器40供给冷却空气的方向安装。而且，为了防止粘结、凝聚现象，将冷却装置设计为能够将容器40的温度保持在50℃以下，优选保持在40℃以下。

上述冷却装置也可以用冷却水来代替冷却空气进行循环，利用珀尔贴效应(ペルチエ素子)。

参照图3，将用于制备碳酸氢类透析液的含碳酸氢钠和氯化钠的所谓B剂42填充在容器40中。

在向容器中填充粉状制剂时，历来都是将一定量的各成分依次填充到瓶中，用密封部材将开口部分封闭、密封。如果将透析制备用粉剂B剂象先有技术那样，向瓶中依次填充碳酸氢钠和氯化钠，则碳酸氢钠和氯化钠将在容器中层积。这样制备的粉状透析液制备用制剂长期在室温下保存后，该粉状透析液制备用制剂将受到温度滞后(temperature history)而引起粘结、凝聚。

本申请的发明者们发现将碳酸氢钠与氯化钠混合之后填充到容器40中，能够防止粘结、凝聚现象。碳酸氢钠与氯化钠的混合可以用V型混合机、逆反旋转混合机(cross rotary mixer)等各种混合机进行。

粉状透析液制备用制剂在保存期间的粘结、凝聚受粉状透析液制备用制剂的含水率的影响，水分多则有易于凝聚的倾向。填充到容器40中的氯化钠优选使用含水率等于或小于0.5％的物质。同样优选使用含水率等于或小于0.5％的碳酸氢钠。在本说明书中含水率用下式来定义。

γ＝W₀/W_p×100

式中

γ：含水率(％)

W₀：粉剂中所含水分的质量

W_p：粉剂干燥前的质量

容器40由用于药物用途的水渗透性低的材料形成，优选由高密度聚乙烯(HDPE)形成。为了防止粉状透析液制备用制剂42的粘结、凝聚，密封部材40c为透水率低的材料，优选具有等于或小于1g/(m²·24h)的透水率。密封部材40c的透水率采用JIS(日本工业规格)K7126所定义的B法进行试验。

下面举出本发明的粉状透析液制备用制剂的例子。

                        例1

在25℃、15％RH(相对湿度)条件下，用V型混合机将400g含水率为0.05％的氯化钠和200g含水率为0.05％的碳酸氢钠混合10分钟。混合后，将得到的混合物填充入HDPE制的容器40中，用透水率为0.1g/(m²·24h)的三层薄膜(PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜/硅石包衣的PET薄膜/PE(聚乙烯)薄膜)将容器40的开口部分40c封闭、密封。

                        例2

在25℃、50％RH条件下，用V型混合机将400g含水率为0.05％的氯化钠和200g含水率为0.05％的碳酸氢钠混合10分钟。混合后，将得到的混合物填充入HDPE制的容器40中，用透水率为0.1g/(m²·24h)的三层薄膜(PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜/硅石包衣的PET薄膜/PE(聚乙烯)薄膜)将容器40的开口部分40c封闭、密封。

                      对照例1

在25℃、15％RH条件下，将400g含水率为0.05％的氯化钠和200g含水率为0.05％的碳酸氢钠按碳酸氢钠、氯化钠的顺序分层填充入HDPE制的瓶中，用透水率为0.1g/(m²·24h)的三层薄膜(PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜/硅石包衣的PET薄膜/PE(聚乙烯)薄膜)将容器40的开口部分40c封闭、密封。

                      对照例2

在25℃、50％RH条件下，将400g含水率为0.05％的氯化钠和200g含水率为0.05％的碳酸氢钠按碳酸氢钠、氯化钠的顺序分层填充入HDPE制的瓶中，用透水率为0.1g/(m²·24h)的三层薄膜(PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)薄膜/硅石包衣的PET薄膜/PE(聚乙烯)薄膜)将容器40的开口部分40c封闭、密封。

将按照例1、例2、对照例1、对照例2得到的填充了粉状透析液制备用制剂的容器每例各4个在温度变化为5-30℃的环境条件下保存1个月，通过目视观察容器中的制剂是否发生了粘结、凝聚。再保存1个月之后，使容器倒立，开启密封部材，求出从开口部分自然下落的物质倒出容器时的倒出率。所述倒出率由保持容器倒立开启封闭薄膜前后的重量变化及空容器的重量求出。倒出率用4个容器的平均值表示。结果如表1所示。

                         表1

	凝聚发生的频度	观察到有凝聚发生的最短时间	保存后的倒出率
				例1	0	-	99.8％
例2	0	-	99.9％
				对照例1	4	5天	70.7％
对照例2	4	3天	65.7％

如表1所示，在对照例1、2中，从实验开始第3日、第5日观察到全部容器内的粉状透析液制备用制剂发生粘结、凝聚。而与此相对，例1、2中，即使实验开始后经过1个月，粉状透析液制备用制剂也未发生粘结、凝聚。对照例1、2中的倒出率为70％左右，而例1、2中的倒出率达到了99.8％或以上，填充在容器40中的粉状透析液制备用制剂的几乎全部量都能够由于自然下落而倒出。

Claims (8)

1.一种透析液制备装置，所述装置中具有：

形成存储容器的贮存室的隔离壁，所述容器具有形成存储粉状透析液制备用制剂的内部空间的中空主体部材、在上述主体部材的一端形成的底壁、将在上述中空部材上的上述底壁的对侧形成的开口部分封闭的密封部材；和

将上述贮存室中上述容器的上述开口部分放置在下侧，使上述容器处于倒立状态的容器固定器；和

被设置为可以接近、离开上述密封部材的用于切断上述密封部材的切割器；和

设置在上述容器固定器下方的贮罐；和

用于在上述切割器将上述密封部材切断后，向从上述容器中落下的上述粉状透析液制备用制剂中喷水的喷嘴；和

将由上述喷嘴喷出的水与上述粉状透析液制备用制剂形成的溶液引入到上述贮罐中的管线；和

将上述贮罐中的水或溶液引向上述喷嘴的循环管线；和

设置在上述循环管线上的用于加热上述循环管线中的水或溶液的加热器，

上述隔离壁具有隔热材料。

2.权利要求1的透析液制备装置，其中所述隔热材料含有泡沫氨基甲酸乙酯。

3.权利要求1的透析液制备装置，所述装置还具有将保存在上述贮存室中的容器冷却的冷却装置。

4.权利要求3的透析液制备装置，其中所述冷却装置具有风扇、将空气由上述风扇引向上述容器的冷却空气供给管线。

5.权利要求1的透析液制备装置，其中上述容器由高密度聚乙烯制成，上述密封部材由透水率等于或小于1g/(m²·24h)的能够热熔合的材料制成。

6.权利要求1的透析液制备装置，其中装在上述容器中的粉状透析液制备用制剂含氯化钠与碳酸氢钠。

7.权利要求6的透析液制备装置，其中将上述氯化钠与碳酸氢钠混合后填充到上述容器中。

8.权利要求7的透析液制备装置，其中上述氯化钠的含水率为0.05％重量，碳酸氢钠的含水率为0.05％重量。