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HK1041010B - 羧化多糖的交聯方法 - Google Patents

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HK1041010B
HK1041010B HK02102741.6A HK02102741A HK1041010B HK 1041010 B HK1041010 B HK 1041010B HK 02102741 A HK02102741 A HK 02102741A HK 1041010 B HK1041010 B HK 1041010B
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polysaccharide
cross
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R‧巴布克希
G‧斯伯特莱蒂
G‧斯伯特萊蒂
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西格玛尔意大利股份公司
西格瑪爾意大利股份公司
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Description

羧化多糖的交联方法
本发明涉及一种羧化多糖的交联方法。
本发明的方法提供所得产品在交联程度、交联链分布均匀性和产品化学物理性质以及从中所得制品技术特征方面的高度再现性。
再现性对在医学、药学和皮肤化妆品领域中的应用是非常重要的。
本发明还涉及可通过所说方法获得的产品以及它们在医学、药学和皮肤化妆品领域中的用途。
发明背景
在医学/药学领域，并且近来在皮肤化妆品领域中，已经开始使用大分子。大分子在制备药物制剂中用作增稠剂、润滑剂、耐胃膜包衣剂，特别是在制备胶囊、凝胶、胶体和不同器具中(例如接触镜片、纱布等)。大分子还用于制备活性成分的缓释制剂。
关于它们的特征以及药物用途的回顾，可参见
1)C.Hansch等编-″综合医药化学″-Pergamon出版社，牛津，1990-Vol.1-6；
2)A.Wade和P.J.Wellers编-″药用赋形剂手册″-1994-药学出版社。
所说的大分子属于不同的化学类物质并且可以是合成的或天然的或者半合成的。
合成大分子的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯基醇、聚甲基丙烯酸酯。天然大分子的实例包括天然透明质酸(HY)和纤维素。
半合成大分子的实例包括羧基烷基纤维素，其广泛地用于食品和个人护理品工业。这些大分子的特征在于具有直链或较少支链的结构。
通过交联可以为增加化学、酶性和机械强度提供非常重要的改性，交联可以合成和天然聚合物(或多或少已被改性)为基料进行。
交联聚合物的实例包括用于胃保护片剂或胶囊剂的聚合物(聚甲基丙烯酸酯)，以及用作乳化剂、悬浮剂、片剂硬化剂的聚合物(聚羧乙烯)；交联的透明质酸，下面将作讨论。
考虑到其应用，特别是为制备非胃肠道使用的侵入性医用器具，所说的聚合物必须满足很多技术和规范类型的要求。
技术要求包括：
1)高的生物相容性
2)耐受酶体系，无论是组织或血浆的(对可注射用组合物来说)还是胃肠的(对口服组合物来说)。
在一些情形中，可能期望逐渐降解，例如药物的缓释。
当必须长时间持续的组合物/制品中存在大分子时，这种耐受性是非常重要的，所说的组合物/制品例如在不同类型的手术、组织工程(人造器官)、人造皮肤中，在治疗烧伤中并且通常美容手术中，作为组织防粘连剂的滑液代用品、膜、海绵或凝胶；
3)可模塑成不同形状(凝胶、膜、海绵状等)；
4)可以化学或物理灭菌而不改变产品的结构。
根据规则要求，不同生产批次的组合物必须在非常窄的限度内保持恒定；这意味着生产方法要标准化并且基本组分具有非常低的内在可变性。
大分子不均匀的原因可能来自分子量的分散。交联的结果使所说的不均匀性变得更高。这对使用领域和最终产品的应用目的来说是严重缺陷。
EP-A-566118(Kimberly-Clark)公开了一种被用作尿布或类似制品超吸收剂的交联多糖。
这里所述的方法以通过多胺、多元醇或其混合物与多糖羧基之间形成分子间酰胺、酯或醚来交联纤维素为基础。
反应通过将多糖与多元醇和/或多胺的混合物加热至约80℃来进行。该方法肯定是经济的并且适合于再现性需求不太严格的大型生产。
US 5465055公开了通过酯化多糖的COOH和其它分子的OH基团而不插入交联臂获得的交联多糖(透明质酸和藻酸)。
WO 91/9119公开了用于作为生物杂交器官的朗氏岛的微胶囊，由钡离子交联的藻酸组成。
EP 190215公开了用二官能或多官能的环氧化物交联不同聚合物(羧基化淀粉、葡聚糖、纤维素)。
以下提出了用于透明质酸的交联剂：
US 4716224、4772419、4716154中公开的多官能环氧化物；
US 4957744公开的多元醇；
US 4605691、4636524中公开的二乙烯基砜；
US 4713448和4582865中公开的醛类；
US 5356833公开的甲酰胺；
EP-A-718312中公开的聚羧基。
本发明公开
本发明涉及一种交联多糖的制备方法，其中所说的多糖含有羧基，该方法允许最终产品的交联度得到完全控制以及在恒定特征方面具有高的再现性。
本发明的方法包括：
a)通过与适宜的羧基活化剂在无水质子惰性溶剂中反应，使多糖的羧基活化；
b)将羧基活化的多糖与多胺反应。
如果需要，可以对所得的交联多糖进行游离羟基的硫酸化或半琥珀酰化处理。
通过本发明方法获得的产品还可以与金属离子络合，例如锌、铜或铁离子。
本发明使用的含羧基的多糖可以是天然、合成或半合成多糖。所说多糖的实例包括透明质酸(得自组织或细菌)；羧甲基葡聚糖；羧甲基纤维素；羧甲基淀粉；藻酸；纤维素酸；N-羧基-甲基或丁基葡聚糖或壳聚糖；不同分子量的肝素、选择性地脱硫酸化和琥珀酰化；硫酸皮肤素；硫酸软骨素；硫酸乙酰肝素；聚丙烯酸。
特别优选透明质酸、羧甲基纤维素、肝素、藻酸和聚丙烯酸。
通过不同方法获得的所说交联聚合物是已知的并且已被提出有许多用途(例如参见如上所述的EP 566118、WO91/9119、US 5465055、EP 190215、EP718312、US 4716224)。
羧基活化剂为肽化学中常用的活化剂：适宜活化剂的实例包括羰基二咪唑、羰基三唑、氯甲基吡啶鎓碘化物(CMP-J)、羟基苯并三唑、对硝基苯酚对硝基苯基三氟乙酸盐(酯)、N-羟基琥珀酰亚胺等等。特别优选使用氯甲基吡啶鎓碘化物。
多胺优选具有以下通式：
                     R1-NH-A-NH-R2
其中R1和R2相同或不同，是氢；C1-C6烷基；苯基或苄基，A是C2-C10亚烷基链，优选C2-C6亚烷基链、选择性地取代有羟基、羧基、卤素、烷氧基、氨基；下式的聚氧亚烷基链
                [(CH2)n-O-(CH2)n]m
其中n是2或3，且m是2-10的整数；C5-C7环烷基；芳基或杂芳基，优选1，3或1，4-取代的苯。A优选是C2-C6直链亚烷基或下式的链
                [(CH2)n-O-(CH2)n]m
交联反应优选在溶剂中进行，所说的溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，并且多糖优选与亲油性阳离子例如四烷基铵或其它亲油性有机碱成盐。
无机盐如钠盐转化成适宜有机亲油性盐可以通过已知的离子交换方法在均相中完成或者通过酸组分沉淀、随后回收后者并且与所需的有机碱成盐来完成。
羧基的活化反应在均相中并且在无水极性质子惰性溶剂中进行。
将在相同无水溶剂中稀释的多胺添加到被活化酯的溶液中，保持温度0-30℃。交联反应时间为1-12小时，还取决于非必需存在的适宜的碱性物质(如三乙胺)。
通常来说，通过向反应溶剂中添加不同溶剂使有机盐沉淀或者通过将反应溶剂蒸发，接着离心，用蒸馏水洗涤，重复分散在所需碱的溶液中(例如钠、钾)，随后用水洗涤，最后将碱性盐真空干燥或冻干，来回收最终的产品。
交联度(C.L.D)可以是很宽的范围，并且可以通过改变羧基活化剂的量来调整，因为活化和交联反应是基本上定量的。
可以对本发明获得的交联多糖中可能存在的羟基进行硫酸化反应，通常是通过与存在于二甲基甲酰胺中的吡啶-三氧化硫复合物反应。
反应在非均相中于0-10℃下反应约0.5-约6小时。
所获得的硫酸化程度根据总的羟基数具有很宽的范围，并且可以通过改变温度和反应时间来调整。通常来说，硫酸化程度(定义为硫酸根基团当量/g)可以为1×10-6至6×10-6，对0.5的交联度来说硫酸化程度优选为2×10-6当量/g。
非必需地硫酸化的本发明获得的交联聚合物能够络合诸如锌、铜或铁离子的金属离子。
所说络合物的获得可以是通过将产品溶解或分散在水中直至完全溶胀，并且边搅拌边添加有机或无机金属盐如CuCl2、ZnCl2、Fe2(SO4)的浓缩溶液，优选在室温下；搅拌12-24小时之后，通过离心或添加不同溶剂(如乙醇或丙酮)沉淀或真空蒸发回收络合物；将回收的粗产物用蒸馏水彻底洗涤以便除去过量的离子。然后，将络合物冻干。金属离子的含量取决于所用的操作条件而不同，特别是取决于聚合物与离子的摩尔比；溶液的浓度和pH；反应时间并且尤其是交联度。
本发明的方法通过适宜地调整交联度和/或硫酸化程度，可以制备各式各样形状的交联羧化多糖，其特征在于具有不同的特征，诸如粘弹性、水合程度，络合金属离子的能力，形成水凝胶的能力、可模塑成膜或海绵状物、最终材料的机械强度。
从而使它们可以在很多药学领域(人和兽医领域)和在皮肤化妆技术中使用。
以下实施例进一步对本发明作举例说明。
实施例1
用1，3-二氨基丙烷100％交联的羧甲基纤维素凝胶
将1.2×10-3mol双糖单元的羧甲基纤维素(cellulare)TBA盐在氮气环境下溶解于30ml DMF中并且搅拌。将溶解于2ml DMF中的0.32g氯甲基吡啶鎓碘化物(1.2×10-3mol)滴加到用冰保持在0℃的上述溶液中。
由于羧甲基纤维素中每双糖单元具有一个羧基官能团，因此摩尔比为1比1。20分钟后，溶液中加入2ml交联用1，3-二氨基丙烷(0.006mol)，之后立即加入0.5ml三乙胺。形成固体胶冻状产物，用DMF洗涤，然后放入H2O中完全溶胀。
或者，用EtOH和H2O洗涤。经过最后一次用EtOH洗涤之后，将产物冷冻干燥。
-I.R.(膜；cm-1)：1650(-CO-NH-)；在1.400周围没有弯曲的-COO--SD(溶胀度，在水中并且室温下，15’之后，重量分析测定；根据SD＝[(Ws-Wd)/Wd]×100计算，其中Ws＝水合凝胶的重量，Wd＝干凝胶重量)：7.000
-SEM(扫描电子显微镜检查)：结构看似致密，存在15-35μpers
-产品表面，通过兔子PRP(富含血小板的血浆)接触，与通过低密度聚丙烯(EC参照标准)获得的同等产品相比，存在非常少的血小板或凝集物。
实施例2
用1，3-二氨基丙烷50％交联的羧甲基纤维素凝胶
将1.2×10-3mol双糖单元的羧甲基纤维素在氮气环境下溶解于30ml DMF中并且搅拌。将溶解于2ml DMF中的0.24g氯甲基吡啶鎓碘化物(1.2×10-3mol)滴加到用冰保持在0℃的上述溶液中。摩尔比为2/1。
20分钟后，溶液中加入2ml交联用1，3-二氨基丙烷(3×10-3mol)，之后立即加入0.5ml三乙胺。形成固体胶冻状产物，用DMF洗涤，然后放入H2O中完全溶胀。
或者，用EtOH和H2O洗涤。经过最后一次用EtOH洗涤之后，将产物冷冻干燥。
-I.R.(膜；cm-1)：1650(-CO-NH-)；在1.400周围没有弯曲的-COO-
-SD：8.000
-SEM：存在15-35μpers
-血小板粘着性：如实施例1。
实施例3
用1，3-二氨基丙烷50％(对于双糖单元而言是100％)交联的藻酸凝胶
通过在H+形式(即酸形式)的强阳离子树脂(Dovex)上进行离子交换，接着用氢氧化四丁基铵(TBA-OH)中和，最后冻干，由藻酸钠盐制备藻酸的TBA盐。
将1.2×10-3mol单糖单元的藻酸TBA盐在氮气环境下溶解于30mlDMF中并且搅拌。将溶解于2ml DMF中的0.36g氯甲基吡啶鎓碘化物(1.2×10-3mol)滴加到用冰保持在0℃的上述溶液中。摩尔比为1/1。
20分钟后，溶液中加入6×10-3mol交联用1，3-二氨基丙烷(0.0024mol)，之后立即加入0.5ml三乙胺。形成固体胶冻状产物，用DMF洗涤，然后放入H2O中完全溶胀。
或者，用EtOH和H2O洗涤。经过最后一次用EtOH洗涤之后，将产物冷冻干燥。
-I.R.(膜；cm-1)：1635(宽峰)(-CO-NH-)；1.400周围(-COO-)
-SD：5.000
-SEM：结构看似致密并且没有孔。
实施例4
制备C.L.D＝0.05(5％可获得的羧基)的交联透明质酸。交联剂：1，3-丙二胺。
将透明质酸钠盐(1×10-3mol，对双糖单元而言)按如下方法之一转变成TBA盐：
a)通过H+强阳离子树脂(Amberlite IR 120)将1％的透明质酸钠水溶液转变成H+形式；用0.5％的TBA-OH溶液将最后的溶液处理至约pH＝9。
b)通过用TBA+形式的弱阳离子树脂(Amberlite IRC 50)处理，将1％的透明质酸钠水溶液转变成TBA盐溶液。
两种情况中，将最终的溶液冻干。然后在氮气环境下将TBA盐溶解于15ml无水DMF中，将0℃的于2ml无水DMF中的0.02g氯甲基吡啶鎓碘化物(CMPJ)滴加到TBA盐的存储溶液中。
然后，反应混合物中加入0.1ml三乙胺，然后滴加1，3-二氨基丙烷(d＝0.88，过量，以便使活化羧基的交联更容易)在2ml无水DMF中的溶液。当添加完毕后，将反应混合物搅拌至少30’，然后减压除去溶剂，用DMF提取残余物，随后蒸馏除去DMF；然后用乙醇、乙醇-水，最后用水处理残余物。
将产品冻干然后对残余物进行分析。
-I.R.(膜；cm-1)：1630(-CO-NH-)；1740(-COOH，多糖)；3200(-NH-)
-SD(溶胀度，在水中并且室温下，15’之后，重量分析测定；根据SD＝[(Ws-Wd)/Wd]×100计算，其中Ws＝水合凝胶的重量，Wd＝于凝胶重量)：31.000
-交联度：0.05(5％初始可获得的羧基)。
实施例5
制备C.L.D＝0.05(5％可获得的羧基)的交联透明质酸。交联剂：1，6-二氨基己烷。
活化剂：氯甲基吡啶鎓碘化物。
按照实施例4所述的过程和条件，使用相同的HY和相同的活化剂，但用1，6-二氨基己烷代替1，3-二氨基丙烷，获得交联的衍生物。
-I.R.(膜；cm-1)：1630(-CO-NH-)；1740(-COOH，多糖)；3200(-NH-)。
实施例6
制备C.L.D＝0.05(5％可获得的羧基)的交联透明质酸。交联剂：0.0’-二-(2-氨基丙基)PEG500。活化剂：氯甲基吡啶鎓碘化物。
按照实施例4所述的过程和条件，使用相同的活化剂，但用0.0’-二-(2-氨基丙基)PEG500代替1，3-二氨基丙烷，获得交联的衍生物。
-I.R.(膜；cm-1)：1630(-CO-NH-)；1740(-COOH，多糖)；3200(-NH-)SD：31.000。
实施例7
制备C.L.D＝0.3(30％可获得的羧基)的交联透明质酸。交联剂：1，3-丙二胺。活化剂：氯甲基吡啶鎓碘化物。
将0.6g透明质酸三丁基铵盐(1×10-3mol，对双糖单元而言)在氮气环境下搅拌溶解于30ml DMF中。将溶解于2ml DMF中的0.08g氯甲基吡啶鎓碘化物(3.5×10-4mol)滴加到保持在0℃的上述搅拌溶液中。由此，摩尔比为约3/1。
20分钟后，加入2ml 1，3-二氨基丙烷(0.024mol)，接着立即加入0.5ml三乙胺。获得固体凝胶状产物，然后用水溶胀之并且再用乙醇洗涤。
冻干后的最终产品在扫描显微镜下显出不规则的图案，光滑区域与海绵状区域交替。
交联度为0.3(30％初始可获得的羧基)
-I.R.(膜；cm-1)：1740(-COOH)；1630(-CO-NH-)；1610(-COO-)；1560(-CO-NH-)。
实施例8
制备C.L.D＝0.5(50％可获得的羧基)的交联透明质酸。交联剂：1，3-丙二胺。活化剂：氯甲基吡啶鎓碘化物。
将0.6g透明质酸三丁基铵盐(HY TBA)(1×10-3mol，对双糖单元而言)在氮气环境下搅拌溶解于30ml DMF中。将溶解于2ml DMF中的0.15g氯甲基吡啶鎓碘化物(CMPJ)(6×10-6mol)滴加到上述溶液中，保持在0℃。摩尔比为2HY.TBA：1 CMPJ。20分钟后，向溶液添加2ml 1，3-二氨基丙烷(0.024mol)，之后加入0.5ml三乙胺。
获得固体凝胶状产物，并且用DMF彻底洗涤。
蒸发DMF之后，将产品在水中溶胀并且用乙醇洗涤，然后冻干。
所得产品的交联度为0.5，并且在扫描显微镜下显示具有被大孔间隔的粒状外观，在较高幅度下，这两种形态似乎相同并且显出直几微米的圆形突起。
-I.R.(膜；cm-1)：1740(-COOH)；1630(-CO-NH-)；1610(-COO-)；1560(-CO-NH-)
将凝胶在PBS中溶胀并且评价最大溶胀能力。
SD＝23.500
NMR＝(13C；ppm)：29.3和39.8(-CH2-CH2-CH2-丙二胺链接)；
172.5(-CO-NH-CH2-CH2-CH2-)
在Bohlin VOR流变仪上评价流变特性，温度23±0.1℃，显示在两个被考虑浓度(10和20mg/ml)下相同的动态弹性模量G’(10Hz下100Pa)总是高于粘性动态模量(G”，10Hz下20mg时为40Pa，10Hz下10mg时为20Pa)。
实施例9-12
根据前述实施例公开的方法，由1×10-3mol(0.6g)透明质酸三丁基铵盐获得交联透明质酸衍生物，其具有下表1总结的特性。
所得的衍生物具有如下特性：
表1
实施例 交联剂(mol) CMPJ(mol)的量(g) 交联度 SD NMR(13)(ppm) 扫描电子显微镜检查(SEM)
9 1，3-丙二胺(0.024) (100％) 13.200 1630(-CO-NH-)：1560(-CO-NH-)； 均匀，波浪形态
10 0，0’-1-二-(-2-二氨基丙基)PEG500(0.022) (50％) 9.000 交替的光滑区域和孔，直径几微米的圆形突起
11 0，0’-二-(2-氨基丙基)PEG800(0.022) (50％) 6.100 两种形态不同的区域，第一个区域波浪并且第二个区域具有孔状结构
12 1，6-二氨基己烷(0.023) (50％) 8.000 169.46(-CO-NH-交联)；74.04/76.80/83.17/80.41(-CH2-交联臂) 光滑表面，具有几微米直径的突起
实施例13
50％交联HY的硫酸化。
在强烈搅拌和氮气环境下将实施例8获得的衍生物分散在5mlDMF中。
0℃下加入1g SO3/吡啶于mol DMF中的溶液，并且搅拌3小时。添加过量H2O(50ml)并且用0.1M NaOH调节pH至9使反应停止。
用乙醇和H2O彻底洗涤产物，然后冻干。
IR光谱显示，除起始产物的谱带外，还存在1260cm-1处的峰和1025cm-1处的较强谱带。
凝胶在PBS中溶胀，SD＝33.000。较高分辨率的13C NMR光谱显示了表2中所示的在37℃水中的信号。29.3和38.8ppm处的NMR信号(-CH2-)强度和172.5ppm处的信号(CONH)证实了交联度为约50％。
流变特性由动态弹性模量G’(10Hz下20mg时为2500Pa，10mg时为1000Pa)表征，其总是大于动态粘性模量G”(10Hz下20mg时为600Pa并且10mg时为150Pa)，并且明显高于用非硫酸化HY所获得的相应值(50％时为13，实施例5)。该化合物的凝血酶时间(TT)(61±5”)高于对照(14.0″)和相应的非交联化合物(14.6″)。
化合物在使用受激兔子的PRP试验中也是活性的。
表2
表：13C化学位移
  C-1   C-2   C-3   C-4   C-5   x-C＝O
  103.5   57.3   85.4   71.3   78.7   178.0   25.3   ppm
  C-1’   C-2’   C-3’   C-4’   C-5’   6-C＝O
  105.9   75.2   76.4   82.8   78.6   176.2   ppm
  1-CH2   2-CH2   3-CH2   6’-C＝O   交联
  39.8   29.3   39.8   172.5   ppm
实施例14：
藻酸凝胶的硫酸化
将用EtOH处理之后的交联产品冷冻干燥，以完全除去水分并且进行羟基的硫酸化。
向分散于5m1 DMF中的100mg交联产品添加800mg在2ml DMF中的SO3-吡啶溶液。反应应当在0℃下于氮气环境中进行2小时，同时连续搅拌。
强制使产品不吸水分，因为水分可抑制反应。
2小时之后，加入H2O，用1M NaOH溶液将pH调节至9，由此释放吡啶。
将如此硫酸化的产品在EtOH中纯化。
分析纯化的产品，显示：
-IR(膜，cm-1)1263(伸展的SO)
-SO3基团的当量/g凝胶(通过甲苯胺配合物)
5％交联的凝胶：6×10-5
50％交联的凝胶：2×10-5
100％交联的凝胶：3×10-5
-SD
5％交联的凝胶：19×103
50％交联的凝胶：9×10-3
100％交联的凝胶：7×10-3
实施例15
使用相同方法，合成实施例10、11和12所述50％交联产品的硫酸化衍生物。
表3中描述了硫酸化衍生物的比色特性，同时还包括得自实施例8和13所述产品的比色特性。
表3
交联聚合物(50％聚合度) ΔHa[J/g] Tg[℃] ΔHb[J/g] wt％水分
C.L.Hyal-1，3(实施例8) 276  51  42  12
C.L.HyalS-1，3(实施例13) 357  64  53  16
C.L.Hyal-1，6(实施例12) 327  64  58  16
C.L.HyalS-1，6 465  64  65  20
239  45  72  10
384  69  113  16
179  73  30  10
206  76  52  10
Hyal ITBA 164  -  130  5
ΔHa[J/g]：水蒸发焓
Tg[℃]：玻璃化转变温度
ΔHb[J/g]：热降解过程的焓
wt％水分：％水含量，基于ΔHa
实施例16
羧甲基纤维素凝胶的硫酸化
按照实施例14所述的过程和条件，获得硫酸化衍生物。
-SO3基团的当量/g
a-5％交联的CMC：8×10-6
b-50％交联的CMC：7×10-6
c-100％交联的CMC：4×10-6
SD
a：20×103
b：12×10-3
c：9×10-3

Claims (12)

1、一种交联多糖的制备方法，其中所说的多糖含有羧基，该方法包括：
a)通过与羧基活化剂在无水质子惰性溶剂中反应，使多糖的羧基活化，其中羧基活化剂选自羰基二咪唑、羰基三唑、氯甲基吡啶鎓碘化物、羟基苯并三唑、对硝基苯酚对硝基苯基三氟乙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺；
b)将羧基活化的多糖与多胺反应。
2、权利要求1的方法，其中多糖选自得自组织或细菌的透明质酸；羧甲基葡聚糖；羧甲基纤维素；羧甲基淀粉；藻酸；纤维素酸；N-羧基-甲基或丁基葡聚糖或壳聚糖；非必需地脱硫酸化和琥珀酰化的不同分子量的肝素；硫酸皮肤素；硫酸软骨素；硫酸乙酰肝素。
3、权利要求1-2任一项的方法，其中多胺具有以下通式：
                    R1-NH-A-NH-R2
其中R1和R2相同或不同，是氢；C1-C6烷基；苯基或苄基，A是C2-C10亚烷基链，任选地取代有羟基、羧基、卤素、烷氧基、氨基；下式的聚氧亚烷基链
                  [(CH2)n-O-(CH2)n]m
其中n是2或3，且m是2-10的整数；C5-C7环烷基；芳基或杂芳基。
4、权利要求3的方法，其中A为C2-C6亚烷基链。
5、权利要求3的方法，其中A为1，3或1，4-取代的苯。
6、权利要求1-5任一项的方法，其中多糖与亲油性阳离子成盐。
7、权利要求6的方法，其中亲油性阳离子是三丁基或四烷基铵。
8、权利要求1-7任一项的方法，其中交联反应在无水二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
9、权利要求1-8任一项的方法，其中将所获得的交联多糖进一步通过与吡啶与三氧化硫的复合物反应进行羟基的硫酸化处理。
10、权利要求9的方法，其中硫酸化反应在二甲基甲酰胺中以均相于0-10℃下反应0.5-6小时。
11、权利要求1-10任一项的方法，其中将任选硫酸化的交联多糖进一步与锌、铜或铁离子的水溶液进行络合反应。
12、可通过权利要求1-11所述方法获得的交联多糖。
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