GR1010467B - Μασωμενες ημιστερεες φαρμακομορφες με βαση το γαλα για χορηγηση φαρμακων, μεθοδος παρασκευης τους και χρησεις αυτων - Google Patents
Μασωμενες ημιστερεες φαρμακομορφες με βαση το γαλα για χορηγηση φαρμακων, μεθοδος παρασκευης τους και χρησεις αυτων Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010467B GR1010467B GR20210100800A GR20210100800A GR1010467B GR 1010467 B GR1010467 B GR 1010467B GR 20210100800 A GR20210100800 A GR 20210100800A GR 20210100800 A GR20210100800 A GR 20210100800A GR 1010467 B GR1010467 B GR 1010467B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- milk
- solid
- milk powder
- semi
- ink
- Prior art date
Links
- 239000008267 milk Substances 0.000 title claims abstract description 175
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 title claims abstract description 173
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 title claims abstract description 173
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 12
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000000976 ink Substances 0.000 claims description 83
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 40
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 27
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims description 23
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 claims description 22
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 19
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 8
- -1 amoebicides Substances 0.000 claims description 8
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 2
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940070021 anabolic steroids Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003284 iron Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 2
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 claims 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 claims 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 9
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 8
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001417 Vigna umbellata Species 0.000 description 3
- 235000011453 Vigna umbellata Nutrition 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000641 cold extrusion Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024393 maple syrup urine disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 2
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 2
- XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecanoic acid;hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O XDFGPVSVSMWVQE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000984642 Cura Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000008256 whipped cream Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/12—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes
- A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
- A23C9/1232—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt in powdered, granulated or dried solid form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING OR TREATMENT THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/16—Agglomerating or granulating milk powder; Making instant milk powder; Products obtained thereby
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
- B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
- B33Y70/00—Materials specially adapted for additive manufacturing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B33—ADDITIVE MANUFACTURING TECHNOLOGY
- B33Y—ADDITIVE MANUFACTURING, i.e. MANUFACTURING OF THREE-DIMENSIONAL [3-D] OBJECTS BY ADDITIVE DEPOSITION, ADDITIVE AGGLOMERATION OR ADDITIVE LAYERING, e.g. BY 3-D PRINTING, STEREOLITHOGRAPHY OR SELECTIVE LASER SINTERING
- B33Y80/00—Products made by additive manufacturing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Botany (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Physiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά μια φαρμακομορφή (σύσταση) για χορήγηση φαρμάκων για ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες, όπως οι παιδιατρικοί και οι γηριατρικοί ασθενείς, οι οποίοι συχνά αντιμετωπίζουν δυσκολία κατά την κατάποση και μειωμένη συμμόρφωση στη φαρμακευτική αγωγή, και η οποία είναι αξιόλογη ως προς το ότι είναι μασώμενη, ημιστερεή και έχει κύριο συστατικό το γάλα. Η εφεύρεση αφορά επίσης μία μέθοδο προετοιμασίας της φαρμακομορφής αυτής καθώς και τη χρήση αυτής.
Description
ΜΑΣΩΜΕΝΕΣ ΗΜΙΣΤΕΡΕΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΜΟΡΦΕΣ ΜΕ ΒΑΣΗ ΤΟ ΓΑΛΑ ΓΙΑ
ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ, ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΤΟΥΣ ΚΑΙ ΧΡΗΣΕΙΣ ΑΥΤΩΝ
Πεδίο εφαρμογής της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σε μασώμενες ημιστερεές φαρμακομορφές με βάση το γάλα για χορήγηση σε ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών, όπως οι παιδιατρικοί και γηριατρικοί ασθενείς, με δυσκολία κατάποσης και χαμηλή συμμόρφωση στη θεραπευτική αγωγή.
Υπόβαθρο της εφεύρεσης
Η ανάπτυξη φαρμακομορφών κατάλληλων για χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς αποτελεί ακρογωνιαίο λίθο για τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπευτική αγωγή και ένα άλυτο πρόβλημα της παροχής φαρμακευτικής φροντίδας μέχρι και σήμερα. Η διαθεσιμότητα φαρμακομορφών που έχουν αναπτυχθεί αποκλειστικά για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς είναι περιορισμένη, καθώς η παρασκευή φαρμάκων για ενήλικες μονοπωλεί τη φαρμακευτική βιομηχανία. Η ετερογένεια στην ανάπτυξη και φυσιολογία των παιδιών αποτελεί την κύρια πρόκληση στην ανάπτυξη παιδιατρικών φαρμακομορφών, όπως επίσης και οι ελλιπείς πληροφορίες όσων αφορά στην ασφάλεια συγκεκριμένων εκδοχών και αποδοχή συγκεκριμένων φαρμακομορφών από τους παιδιατρικούς ασθενείς, ηθικά ζητήματα που σχετίζονται με τη διεξαγωγή κλινικών μελετών σε παιδιά, καθώς και το μικρό μέγεθος της αγοράς παιδιατρικών φαρμάκων, σε σχέση με το αντίστοιχο των ενηλίκων. Όλα αυτά καθιστούν συνήθη πρακτική τη χρήση φαρμάκων χωρίς έγκριση ή εκτός των εγκεκριμένων ενδείξεων για χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς και την παρασκευή γαληνικών σκευασμάτων για να καλυφθεί το κενό της ανεπάρκειας εμπορικά διαθέσιμων φαρμακομορφών κατάλληλων για χρήση σε παιδιά. Παρόλα αυτά, αυτού του είδους οι εμπειρικές πρακτικές, σύμφωνα με τις οποίες τα παιδιά θεωρούνται ως « μικροί ενήλικες », μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά παραμέτρους όπως η ακρίβεια στη χορηγούμενη δόση, η σταθερότητα και βιοδιαθεσιμότητα ενός φαρμακευτικού σκευάσματος, εκθέτοντας με αυτό τον τρόπο σε κίνδυνο τους παιδιατρικού ασθενείς.<1>
Επομένως, η ανάπτυξη φαρμακομορφών κατάλληλων για χορήγηση σε παιδιατρικούς ασθενείς θα πρέπει να πληροί συγκεκριμένα κριτήρια ασφάλειας και ποιότητας. Η μεγάλη διακύμανση στα φυσιολογικά και βιολογικά χαρακτηριστικά του παιδιατρικού πληθυσμού των ασθενών απαιτεί ένα μεγάλο εύρος διαθέσιμων δόσεων, οι οποίες δεν καλύπτονται επαρκώς από τα εμπορικά διαθέσιμα φαρμακευτικά σκευάσματα. Η καλή αποδοχή από τους ασθενείς και ευκολία χορήγησης των υγρών φαρμακομορφών (σιρόπια) αντισταθμίζονται από τη μειωμένη ακρίβεια στη χορηγούμενη δόση, τη μειωμένη σταθερότητά τους και το υψηλό κόστος μεταφοράς και αποθήκευσης αυτών των φαρμακομορφών, ενώ οι πιο συμβατικές στερεές φαρμακομορφές (δισκία, κάψουλες) είναι δύσκολο να καταποθούν ακέραιες, ειδικά από παιδία μικρότερων ηλικιών. Ως εκ τούτου, φαρμακομορφές όπως κάνεις, κοκκία, σφαιρίδια, διασπειρόμενα στη στοματική κοιλότητα δισκία και υμένια και μασώμενα δισκία έχουν αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση της δυσκολίας κατάποσης που συχνά αντιμετωπίζεται με τις συμβατικές στερεές φαρμακομορφές.<2>Παρόλα αυτά, οι περισσότερες εξ’αυτών απαιτούν επαναιώρηση η συγχορήγηση με νερό.
Οι μασώμενες φαρμακομορφές συμβάλλουν σημαντικά στην αντιμετώπιση της χαμηλής συμμόρφωσης των ασθενών. Η διαδικασία της μάσησης μπορεί να αυξήσει τη βιοδιαθεσιμότητα των δραστικών ενώσεων που χορηγούνται με τη μορφή μασώμενων φαρμακομορφών συμβάλλοντας στην αύξηση της απορρόφησή τους από το βλεννογόνο της στοματικής κοιλότητας. Επιπλέον, μπορεί να επιτευχθεί ταχεία και υψηλή βιοδιαθεσιμότητα των δραστικών ενώσεων, μετά τη μάσηση και τη διάλυση της φαρμακομορφής σε φυσιολογικά υγρά, με σκοπό την απορρόφηση της ένωσης στο γαστρεντερικό σωλήνα. Επίσης, οι ημιστερεές μασώμενες φαρμακομορφές δεν προκαλούν δυσάρεστη αίσθηση κατά τη μάσηση, κάτι που συχνά απαντάται στα μασώμενα δισκία, παρέχοντας περαιτέρω βελτιωμένη γεύση κατά τη χορήγηση, χωρίς την προβληματική της κατάποσης μεγάλων στερεών μορφών δοσολογίας.
Η ευελιξία στην προσαρμογή της δόσης με βάση το βάρος, την ηλικία και την κατάσταση της υγείας του ασθενούς είναι σημαντική παράμετρος στην ακρίβεια της χορηγούμενης δόσης και την ευκολία χορήγησης της φαρμακομορφής ,<3>Η ανάγκη για εξατομικευμένες φαρμακομορφές αυξάνεται ολοένα και περισσότερο, με τη χρήση των τεχνολογιών τρισδιάστατης εκτύπωσης να συμβάλλουν προς αυτή την κατεύθυνση.<4>Ένα επιπρόσθετο πλεονέκτημα της χρήσης τεχνολογιών τρισδιάστατης εκτύπωσης αφορά στη δυνατότητα συμμετοχής του ίδιου του ασθενούς στη διαδικασία προσαρμογής του σχεδίου εκτύπωσης με βάση τις προτιμήσεις του ίδιου του ασθενούς, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στη βελτίωση της αποδοχής του φαρμακευτικού σκευάσματος από τον παιδιατρικό ασθενή.<5>Σε κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε 4 παιδιά ηλικίας 3-16 ετών σχετικά με την αποδοχή τρισδιάστατα εκτυπωμένων μασώμενων δισκίων ισολευκίνης διαφορετικού χρώματος και γεύσης, τα δισκία ήταν καλά αποδεκτά από τα παιδιά, τα οποία έδειξαν συγκεκριμένη προτίμηση γεύσης και χρώματος.<6>Η ανάπτυξη φαρμακομορφών με οργανοληπτικές ιδιότητες καλά αποδεκτές από τους παιδιατρικούς ασθενείς (εμφάνιση, γεύση, υφή) μπορεί να συμβάλλει στην ενίσχυση της συμμόρφωσης στη θεραπευτική αγωγή και κατά συνέπεια στη βελτίωση του θεραπευτικού αποτελέσματος, ιδιαίτερα σε σοβαρά προβλήματα υγείας 7
Εξίσου σημαντική είναι και η επιλογή κατάλληλων εκδοχών με σκοπό την αποφυγή έκθεσης των παιδιατρικών ασθενών σε πιθανά τοξικά υλικά. Το γάλα μια φυσική, ασφαλής, άφθονη και οικονομική πρώτη ύλη, καλά αποδεκτή και μέρος της καθημερινής διατροφής ειδικά των παιδιών. Έχει αποδειχθεί ότι συγχορήγηση λιπόφιλων φαρμάκων με γάλα μπορεί να αυξήσει τη διαλυτότητα<8>και το ρυθμό διάλυσής τους,<9>καθώς και την έκταση της απορρόφησης, συγκριτικά με συμβατικές φαρμακομορφές, όπως οι κάψουλες.<10>Επιπρόσθετα, το γάλα έχει γαστροπροστατευτική δράση<11>και ενδείκνυται κατά τη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για την προστασία από την ερεθιστική δράση των τελευταίων στο στομάχι.
Προγενέστερη τεχνική
Στη δημοσίευση των Cheng Pau Lee et al. (2020) γίνεται αναφορά σε μια μέθοδο τρισδιάστατης εκτύπωσης με ψυχρή εξώθηση σε θερμοκρασία δωματίου, προϊόντων με βάση το γάλα, αποτελούμενων από σκόνη γάλακτος και νερό με πιθανή εφαρμογή στον τομέα των τροφίμων. Η προετοιμασία του μελανιού με βάση το γάλα έγινε με την προσθήκη σκόνης γάλακτος (περιεκτικότητα 70-75 % βάρος κατά βάρος) σε νερό, ανάμιξη και απαέρωση στους 25<ο>C. Τα μελάνια με περιεκτικότητα σε σκόνη γάλακτος 70% βάρος κατά βάρος εκτυπώθηκαν επιτυχώς σε περίπλοκα τρισδιάστατα σχέδια. Παρόλα αυτά, δε γίνεται καμία αναφορά στη χρήση των συγκεκριμένων μελανιών με βάση το γάλα σε φαρμακευτικά προϊόντα. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκε σκόνη γάλακτος της εταιρείας Fernleaf Family Milk, Fonterra, Malaysia η οποία δεν έχει βελτιστοποιημένη σύσταση για κατανάλωση από παιδιά. Επιπρόσθετα, δεν παρέχεται καμία πληροφορία ως προς τη χρήση συγκεκριμένου κλάσματος μεγέθους της σκόνης γάλακτος για την προετοιμασία του μελανιού. Μελέτες έχουν αποδείξει ότι όσο μεγαλύτερο είναι το μέγεθος των τεμαχιδίων μιας κόνεως, τόσο πιο τραχεία είναι η υφή και αίσθηση που προκαλούν στη στοματική κοιλότητα, συνιστώντας την καταλληλόλητα κόνεων μικρότερου μεγέθους τεμαχιδίων ως περισσότερο αποδεκτά ως προς τις οργανοληπτικές τους ιδιότητες από ενήλικες και παιδιά.<12>
Σύμφωνα με τη δημοσίευση, οι συστάσεις με περιεκτικότητα σε σκόνη γάλακτος 70% βάρος κατά βάρος και 30% βάρος κατά βάρος σε νερό οδήγησαν στην επιτυχημένη τρισδιάστατη εκτύπωση περίπλοκων σχεδίων, χωρίς να παρέχεται καμία πληροφορία για την τελική περιεκτικότητα των τρισδιάστατα εκτυπωμένων σχεδίων σε νερό. Είναι γνωστό από τη βιβλιογραφία ότι η περιεκτικότητα σε νερό της σκόνης γάλακτος κυμαίνεται στο εύρος 2.5-5% και σε αυτό το εύρος περιεχόμενης υγρασίας δεν ευνοείται η ανάπτυξη μικροοργανισμών.<13>Συνεπώς, όσο χαμηλότερη η περιεκτικότητα σε νερό, τόσο μεγαλύτερη θα είναι και η διάρκεια ζωής του τρισδιάστατα εκτυπωμένου προϊόντος με βάση το γάλα. Επίσης, το γεγονός ότι η εκτύπωση πραγματοποιείται με ψυχρή εξώθηση σε θερμοκρασία δωματίου δεν ευνοεί την περαιτέρω μείωση της περιεκτικότητας σε νερό του τελικού εκτυπωμένου δοκιμίου.
Η δημοσίευση των Karavasili C. et al (2020) περιγράφει την ανάπτυξη φιλικών προς τα παιδιά φαρμακομορφών με βάση τη σοκολάτα με τη χρήση τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση. Η σύσταση των εκτυπώσιμων μελανιών σοκολάτας αποτελείται από σοκολάτα και σιρόπι καλαμποκιού σε αναλογία βάρους 1:1. Τα μελάνια χωρίς την ενσωμάτωση φαρμάκου παρασκευάστηκαν με τήξη της σοκολάτας σε υδατόλουτρο στους 38°C, την οποία ακολούθησε η προσθήκη του σιροπιού καλαμποκιού το οποίο είχε προθερμανθεί στην ίδια θερμοκρασία. Τα δύο υλικά αναμίχθηκαν καλά με τη χρήση πλαστικής σπάτουλας μέχρι την ομογενοποίηση τους. Για την προετοιμασία των μελανιών παρουσία ενός υδρόφιλου φαρμάκου (παρακεταμόλη) ή ενός λιπόφιλου φαρμάκου (ιβουπροφαίνη), το υδρόφιλο φάρμακο διαλύθηκε στο σιρόπι γλυκόζης, ενώ για το λιπόφιλο φάρμακο έγινε τήξη αυτού στο σιρόπι γλυκόζης σε θερμοκρασία ίση με το σημείο τήξης του (79°C). Ακολούθησε απευθείας πλήρωση των περιεκτών εκτύπωσης και τα μελάνια αποθηκεύτηκαν σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Στο κείμενο δεν γίνεται καμία αναφορά στη χρήση σκόνης γάλακτος. Το κείμενο περιγράφει μια μέθοδο ενσωμάτωσης μια λιπόφιλης δραστικής ένωσης, όπου περιλαμβάνεται η τήξη του λιπόφιλου φαρμάκου στο σιρόπι καλαμποκιού έπειτα από τη θέρμανση του σε θερμοκρασία ίση με το σημείο τήξης του φαρμάκου και στη συνέχεια την ανάμειξη με την σοκολάτα. Το γεγονός ότι το σημείο τήξης του 80% των εγκεκριμένων φαρμάκων κυμαίνεται στο θερμοκρασιακό εύρος των 80-240<ο>C,<14>αυτό μειώνει σημαντικά τον αριθμό των λιπόφιλων φαρμάκων που μπορούν να ενσωματωθούν στο συγκεκριμένο σύστημα χορήγησης φαρμάκων με βάση τη σοκολάτα, καθώς η θέρμανση του σιροπιού γλυκόζης σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 100°C θα οδηγούσε σε αλλαγή της σύστασής του, εξαιτίας της εξάτμισης του περιεχομένου νερού και πιθανά προϊόντα αποικοδόμησης. Η διαδικασία παρασκευής περιλαμβάνει περισσότερα από ένα υλικά, εμπλέκει στάδια θέρμανσης σε υψηλές θερμοκρασίες, η ακρίβεια της τρισδιάστατης εκτύπωσης δεν είναι αρκετά υψηλή, ενώ δεν εξασφαλίζεται η ακρίβεια στη δόση του φαρμάκου κατά την εκτύπωση. Επιπλέον, η κατανάλωση σοκολάτας έχει συσχετιστεί με φαινόμενα παχυσαρκίας και οδοντικά προβλήματα σε παιδιά.
Το έγγραφο CN108740284 αποκαλύπτει μια μέθοδο προετοιμασίας γέλης με βάση πρωτεΐνη γάλακτος και την εφαρμογή αυτής στο πεδίο της τρισδιάστατης εκτύπωσης τροφίμων. Η μέθοδος περιλαμβάνει την προετοιμασία του υγρού αιωρήματος της πρωτεΐνης καζεϊνικού νατρίου, ακολουθούμενη από την προσθήκη συμπυκνωμένης πρωτεΐνης γάλακτος (15%-30% βάρος κατά βάρος), την ανάμιξη και ψύξη αυτών στους 4°C για 7-10 h για το σχηματισμό μιας ομοιογενούς ζελατινώδους μάζας. Παρόλα αυτά δε γίνεται καμία αναφορά στη χρήση των μελανιών για εφαρμογή στον τομέα των φαρμάκων. Η μέθοδος προετοιμασίας περιλαμβάνει περισσότερα από ένα συστατικά καθώς και ένα επιπλέον προπαρασκευαστικό βήμα ψύξης πριν την τρισδιάστατη εκτύπωση με σκοπό τη ζελατινοποίηση του μελανιού εκτύπωσης. Η τελική σύσταση είναι μια υδροπηκτή με περιεκτικότητα σε νερό τουλάχιστον 70%-85%, γεγονός που σχετίζεται με μειωμένη σταθερότητα, αυξημένη πιθανότητα μικροβιακής επιμόλυνσης και μείωση του χρόνου ζωής του τελικού προϊόντος.
Σκοπός της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στην αντιμετώπιση των μειονεκτημάτων της στάθμης της τεχνικής, παρέχοντας μια κατάλληλη επίλυση των προβλημάτων όπως αυτά παρατίθεται παραπάνω σε σχέση με τις δυσκολίες που αντιμετωπίζουν ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών και πιο συγκεκριμένα οι παιδιατρικοί και γηριατρικοί ασθενείς, που συχνά αντιμετωπίζουν δυσχέρεια κατά την κατάποση, συμπεριλαμβανομένης και της κατάποσης φαρμάκων.
Συνοπτική περιγραφή της εφεύρεσης
Με αυτό το σκοπό, προτείνεται σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση ένα σύστημα χορήγησης φαρμάκων για ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών, όπως οι παιδιατρικοί και οι γηριατρικοί ασθενείς που συχνά αντιμετωπίζουν δυσκολία στην κατάποση και κατά συνέπεια μειωμένη συμμόρφωση στη θεραπευτική αγωγή, όπως αυτό ορίζεται στην αξίωση 1. Η εφεύρεση είναι αξιόλογη ως προς τα κατάλληλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα που ορίζουν μια φαρμακομορφή η οποία είναι μασώμενη, ημιστερεή και με κύριο συστατικό το γάλα.
Σύμφωνα με μια ειδικότερη πραγμάτωση του συστήματος χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με την εφεύρεση, η ανωτέρω φαρμακομορφή με βάση το γάλα συνίσταται από σκόνη γάλακτος, και πιο συγκεκριμένα από σύνθεση σκόνης γάλακτος για νεογνά και μικρά παιδιά.
Σύμφωνα με μια ακόμη ειδικότερη πραγμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, η ημιστερεή φαρμακομορφή συνίσταται από μίγμα σκόνης γάλακτος και νερού για την ανάπτυξη μιας εδώδιμης τρισδιάστατα εκτυπωμένης φαρμακομορφής.
Σύμφωνα με μια επιπλέον πραγμάτωση του προϊόντος σύμφωνα με την εφεύρεση, προβλέπεται μια εδώδιμη φαρμακομορφή τρισδιάστατα εκτυπωμένη σε περίπλοκα σχέδια, όπως χαρακτήρες κινουμένων σχεδίων, σύμφωνα με τις προτιμήσεις εκάστοτε παιδιού, ώστε να είναι θελκτικό προς αυτό, με στόχο την ενθάρρυνση του παιδιατρικού ασθενούς να καταναλώσει την τρισδιάστατα εκτυπωμένη φαρμακομορφή, αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο την πιθανότητα ο παιδιατρικός ασθενής να ακολουθήσει πιστά τη φαρμακευτική αγωγή, σύμφωνα με τις οδηγίες του θεράποντος ιατρού.
Σύμφωνα με μια ακόμα πιο ειδική πραγμάτωση της παρούσας εφεύρεσης, το ανωτέρω σχέδιο συνιστά ένα χαρακτήρα επιλεγμένο από την κατηγορία του ζωικού βασιλείου ή των κινουμένων σχεδίων ή ονειρικών σχεδίων τα οποία είναι οπτικά θελκτικά προς τον τελικό αποδέκτη ή ασθενή, και η οποία ημιστερεή φαρμακομορφή περιλαμβάνει βελτιωτικά γεύσης, τα οποία την καθιστούν γευστικά θελκτική προς τον τελικό αποδέκτη ή ασθενή.
Η παρούσα εφεύρεση επίσης αφορά μια μέθοδο προετοιμασίας μιας φαρμακομορφής με βάση το γάλα, πιο συγκεκριμένα ενός μασώμενου ημιστερεού συστήματος χορήγησης φαρμάκων, όπως ορίζεται στην κύρια αξίωση της μεθόδου. Ειδικότερα, η παρούσα εφεύρεση αφορά μια μέθοδο προετοιμασίας μιας ημιστερεής φαρμακομορφής η οποία συνίσταται από γάλα και νερό. Η παρούσα εφεύρεση επιπλέον σχετίζεται με μια διαδικασία τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση φαρμμακομορφών με βάση το γάλα σε περίπλοκα σχέδια.
Σύμφωνα με έναν κύριο τρόπο πραγμάτωσης της μεθόδου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, για την προετοιμασία των φαρμακομορφών με βάση το γάλα, και πιο συγκεκριμένα μιας μασώμενης ημιστερεής φαρμακομορφής με βάση το γάλα όπως ορίζεται παραπάνω, η ημιστερεή φαρμακομορφή προκύπτει από την ανάμιξη σκόνης γάλακτος και νερού και την τρισδιάστατη εκτύπωση της εδώδιμης φαρμακομορφής με εγκλωβισμένες τις δραστικές ενώσεις με θεραπευτική δράση.
Σύμφωνα με έναν ειδικό τρόπο πραγμάτωσης της ανωτέρω μεθόδου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, αυτή είναι αξιόλογη ως προς τα ακόλουθα βήματα:
(i) η σκόνη γάλακτος τοποθετείται στο ανώτερο στέλεχος μιας σειράς κόσκινων με μειούμενη διάμετρο οπών και ανακινείται για συγκεκριμένη χρονική διάρκεια σε ένα ανακινητή κοσκίνου και στη συνέχεια το κλάσμα της κόνεως γάλακτος με το προεπιλεγμένο μέγεθος κόκκων συλλέγεται και ενσωματώνεται στα επόμενα στάδια της προετοιμασίας των ημιστερεών φαρμακομορφών.
(ii) όπου η ενσωμάτωση των υδρόφιλων δραστικών ενώσεων γίνεται με διάλυση της κατάλληλης ποσότητας της θεραπευτικής δραστικής ένωσης σε χ ποσότητα νερού, και εν συνεχεία ανάμιξη της χ ποσότητας του υδατικού διαλύματος της θεραπευτικής δραστικής ένωσης με (1-x) ποσότητα της σκόνης γάλακτος μέχρι τη λήψη μιας ομοιογενούς πάστας, όπου η πάστα αυτά χαρακτηρίζεται ως μελάνι γάλακτος, ή
(iii) όπου η ενσωμάτωση των λιπόφιλων δραστικών ενώσεων γίνεται αρχικά με διάλυση συγκεκριμένης ποσότητας της θεραπευτικής δραστικής ένωσης σε κατάλληλο όγκο απόλυτης αιθανόλης, το αιθανολικό διάλυμα του φαρμάκου εν συνεχεία αναμιγνύεται με κατάλληλη ποσότητα της σκόνης γάλακτος και η διασπορά ξηραίνεται σε φούρνο στους 35°C για συγκεκριμένη χρονική διάρκεια, πιο συγκεκριμένα για περίπου 24 ώρες μέχρι την πλήρη εξάτμιση του οργανικού διαλύτη, ώστε να ληφθεί μια στερεή διασπορά, η οποία εν συνεχεία αλέθεται σε ιγδίο με ύπερο.
Σύμφωνα με έναν ακόμα πιό ειδικό τρόπο πραγμάτωσης της ανωτέρω μεθόδου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ακολουθεί ένα επιπλέον βήμα το οποίο περιλαμβάνει την προσθήκη εδώδιμων χρωστικών ή/και βελτιωτικών γεύσης τα οποία διαλύονται στην υδατική ή αιθανολική φάση.
Σύμφωνα με έναν ακόμα πιο ειδικό τρόπο πραγμάτωσης της παρούσας εφεύρεσης, η διαδικασία για την ανάπτυξη περίπλοκων τρισδιάστατων σχεδίων γίνεται με τη χρήση τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση. Η ανάπτυξη φαρμακομορφών με βάση το γάλα σε περίπλοκα σχέδια είναι αξιόλογη ως προς το ότι το μελάνι γάλακτος με εγκλωβισμένες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις τοποθετείται σε κατάλληλο περιέκτη, ο οποίος συνιστά μελανοδοχείο ενός εκτυπωτή, πιο συγκεκριμένα ενός τρισδιάστατου εκτυπωτή εξώθησης, αποτελούμενου από ένα ακροφύσιο, το οποίο μελανοδοχείο εν συνεχεία τοποθετείται στον τρισδιάστατο εκτυπωτή. Το μελανοδοχείο μπορεί να θερμανθεί σε συγκεκριμένη θερμοκρασία για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, πιο συγκεκριμένα στους 40°C για 30 λεπτά πριν την έναρξη της διαδικασίας τρισδιάστατης εκτύπωσης, με σκοπό τη διευκόλυνση της εξώθησης του μελανιού από το μελανοδοχείο.
Σύμφωνα με εάν επιπλέον ειδικότερο τρόπο πραγμάτωσης της ανωτέρω μεθόδου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η ανωτέρω πάστα γάλακτος αποκαλούμενη ως μελάνι γάλακτος, εκτυπώνεται τρισδιάστατα με υψηλή ακρίβεια σε τρισδιάστατα σχέδια φιλικά προς παιδιατρικούς ή γηριατρικούς ασθενείς ή ασθενείς με κάποια μορφή αναπηρίας, τα οποία μπορεί να προσαρμοστούν με βάση μια σειρά παραμέτρων επιλογής, οι οποίες μπορεί να αφορούν σχέδια ζώων ή χαρακτήρων κινουμένων σχεδίων, όπου πιο συγκεκριμένα οι ασθενείς μπορεί να εμπλακούν ενεργά στην επιλογή του σχεδίου της φαρμακομορφής που θα εκτυπωθεί τρισδιάστατα.
Σύμφωνα με εάν ακόμα πιο ειδικό τρόπο πραγμάτωσης της ανωτέρω μεθόδου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα έχουν απαλή ή/και μαλακή υφή, παρόμοια με αυτή της πάστας κόκκινων φασολιών και επιπλέον είναι μασώμενες και εύκολες κατά την κατεργασία τους στη στοματική κοιλότητα από τον καταναλωτή/ασθενή με τρόπο παρόμοιο με τη μάσηση/κατεργασία μιας αφράτης κρέμας.
Σύμφωνα με έναν προτιμώμενο τρόπο πραγμάτωσης της μεθόδου της παρούσας εφεύρεσης, η πάστα γάλακτος εκτυπώνεται τρισδιάστατα με υψηλή ακρίβεια δόσεως εκάστοτε δραστικής θεραπευτική ένωσης, όπου προκαθορισμένο βάρος της εκτυπωμένης πάστας γάλακτος περιέχει τη ζητούμενη δόση δραστικής ένωσης με υψηλή ακρίβεια, εξασφαλίζοντας την απαιτούμενη αξιοπιστία και ασφάλεια.
Σύμφωνα με έναν ειδικότερο τρόπο πραγμάτωσης της μεθόδου της παρούσας εφεύρεσης, για την ενσωμάτωση στο μελάνι με βάση το γάλα θεραπευτικών δραστικών ενώσεων με χαμηλή διαλυτότητα στο νερό, όπως το αντιεπιληπτικό φάρμακο καρβαμαζεπίνη, η συγκέντρωση της δραστικής ένωσης στο μελάνι μπορεί να κυμαίνεται από 60% βάρος κατά βάρος έως 0.1% βάρος κατά βάρος, ενώ για την ενσωμάτωση στο μελάνι με βάση το γάλα θεραπευτικών δραστικών ενώσεων με υψηλή διαλυτότητα στο νερό, όπως το αντιεπιληπτικό φάρμακο βαλπροϊκό νάτριο, η συγκέντρωση της δραστικής ένωσης στο μελάνι μπορεί να κυμαίνεται από 60% βάρος κατά βάρος έως 0.1% βάρος κατά βάρος
Επιπλέον χαρακτηριστικά και ιδιότητες της εφεύρεσης ορίζονται στις περαιτέρω υποαξιώσεις, όπως παρατίθενται παρακάτω και περιλαμβάνουν κυρίως ειδικότερα, ότι η φαρμακομορφή μπορεί να έχει περίπλοκα σχήματα αποτελούμενα από ένα συνδυασμό συνηθισμένων σχημάτων, ακόμα πιο ειδικότερα τα σχήματα δύναται να διευκολύνουν την αναγνώριση της συγκεκριμένης φαρμακομορφής, ή ακόμα πιο ειδικότερα να συνίσταται από ακανόνιστα ή ασύμμετρα σχήματα τα οποία μπορεί να προσαρμοστούν ώστε να είναι οπτικά θελκτικά, όπου η θελκτικότητα μπορεί να αφορά στη χρήση χρωστικών μέσων για τη χρώση της φαρμακομορφής με σκοπό να την καταστήσει οπτικά θελκτική επιπλέον της ανωτέρω διευκόλυνσης στην αναγνώριση της φαρμακομορφής και το αντίστροφο.
Ειδικότερα, ως προς τη μέθοδο:
(i) η σκόνη γάλακτος τοποθετείται σε κόσκινο το οποίο υποβάλλεται σε ανακίνηση, μετά το τέλος της οποίας συλλέγεται ένα συγκεκριμένο κλάσμα μεγέθους των κόκκων της κόνεως γάλακτος το οποίο έχει προεπιλεχθεί σε ένα συγκεκριμένο εύρος μεγέθους και το οποίο εν συνεχεία ενσωματώνεται στα ακόλουθα στάδια προετοιμασίας της ημιστερεής φαρμακομορφής, και
(ii) όπου η ενσωμάτωση υδρόφιλων δραστικών θεραπευτικών ενώσεων γίνεται με διάλυση της απαιτούμενης ποσότητας της δραστικής ένωσης σε συγκεκριμένη ποσότητα νερού και το υδατικό διάλυμα της δραστικής που προκύπτει αναμιγνύεται εν συνεχεία με ορισμένη ποσότητα κόνεως γάλακτος μέχρι τη λήψη ομοιογενούς πάστας.
Πιο ειδικότερα ακόμη,
(i) η σκόνη γάλακτος τοποθετείται σε κόσκινο το οποίο υποβάλλεται σε ανακίνηση, μετά το τέλος της οποίας συλλέγεται ένα συγκεκριμένο κλάσμα μεγέθους των κόκκων της κόνεως γάλακτος το οποίο έχει προεπιλεχθεί σε ένα συγκεκριμένο εύρος μεγέθους και το οποίο εν συνεχεία ενσωματώνεται στα ακόλουθα στάδια προετοιμασίας της ημιστερεής φαρμακομορφής, και
(iii) όπου η ενσωμάτωση λιπόφιλων δραστικών θεραπευτικών ενώσεων γίνεται με διάλυση της απαιτούμενης ποσότητας της δραστικής ένωσης σε συγκεκριμένη ποσότητα απόλυτης αιθανόλης και το αιθανολικό διάλυμα της δραστικής που προκύπτει αναμιγνύεται εν συνεχεία με ορισμένη ποσότητα κόνεως γάλακτος και η διασπορά που προκύπτει υποβάλλεται σε ένα επιπλέον βήμα εξάτμισης, κατά το οποίο ο οργανικός διαλύτης εξατμίζεται πλήρως με θέρμανση της διασποράς σε συγκεκριμένη θερμοκρασία και για συγκεκριμένη χρονική διάρκεια μέχρι η διασπορά να μετατραπεί πλήρως σε στερεό υπόλειμμα,
το οποίο στερεό υπόλειμμα εν συνεχεία υποβάλλεται σε άλεση και κατόπιν το βήμα (i) επαναλαμβάνεται και συγκεκριμένη ποσότητα της στερεής διασποράς αναμιγνύεται με την αντίστοιχη ποσότητα νερού, μέχρι τη λήψη μιας ομοιογενούς πάστας.
Συγκεκριμένα για την ενσωμάτωση της καρβαμαζεπίνης στο μελάνι με βάση το γάλα σε τελική συγκέντρωση 1.7% βάρος κατά βάρος, η ακόλουθη διαδικασία μπορεί να ακολουθηθεί:
- 0.5 g καρβαμαζεπίνης διαλύονται σε 200 ml. απόλυτης αιθανόλης σε γυάλινο περιέκτη, - 22.3 g σκόνης γάλακτος με μέγεθος τεμαχιδίων στο εύρος των 25-125 μm προστίθεται ακολούθως στο αιθανολικό διάλυμα της δραστικής ένωσης και αφήνεται υπό μαγνητική ανάδευση για 5 λεπτά,
- ο υάλινος περιέκτης μεταφέρεται εν συνεχεία σε φούρνο στους 40 °C όπου αφήνεται για τουλάχιστον 24 ώρες μέχρι πλήρους εξάτμισης της αιθανόλης,
- η ξηρή κόνις που προκύπτει εν συνεχεία λειοτριβείται σε ιγδίο με ύπερο και κοσκινίζεται για τη συλλογή των τεμαχιδίων της κόνεως στο εύρος μεγέθους 25-125 μιπ,
- 22.8 g της συλλεχθείσας ξηρής κόνεως γάλακτος με εγκλωβισμένη καρβαμαζεπίνη αναμιγνύονται εν συνεχεία με 6.62 g απιονισμένου νερού ώστε η τελική συγκέντρωση στερεών να είναι 77.5 % βάρος κατά βάρος,
- η διασπορά εν συνεχεία αναδεύεται με μια σπάτουλα μέχρι τη λήψη μας ομοιογενούς πάστας αποτελούμενης από το μελάνι γάλακτος με εγκλωβισμένη τη δραστική θεραπευτική ένωση.
Σύμφωνα με μια επιπλέον πραγμάτωση της μεθόδου της παρούσας εφεύρεσης, για την ανάπτυξη των περίπλοκων τρισδιάστατων σχεδίων χρησιμοποιείται τρισδιάστατη εκτύπωση με εξώθηση.
Σύμφωνα με έναν περαιτέρω ειδικό τρόπο πραγμάτωσης της εφεύρεσης, προτείνεται μια διαδικασία για την τρισδιάστατη εκτύπωση με εξώθηση της φαρμακομορφής με βάση το γάλα σε περίπλοκα σχήματα.
Τέλος, η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με τη χρήση μασώμενων ημιστερεών φαρμακομορφών όπως αυτές ορίζονται παραπάνω, γεγονός που την καθιστά μοναδική ως προς τη χρήση των φαρμακομορφών σε ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών, όπως οι παιδιατρικοί και γηριατρικοί ασθενείς, οι οποίοι συνήθως αντιμετωπίζουν δυσκολία στην κατάποση και μειωμένη συμμόρφωση στη θεραπευτική αγωγή.
Επιπλέον λεπτομέρειες και στοιχεία παρατίθενται στην λεπτομερή περιγραφή των προτιμώμενων τρόπων πραγμάτωσης της εφεύρεσης παρακάτω όπως αυτοί απεικονίζονται από τα συνημμένα σχέδια.
Συνοπτική περιγραφή των σχεδίων
Το σχήμα 1 απεικονίζει τα τρισδιάστατα εκτυπωμένα σχέδια φαρμακομορφών με βάση το γάλα τα οποία αντιπροσωπεύουν σχήματα φιλικά προς τα παιδιά και έχουν εκτυπωθεί με υψηλή ακρίβεια και λεπτομέρεια για τη συγκεκριμένη σύσταση του μελανιού με βάση το γάλα και τις επιλεγμένες συνθήκες εκτύπωσης.
Το σχήμα 2 απεικονίζει τα αποτελέσματα μίας μελέτης ανάλυσης υφής των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών με βάση το γάλα αποδίδοντας τις παραμέτρους σκληρότητας, συγκολλητικότητας και συνεκτικότητας, υπογραμμίζοντας την ευκολία μάσησης και κατεργασίας στη στοματική κοιλότητα των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών με βάση το γάλα, συγκριτικά με συνήθεις ημιστερεές τροφές.
Τα σχήματα 3Α και 3Β αντίστοιχα, απεικονίζουν τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της ακρίβειας δόσης η οποία πραγματοποιήθηκε με ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης στις τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα με αυξανόμενο αριθμό εκτυπωμένων στοιβάδων με εγκλωβισμένη μια δυσδιάλυτη στο νερό (καρβαμαζεπίνη) (Α) ή μια ευδιάλυτη στο νερό δραστική ένωση (βαλπροϊκό νάτριο) αντίστοιχα (Β).
Το σχήμα 4Α απεικονίζει τη ρεολογική αξιολόγηση των μελανιών με βάση το γάλα προκειμένου να προσδιορισθεί η γραμμική ιξωδοελαστική περιοχή του υλικού συναρτήσει της παραμόρφωσης, η εικόνα 4Β απεικονίζει τη μελέτη της συχνότητας παραμόρφωσης των μελανιών με βάση το γάλα στο εύρος συχνοτήτων 0.1-100 Hz και το σχήμα 4Γ απεικονίζει τη μεταβολή του ιξώδους των μελανιών με βάση το γάλα συναρτήσει του ρυθμού διάτμησης (s<1>).
Τα σχήματα 5Α και 5Β αντίστοιχα απεικονίζουν τη μέση τιμή του ποσοστού διάλυσης της καρβαμαζεπίνης (Α) και του βαλπροϊκού νατρίου (Β) (± τυπική απόκλιση) από τις τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα σε μέσα που προσομοιώνουν τα υγρά του στομάχου σε κατάσταση νηστείας (FaSSGF) και του εντέρου σε κατάστασης νηστείας (FaSSIF), όπου η διάστηκτη κάθετη γραμμή υποδεικνύει τη χρονική στιγμή μεταβολής του μέσου.
Το σχήμα 6 απεικονίζει το διάγραμμα του ρυθμού διάλυσης της καρβαμαζεπίνης σε απεσταγμένο ύδωρ παρουσία του επιφανειοδραστικού θειικού λαουρικού νατρίου 1% του εμπορικού φαρμακευτικού σκευάσματος (Tegretol® 200 mg, μαύρη γραμμή) και της τρισδιάστατα εκτυπωμένης φαρμακομορφής με βάση το γάλα (κόκκινη γραμμή) η οποία περιέχει καρβαμαζεπίνη ενσωματωμένη με τη μορφή του εμπορικού φαρμακευτικού σκευάσματος.
Περιγραφή της εφεύρεσης
Σε μία πρώτη πραγμάτωση, το σχήμα 1 απεικονίζει τις τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές σε σχέδια φιλικά προς τα παιδιά, όπως ζώα και χαρακτήρες κινουμένων σχεδίων, φανερώνοντας την υψηλή ευκρίνεια της εκτύπωσης της σύστασης του μελανιού με βάση το γάλα υπό τις συγκεκριμένες συνθήκες εκτύπωσης, όπως δίνεται στην μέθοδο για την παρασκευή της ημιστερεής φαρμακομορφής που αποτελείται από σκόνη γάλακτος και νερό.
Για την ανάπτυξη περίπλοκων τρισδιάστατων σχεδίων χρησιμοποιήθηκε η τεχνική της τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση. Με τη χρήση αυτής της μεθόδου μπορεί να ληφθούν τρισδιάστατα εκτυπωμένες εδώδιμες φαρμακομορφές σε περίπλοκα σχήματα, όπως χαρακτήρες κινουμένων σχεδίων, σύμφωνα με τις προτιμήσεις εκάστοτε παιδιού, ώστε να το καταστήσει οπτικά θελκτικό στο παιδί, όπως απεικονίζεται στην εικόνα 1. Με τον τρόπο αυτό επιδιώκεται η ενθάρρυνση των παιδιατρικών ασθενών να λάβουν με μεγαλύτερη προθυμία την τρισδιάστατα εκτυπωμένη φαρμακομορφή στο περιβάλλον του νοσοκομείου, με σκοπό να αυξηθούν οι πιθανότητες να λάβουν τη θεραπευτική τους αγωγή.
Ειδικότερα, η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτει μια μέθοδο για την ενσωμάτωση υδρόφιλων και υδρόφοβων δραστικών θεραπευτικών ενώσεων στις φαρμακομορφές με βάση το γάλα. Η σκόνη γάλακτος που χρησιμοποιείται για την ανάπτυξη της φαρμακομορφής μπορεί να είναι παρόμοια με τη σύσταση της σκόνης γάλακτος που καταναλώνουν νεογνά και μικρά παιδιά ή να έχει οποιαδήποτε άλλη προέλευση φυτική, ζωική ή συνθετική.
Η ανωτέρω μέθοδος παρατίθεται παρακάτω με αναφορά στα διαφορετικά στάδια που την αποτελούν.
Σύμφωνα με ένα πρώτο στάδιο της μεθόδου, η σκόνη γάλακτος τοποθετείται σε κόσκινο με μειούμενο μέγεθος οπών (0,212-0,025 mm) και υποβάλλεται σε ανακίνηση για 2 λεπτά σε ανακινητή κοσκίνου. Ακολούθως συλλέγεται το κλάσμα των κόκκων της κόνεως γάλακτος στο εύρος μεγέθους 25-125 μm και χρησιμοποιείται στα ακόλουθα στάδια προετοιμασίας της ημιστερεής φαρμακομορφής.
Εν συνεχεία, για την ενσωμάτωση υδρόφιλων δραστικών θεραπευτικών ενώσεων, η κατάλληλη ποσότητα της δραστικής ένωσης διαλύεται αρχικά σε 5-50 μέρη νερού, κατά προτίμηση σε 22.5 μέρη νερού. Το υδατικό διάλυμα της δραστικής ένωσης στη συνέχεια αναμιγνύεται με 50-95 μέρη σκόνης γάλακτος, κατά προτίμηση με 77.5 μέρη σκόνης γάλακτος μέχρι τη λήψη μιας ομοιογενούς πάστας με βάση το γάλα.
Εναλλακτικά, οι υδρόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις μπορεί να ενσωματωθούν στο μελάνι του γάλακτος υπό τη μορφή ενός εμπορικού φαρμακευτικού σκευάσματος σε στερεή, ημιστερεή ή υγρή μορφή. Για παράδειγμα, με τη μορφή ενός δισκίου το οποίο μπορεί να υποβληθεί σε θραύση, άλεση και ανάμιξη με τη σκόνη γάλακτος και το νερό για τη λήψη της πάστας/μελανιού γάλακτος.
Για την ενσωμάτωση λιπόφιλων δραστικών θεραπευτικών ενώσεων, η κατάλληλη ποσότητα της δραστικής ένωσης διαλύεται αρχικά σε κατάλληλο όγκο απόλυτης αιθανόλης ή άλλου κατάλληλου αναμίξιμου με το νερό οργανικού διαλύτη, όπως για παράδειγμα πολυαιθυλενογλυκόλη 300, πολυαιθυλενογλυκόλη 400, προπυλενογλυκόλη, γλυκερίνη κλπ. ή ενός μη ιονικού επιφανειοδραστικού, όπως για παράδειγμα πολυοξυλικό 35 επαναρυθμισμένο έλαιο, υδρογονωμένο καστορέλαιο PEG-40, υδρογονωμένο καστορέλαιο PEG-60, d-άλφα-τοκοφερόλη, βιταμίνη Ε κλπ. ή αδιάλυτων στο νερό λιπιδίων σε υγρή ή ημιστερεή μορφή (κηρός μέλισσας, d-άλφα-τοκοφερόλη, ελαϊκό οξύ, μονογλυκερίδια ή διγλυκερίδια μεσαίας αλυσίδας), ή κυκλοδεξτρινών όπως άλφακυκλοδεξτρίνη, βήτα-κυκλοδεξτρίνη, υδροξυπροπυλική βήτα-κυκλοδεξτρίνη και βήτακυκλοδεξτρίνη σουλφοβουτυλο αιθέρα κλπ. ή φωσφολιπιδίων, όπως υδρογονωμένη φωσφατιδυλοχολίνη σόγιας, διστεαροϋλοφωσφατιδυλογλυκερόλη κλπ. Το αιθανολικό διάλυμα του φαρμάκου αναμιγνύεται εν συνεχεία με κατάλληλη ποσότητα της σκόνης γάλακτος και η διασπορά τοποθετείται σε φούρνο στους 35 °C για 24 ώρες μέχρι τη λήψη στερεής διασποράς μετά την πλήρη εξάτμιση του οργανικού διαλύτη. Η στερεή διασπορά εν συνεχεία αλέθεται σε ιγδίο με ύπερο.
Το ανωτέρω πρώτο βήμα εν συνεχεία επαναλαμβάνεται και 50-95 μέρη της στερεής διασποράς, κατά προτίμηση με 77.5 μέρη της στερεής διασποράς αναμιγνύονται με 5-50 μέρη νερού, κατά προτίμηση σε 22.5 μέρη νερού μέχρι τη λήψη μιας ομοιογενούς πάστας. Εναλλακτικά, το λιπόφιλο φάρμακο μπορεί να είναι σε μικροκρυσταλλική μορφή με μέγεθος D90<50 μm, το οποίο εν συνεχεία αναμιγνύεται με τη σκόνη γάλακτος και το νερό μέχρι ομογενοποίησης, ώστε να προκύψει η πάστα γάλακτος.
Εναλλακτικά, οι λιπόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις μπορεί να ενσωματωθούν στο μελάνι του γάλακτος υπό τη μορφή ενός εμπορικού φαρμακευτικού σκευάσματος σε στερεή, ημιστερεή ή υγρή μορφή. Για παράδειγμα, με τη μορφή ενός δισκίου το οποίο μπορεί να υποβληθεί σε θραύση, άλεση και ανάμιξη με τη σκόνη γάλακτος και το νερό για τη λήψη της πάστας/μελανιού γάλακτος.
Επιπρόσθετα, εδώδιμες χρωστικές και βελτιωτικά γεύσης μπορεί προαιρετικά να ενσωματωθούν κατόπιν διάλυσης στην υδατική ή αιθανολική φάση ή να αναμιχθούν με τη σκόνη γάλακτος με σκοπό τη βελτίωση των οργανοληπτικών ιδιοτήτων των φαρμακομορφών με βάση το γάλα και την κάλυψη της πικρής γεύσης πολλών δραστικών θεραπευτικών ενώσεων, καθώς και για να καταστήσουν οπτικά θελκτικές τις φαρμακομορφές στα παιδιά.
Η πάστα γάλακτος με εγκλωβισμένη μια δραστική θεραπευτική ένωση (μελάνι γάλακτος) όπως αυτή προκύπτει από το στάδιο (ii) ή το στάδιο (iii) ή κατόπιν της ενσωμάτωσης εδώδιμων χρωστικών και βελτιωτικών γεύσης τοποθετείται σε κατάλληλο μελανοδοχείο ενός τρισδιάστατου εκτυπωτή εξώθησης. Η χωρητικότητα του μελανοδοχείου μπορεί να είναι 50 mL ή και μικρότερη. Το μελανοδοχείο εν συνεχεία τοποθετείται στον τρισδιάστατο εκτυπωτή και θερμαίνεται στους 40 °C για 30 λεπτά πριν την έναρξη της εκτύπωσης με σκοπό τη διευκόλυνση της διαδικασίας της εξώθησης ή η διαδικασία της εκτύπωσης μπορεί να πραγματοποιηθεί σε θερμοκρασία δωματίου χωρίς την απαίτηση για προθέρμανση πριν την έναρξη της εκτύπωσης ή θέρμανση κατά τη διάρκεια της εκτύπωσης. Το ακροφύσιο του μελανοδοχείου μπορεί να έχει διάμετρο 2 mm ή και μικρότερη, κατά προτίμηση 0.6 mm, ώστε να επιτυγχάνεται υψηλή ευκρίνεια και ακρίβεια κατά την εκτύπωση. Η ταχύτητα εκτύπωσης μπορεί να προσαρμοστεί στα 100 mm/s, κατά προτίμηση στα 25 mm/s ώστε να μην επηρεάζεται αρνητικά η ευκρίνεια της εκτύπωσης.
Η πάστα γάλακτος (μελάνι γάλακτος) το οποίο έχει μορφοποιηθεί ακολουθώντας τα στάδια όπως αυτά περιεγράφηκαν παραπάνω μπορούν να εκτυπωθούν τρισδιάστατα κάτω από τις συνθήκες που επίσης περιεγράφηκαν παραπάνω με υψηλή ευκρίνεια σε τρισδιάστατα σχήματα που ομοιάζουν σχέδια φιλικά προς τα παιδιά, όπως ζώα ή χαρακτήρες κινουμένων σχεδίων όπως απεικονίζονται στο σχήμα 1. Οι ίδιο οι ασθενείς μπορεί να συμμετέχουν στην επιλογή του σχεδίου που πρόκειται να εκτυπωθεί τρισδιάστατα κατά την προτίμησή τους, το οποίο μπορεί να συμβάλλει στη βελτίωση της εμπειρίας του ασθενούς και στην αποδοχή της φαρμακομορφής από τον ασθενή, ο οποίος μπορεί να μην ήταν το ίδιο δεκτικός στη λήψη μιας συμβατικής φαρμακομορφής. Φαρμακομορφές οι οποίες είναι θελκτικές στις προτιμήσεις των παιδιών οπτικά, γευστικά, στην υφή και όσφρηση δύναται να βελτιώσουν τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπευτική αγωγή, την ποιότητα της φαρμακευτικής φροντίδας, ακόμα και τη θεραπευτική απόκριση του ασθενούς.
Οι τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα είναι μασώμενες με μαλακή υφή, παρόμοια με παρόμοια με αυτή της πάστας κόκκινων φασολιών και επιπλέον είναι μασώμενες και εύκολες κατά την κατεργασία τους στη στοματική κοιλότητα από τον καταναλωτή/ασθενή με τρόπο παρόμοιο με τη μάσηση/κατεργασία της μαγιονέζας ή μιας αφράτης κρέμας, όπως αποδεικνύεται στο σχήμα 2. Η δυσκολία κατάποσης και η δυσάρεστη γεύση των φαρμάκων αποτελούν τους κυριότερους λόγους για την απόρριψη μιας φαρμακομορφής από τους ασθενείς. Αυτό είναι ιδιαίτερα κοινό κυρίως στους παιδιατρικούς και γηριατρικούς ασθενείς οι οποίοι συνήθως μασούν ή τεμαχίζουν τα δισκία πριν την κατάποση εξαιτίας του μεγάλου μεγέθους τους, όπως για παράδειγμα στην περίπτωση δισκίων διαμέτρου άνω των 8 mm, με αποτέλεσμα τη μειωμένη συμμόρφωση αυτών στη θεραπευτική αγωγή.
Η πάστα γάλακτος ή μελάνι γάλακτος μπορεί να εκτυπώνεται τρισδιάστατα με υψηλή ακρίβεια στη δόση του χορηγούμενου φαρμάκου, κατά τρόπο τέτοιο ώστε προκαθορισμένο βάρος της εκτυπωμένης πάστας γάλακτος (μελάνι γάλακτος) περιέχει τη ζητούμενη δόση δραστικής ένωσης με υψηλή ακρίβεια, όπως απεικονίζεται στην εικόνα 3Α και 3Β. Η ακρίβεια στη χορηγούμενη δόση είναι εξαιρετικά σημαντική για τους παιδιατρικούς ασθενείς για τους οποίους η διαθεσιμότητα μεγάλου εύρους δόσεων είναι περιορισμένη, ιδιαίτερα για παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι νοσηλεύονται σε νοσοκομειακές μονάδες και για τους οποίους είναι απαραίτητη η τακτική προσαρμογή της δόσης κατά τη διάρκεια της νοσηλείας. Μέχρι και σήμερα ο μόνος τρόπος προσαρμογής της δόσης στο περιβάλλον του νοσοκομειακού φαρμακείου είναι χειροκίνητα από τον ίδιο τον φαρμακοποιό κατά την προετοιμασία γαληνικών σκευασμάτων. Παρόλα αυτά, όπως με κάθε διαδικασία που περιλαμβάνει την ανθρώπινη παρέμβαση, η πιθανότητα λαθών στη δόση του χορηγούμενου φαρμάκου ή και στο ίδιο το φάρμακο είναι αρκετά υψηλή, εκθέτοντας σε κίνδυνο την υγεία και ζωή των ασθενών.
Ένας κύριος τρόπος πραγμάτωσης της εφεύρεσης περιλαμβάνει ότι για την ενσωμάτωση στο μελάνι με βάση το γάλα θεραπευτικών δραστικών ενώσεων με χαμηλή διαλυτότητα στο νερό, όπως το αντιεπιληπτικό φάρμακο καρβαμαζεπίνη, η συγκέντρωση της δραστικής ένωσης στο μελάνι μπορεί να κυμαίνεται από 60% βάρος κατά βάρος έως 0.1% βάρος κατά βάρος. Για την ενσωμάτωση της καρβαμαζεπίνης στο μελάνι με βάση το γάλα σε τελική συγκέντρωση 1.7% βάρος κατά βάρος, η ακόλουθη διαδικασία μπορεί να ακολουθηθεί. Αρχικά, 0.5 g καρβαμαζεπίνης διαλύονται σε 200 mL απόλυτης αιθανόλης σε γυάλινο περιέκτη. 22.3 g σκόνης γάλακτος με μέγεθος τεμαχιδίων στο εύρος των 25-125 μιπ προστίθεται ακολούθως στο αιθανολικό διάλυμα της δραστικής ένωσης και αφήνεται υπό μαγνητική ανάδευση για 5 λεπτά και ο υάλινος περιέκτης μεταφέρεται εν συνεχεία σε φούρνο στους 40°C όπου αφήνεται για τουλάχιστον 24 ώρες μέχρι πλήρους εξάτμισης της αιθανόλης. Η ξηρή κόνις που προκύπτει εν συνεχεία λειοτριβείται σε ιγδίο με ύπερο και κοσκινίζεται για τη συλλογή των τεμαχιδίων της κόνεως στο εύρος μεγέθους 25-125 μm. 22.8 g της συλλεχθείσας ξηρής κόνεως γάλακτος με εγκλωβισμένη καρβαμαζεπίνη αναμιγνύονται εν συνεχεία με 6.62 g απιονισμένου νερού ώστε η τελική συγκέντρωση στερεών να είναι 77.5 % βάρος κατά βάρος. Η διασπορά εν συνεχεία αναδεύεται με μια σπάτουλα μέχρι τη λήψη μας ομοιογενούς πάστας αποτελούμενης από το μελάνι γάλακτος με εγκλωβισμένη τη δραστική θεραπευτική ένωση.
Για την ενσωμάτωση στο μελάνι γάλακτος δραστικών θεραπευτικών ενώσεων με υψηλή διαλυτότητα στο νερό, όπως το αντιεπιληπτικό φάρμακο βαλπροϊκό νάτριο, η συγκέντρωση της δραστικής ένωσης στο μελάνι γάλακτος μπορεί να κυμαίνεται από 60% βάρος κατά βάρος έως 0.1% βάρος κατά βάρος. Συγκεκριμένα για την ενσωμάτωση του βαλπροϊκού νατρίου στο μελάνι γάλακτος σε τελική συγκέντρωση 4.3% βάρος κατά βάρος ακολουθήθηκε η εξής διαδικασία.. 0,970 g βαλπροϊκού νατρίου διαλύθηκαν σε 5.06 mL απιονισμένου νερού σε υάλινο περιέκτη. 17.43 g σκόνης γάλακτος με μέγεθος τεμαχιδίων κόνεως στο εύρος 25-125 μm προστέθηκαν ακολούθως στο υδατικό διάλυμα της δραστικής ένωσης, ώστε η τελική συγκέντρωση στερεών στο μίγμα να είναι 77.5% βάρος κατά βάρος. Η διασπορά εν συνεχεία αναμίχθηκε με μια σπάτουλα μέχρι πλήρους ομογενοποίησης σε πάστα, η οποία θα αποκαλείται εφεξής ως μελάνι γάλακτος με εγκλωβισμένη δραστική θεραπευτική ένωση.
Εναλλακτικά, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ένα εμπορικό φαρμακευτικό σκεύασμα αντί για τις καθαρές δραστικές ενώσεις, ώστε να αποφευχθεί Η πιθανότητα προσβολής πνευματικών δικαιωμάτων ήδη υπαρχόντων διπλωμάτων ευρεσιτεχνίας. Σε αυτή την περίπτωση, η εμπορική φαρμακομορφή (για την περίπτωση στερεών φαρμακομορφών π.χ. δισκία) δύναται να υποβληθεί σε θραύση και ανάμιξη με τη σκόνη γάλακτος που προκύπτει από το στάδιο (i), ακολουθούμενη από την προσθήκη νερού για τη λήψη της πάστας γάλακτος/μελάνι γάλακτος, ή στην περίπτωση που η εμπορική φαρμακομορφή βρίσκεται σε υγρή μορφή θα μπορούσε να υποκαταστήσει τον υδατικό φορέα της φαρμακομορφής εν μέρει ή πλήρως.
Το μελάνι γάλακτος με εγκλωβισμένες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις θα μπορούσε να μορφοποιηθεί σε κατάλληλα πιστοποιημένες φαρμακευτικές βιομηχανικές μονάδες κατά τέτοιο τρόπο ώστε να είναι εφικτή η ανασύσταση της φαρμακομορφής με νερό αμέσως πριν τη διαδικασία της τρισδιάστατης εκτύπωσης ή θα μπορούσε να παρασκευαστεί από τον ίδιο τον φαρμακοποιό κατά τον ίδιο τρόπο παρασκευής γαληνικών σκευασμάτων με ανάμιξη κατάλληλης ποσότητας σκόνης γάλακτος, της δραστικής θεραπευτικής ένωσης σε καθαρή μορφή ή με τη μορφή ενός εμπορικού σκευάσματος και νερού.
Οι ρεολογικές ιδιότητες της πάστας γάλακτος/μελάνι γάλακτος αξιολογήθηκαν σε ρεόμετρο της εταιρείας Anton Paar MCR92 (Antoon Paar, Ostfildern, Germany) χρησιμοποιώντας τη διάταξη παράλληλων πιάτων διαμέτρου 25 mm και διάκενου 1 mm. Η θερμοκρασία ρυθμίστηκε μέσω θερμοστατούμενου συστήματος Peltier (P-PTD 200/AIR/18P). Για τη διερεύνηση της επίδρασης της θερμοκρασίας στις ρεολογικές ιδιότητες των μελανιών γάλακτος εφαρμόστηκαν οι ίδιες συνθήκες όπως και κατά τη διάρκεια της τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση (40°C). Μετά την τοποθέτηση του μελανιού γάλακτος στο ρεόμετρο, το δείγμα θερμάνθηκε για 30 λεπτά στους 40°C ώστε να προσομοιάσει το στάδιο πριν την έναρξη της εκτύπωσης. Τα διαγράμματα μεταβολής του ιξώδους των μελανιών γάλακτος συναρτήσει της θερμοκρασίας ελήφθησαν από τρία διαφορετικά δείγματα (n ≥ 3) για κάθε διαφορετική σύσταση (διαφορετική αναλογία βάρος σκόνης γάλακτος και νερού) που μελετήθηκε, για παράδειγμα το δείγμα F80 αντιστοιχεί σε σύσταση με περιεκτικότητα 80 g σε σκόνη γάλακτος και 20 g σε νερό. Οι ρεολογικές ιδιότητες της βέλτιστης σύστασης που χρησιμοποιήθηκε για την τρισδιάστατη εκτύπωση των φαρμακομορφών με βάση το γάλα και η οποία περιείχε 77.5% βάρος κατά βάρος σκόνη γάλακτος μελετήθηκαν επιπρόσθετα και παρουσία των δύο δραστικών ενώσεων, της καρβαμαζεπίνης και του βαλπροϊκού νατρίου. Το σχετικό ιξώδες (Pa s) μετρήθηκε σε ρυθμό διάτμησης 200 s<-1>σε δείγματα όγκου 500 μL. Αρχικά οι καμπύλες ιξώδους ελήφθησαν έπειτα από θέρμανση του δείγματος στους 40°C. Όλα τα πειράματα επαναλήφθηκαν εις τριπλούν. Οι μελέτες διατμητικής ταλάντωσης (n ≥ 3) πραγματοποιήθηκαν στους 40ºC επειτα από εξισορρόπηση του δείγματος στους 40ºC για 30 λεπτά. Για τον προσδιορισμό της γραμμικής ιξωδοελαστικής περιοχής, πραγματοποιήθηκαν δοκιμές σάρωσης παραμόρφωσης σε συχνότητα 1 Hz και εύρος παραμόρφωσης 0,00001 έως 1%. Τα μηχανικά φάσματα των δειγμάτων ελήφθησαν με τη δοκιμασία σάρωσης συχνότητας σε εύρος 0.1-100 Ηz και σταθερή παραμόρφωση 0,0001% εντός του εύρους της γραμμικής ιξωδοελαστικής περιοχής των δειγμάτων. Οι δοκιμές σάρωσης παραμόρφωσης πραγματοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό της γραμμικής ιξωδοελαστικής περιοχής των δειγμάτων (σχήμα 14Α). Όλα τα ακόλουθα πειράματα πραγματοποιήθηκαν σε τιμή παραμόρφωσης 0,001%. Ο συντελεστής αποθήκευσης G’ και ο συντελεστής απώλειας G” προσδιορίστηκαν συναρτήσει της συχνότητας υπό σταθερή παραμόρφωση. Ο συντελεστής G” είναι ενδεικτικός του ιξώδους χαρακτήρα ενός υλικού σε συγκεκριμένη συχνότητα, ενώ ο συντελεστής G’ είναι ενδεικτικός της ελαστικότητας ενός υλικού. Υλικά σε μορφή πάστας εμφανίζουν στα μηχανικά φάσματά τους τιμές για τον συντελεστή G’ υψηλότερες σε σχέση με τις αντίστοιχες τιμές του συντελεστή G”, οι οποίες είναι ανεξάρτητες της συχνότητας (σχήματα 4Α, Β). Αύξηση της περιεκτικότητας σε σκόνη γάλακτος στο μελάνι γάλακτος είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των τιμών του συντελεστή G’, υποδεικνύοντας την υψηλότερη μηχανική αντοχή των αντίστοιχων μελανιών. Τα μελάνια γάλακτος παρουσιάζουν υψηλή συνεκτικότητα σε χαμηλές τιμές διατμητικής τάσης, δείχνοντας ότι στο σύστημα κυριαρχούν οι ιδιότητες των στερεών (ελαστικός χαρακτήρας) πριν τη διαρροή του υλικού, κατόπιν της οποίας το υλικό υφίσταται διατμητική λέπτυνση με αύξηση της διατμητικής τάσης. Οι ιδιότητες αυτές είναι επιθυμητές για την επιτυχή τρισδιάστατη εκτύπωση με εξώθηση, καθώς τα υλικά πρέπει να υφίστανται διατμητική λέπτυνση κατά την εφαρμογή πίεσης ώστε να εξωθούνται αποτελεσματικά από το ακροφύσιο του μελανοδοχείου κατά την εκτύπωση, αλλά ταυτόχρονα να διατηρούν και το σχήμα τους μετά την εξώθηση. Οι καμπύλες ιξώδους (σχήμα 4Γ) απεικονίζουν τη διατμητική λέπτυνση στην οποία υποβάλλονται όλες οι συστάσεις των μελανιών γάλακτος, ιδιότητα η οποία είναι επιθυμητή για εφαρμογές τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση. Υψηλές τιμές ιξώδους παρατηρήθηκαν για τα μελάνια με υψηλότερη περιεκτικότητα σε σκόνη γάλακτος, ενώ η προσθήκη είτε της καρβαμαζεπίνης είτε του βαλπροϊκού νατρίου στη βέλτιστη σύσταση του μελανιού γάλακτος (77.5% βάρος κατά βάρος σε σκόνη γάλακτος) δεν επηρέασε σημαντικά το ιξώδες το μελανιού.
Οι δραστικές θεραπευτικές ενώσεις που μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη των μελανιών γάλακτος μπορεί να ανήκουν σε μια από τις επόμενες κατηγορίες, χωρίς αυτό να περιορίζει την επιλογή οποιοσδήποτε άλλης δραστικής ένωσης από οποιαδήποτε άλλη κατηγορία: αντίεπιληπτικά, αντιϊκά, κορτικοστεροειδή, αναβολικά στεροειδή, αντί υπερτασικά, αλλεργιογόνα, εναλλακτικά φάρμακα, αμοιβαδοκτόνα, αντιβιοτικά, αναλγητικά, ορθικά σκευάσματα, ανορεκτικά, αντιόξινα, ανθελμινθικά, αντιπαρασιτικά, αντιστηθαγχικά και αντιαρρυθμικά, αντινεοπλασματικά, αντιεμετικά, αντιπαρκινσονικά, αντισπασμωδικά, αντικαταθλιπτικά, αντιδιαβητικά, αντιδιουρητικά, αντίδοτα, αντιμυκητιασικά, αντιισταμινικά, αντιυπερλιπιδαιμικά, ανθελονοσιακά, αντιψωριασικά, αντιψυχωσικά, αντιρευματικά, αντιθυρεοειδικά, αντιφυματικά, αντιικά, αγχωλυτικά, ηρεμιστικά και υπνωτικά, βαρβιτουρικά, βιολογικούς παράγοντες, διφωσφονικά, καρδιαγγειακά φάρμακα, φάρμακα δρώντα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, διουρητικά, αποχρεμπτικά, φάρμακα δρώντα στο γαστρεντερικό σύστημα, βοτανικά σκευάσματα, ορμόνες, ανοσολογικούς παράγοντες, ινσουλίνη, σίδηρο, καθαρτικά, μεταβολικούς παράγοντες, μεταλλικά στοιχεία και ηλεκτρολύτες, αντικαταθλιπτικά, διατροφικούς και θρεπτικούς παράγοντες, προβιοτικά και βιταμίνες μεταξύ άλλων.
Στο τελευταίο στάδιο, προτείνεται η χρήση τρισδιάστατης εκτύπωσης για την προετοιμασία της φαρμακομορφής. Το μελάνι γάλακτος με εγκλωβισμένη δραστική θεραπευτική ένωση τοποθετείται σε μελανοδοχείο με χωρητικότητα που κυμαίνεται στο εύρος 0.5 - 100 mL ή υψηλότερη. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα χρησιμοποιήθηκε μελανοδοχείο χωρητικότητας 50 mL. Στο μελανοδοχείο προσαρμόστηκε ακροφύσιο η διάμετρος του οποίου μπορεί να κυμαίνεται από 0.2 έως 2 mm. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα χρησιμοποιήθηκε ακροφύσιο διαμέτρου 0.6 mm.
Το μελανοδοχείο εν συνεχεία τοποθετήθηκε σε μεταλλική υποδοχή ενός οποιοδήποτε τύπου τρισδιάστατου εκτυπωτή εξώθησης. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα χρησιμοποιήθηκε τρισδιάστατος εκτυπωτής τροφίμων και πιο συγκεκριμένα ο Food Bot Food 3D Chocolate Printer. Πριν την έναρξη της διαδικασίας της τρισδιάστατης εκτύπωσης το μελανοδοχείο εξισορρόπησε στους 40°C για 30 λεπτά εντός της μεταλλικής υποδοχής με σκοπό να διευκολυνθεί η διαδικασία της εκτύπωσης αλλά και για τη μείωση της περιεκτικότητας της τελικής φαρμακομορφής σε νερό, συμβάλλοντας με αυτό τον τρόπο στην επιμήκυνση του χρόνου ζωής της φαρμακομορφής.
Τα σχέδια προς εκτύπωση με τη χρήση των μελανιών γάλακτος προέρχονται από στερεολιθογραφικά πρότυπα τα οποία μπορούν να ληφθούν από οποιαδήποτε βάση δεδομένων ανοιχτή στο ευρύ κοινό και στη συνέχεια με τη χρήση κατάλληλου λογισμικού, όπως το Cura 15.02.1 , υποβάλλονται σε διάτμηση. Μετά την επιλογή του σχεδίου, οι διαστάσεις του μπορεί να προσαρμοστούν ώστε να εκτυπωθεί η απαιτούμενη δόση στην τελική φαρμακομορφή. Η ταχύτητα εκτύπωσης μπορεί να ρυθμιστεί στο εύρος από 0.5 mm/s έως 50 mm/s. στο συγκεκριμένο παράδειγμα η ταχύτητα εκτύπωσης ορίστηκε στα 15 mm/s και αντιπροσωπευτικά τρισδιάστατα εκτυπωμένα σχέδια των φαρμακομορφών με βάση το γάλα παρουσιάζονται στην σχήμα 1 και απεικονίζουν φιλικά προς τα παιδιά σχέδια, όπως ζώα και χαρακτήρες κινουμένων σχεδίων, αποδεικνύοντας την υψηλή ευκρίνεια εκτύπωσης των μελανιών με βάση το γάλα υπό τις προαναφερθείσες συνθήκες εκτύπωσης.
Για να επιβεβαιωθεί η μαλακή υφή των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών με βάση το γάλα και ως εκ τούτου η καταλληλόλητά τους για κατανάλωση από ασθενείς με δυσκολία κατάποσης, όπως οι παιδιατρικοί και γηριατρικοί ασθενείς, πραγματοποιήθηκε μελέτη ανάλυσης υφής στις φαρμακομορφές παραλληλόγραμμου σχήματος (1 cm χ 1 cm) με τη χρήση αναλυτή υφής (Stable Mycro Systems, Godaiming, UK) με κυλινδρική επιφάνεια δοκιμίου (50 mm). Τα δείγματα συμπιέστηκαν δύο φορές με ταχύτητα 1 mm/s και ο βαθμός παραμόρφωσης ορίστηκε στο 40% του αρχικού ύψους του δείγματος. Οι παράμετροι που προσδιορίστηκαν από τις μετρήσεις αυτές περιλαμβάνουν τη σκληρότητα των δειγμάτων, η οποία υπολογίζεται από το ύψος της πρώτης κορυφής, τη συνεκτικότητα, η οποία υπολογίζεται από το λόγο του εμβαδού της πρώτης κορυφής προς το εμβαδό της δεύτερης κορυφής, την ελαστικότητα, η οποία υπολογίζεται από τη διαφορά των χρονικών στιγμών στις οποίες εντοπίζεται η κορυφή κατά τη δεύτερη συμπίεση από την αντίστοιχη κατά την πρώτη συμπίεση, η κολλώδης υφή η οποία υπολογίζεται από το γινόμενο της σκληρότητας και της προσκολλητικότητας και η προσκολλητικότητα, η οποία υπολογίζεται από το αρνητικό εμβαδόν μεταξύ δύο συμπιέσεων. Οι παράμετροι αυτοί υπολογίστηκαν από τις αντίστοιχες καμπύλες όπως απεικονίζονται στην εικόνα 2, η οποία αποτυπώνει τα αποτελέσματα της μελέτης ανάλυσης υφής των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών με βάση το γάλα, με τη σκληρότητα αυτών να εμφανίζει τιμές (9.2 ± 0.8 Ν) παρόμοιες με αυτές της πάστας κόκκινων φασολιών (6.95 ± 0.28 Ν), την προσκολλητικότητα να εμφανίζει τιμές (3.16 ± 0.88 mJ) παρόμοιες με αυτές της μαγιονέζας (2.80 ± 0.10 mJ) και τη συνεκτικότητα να εμφανίζει τιμές (0.36 ± 0.02) παρόμοιες με αυτής της σαντιγί (0,61 ± 0,04).<15>Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν της ευκολία κατά τη μάσηση και κατεργασία στη στοματική κοιλότητα των τρισδιάστατα εκτυπωμένων φαρμακομορφών με βάση το γάλα, συγκριτικά με κοινά τρόφιμα μαλακής υφής. Η ιδιότητα αυτή είναι ιδιαίτερα επιθυμητή ειδικά για παιδιατρικούς και γηριατρικούς ασθενείς οι οποίες πιο συχνά αντιμετωπίζουν δυσκολία κατά την κατάποση.
Η ακρίβεια στη χορηγούμενη δόση στις τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές υπολογίστηκε ως εξής. Τα μελάνια γάλακτος με εγκλωβισμένες τις δραστικές ενώσεις εκτυπώθηκαν τρισδιάστατα σε κύβους διαστάσεων 15 mm x 15 mm και αυξανόμενο ύψος το οποίο κυμάνθηκε από 1 έως 9 στοιβάδες. Οι εκτυπωμένοι κύβοι ζυγίστηκαν άμεσα και διαλύθηκαν σε μίγμα μεθανόλης:νερού 9:1. Ττα δείγματα φυγοκεντρήθηκαν για 10 λεπτά σε 4,000 rpm. Το υπερκείμενο διάλυμα αναλύθηκε ποσοτικά για την περιεκτικότητα σε φάρμακο (mg) με υγρή χρωματογραφία υψηλών πιέσεων και τα αποτελέσματα αποτυπώθηκαν γραφικά ως προς τον αριθμό των στοιβάδων της φαρμακομορφής. Η ανάλυση της καρβαμαζεπίνης έγινε σε στήλη Discovery® HS C18 (15 cm χ 4.6 mm, 5 mm, Supelco/SigmaAldrich). Η κινητή φάση αποτελείτο από μίγμα ακετονιτριλίου (Α) και νερού (Β) σε αναλογία (Α:Β) 50:50 όγκο κατά όγκο και η ροή της κινητής φάσης ορίστηκε στα 0.7 mL/min. Το μήκος κύματος ορίστηκε στα 285 nm και όγκος έγχυσης του δείγματος στα 20 μL. Η ανάλυση του βαλπροϊκού νατρίου έγινε σε στήλη Discovery® HS C18 (15 cm χ 4.6 mm, 5 mm, Supelco/SigmaAldrich). Η κινητή φάση αποτελείται από μίγμα ακετονιτριλίου και υδατικού διαλύματος 25 mM NaH2PO4 (pH 2.3) σε αναλογία 70:30 (όγκο κατά όγκο). Η ροή της κινητής φάσης ορίστηκε στα 0.8 mL/min, ο όγκος έγχυσης στα 35 μL και το μήκος κύματος στα 210 nm. Η περιεκτικότητα σε φάρμακο των φαρμακομορφών με αυξανόμενο αριθμό στοιβάδων αποτυπώθηκε γραφικά ω προς τον αριθμό των στοιβάδων. Πραγματοποιήθηκε ανάλυση γραμμικής συσχέτισης για την πρόβλεψη της σχέσης μεταξύ των δύο μεταβλητών. Όσο πιο κοντά στη μονάδα βρίσκεται η τιμή του συντελεστή γραμμικής συσχέτισης R<2>, τόσο υψηλότερη είναι και η ακρίβεια δόσης που επιτυγχάνεται στις εκτυπωμένες φαρμακομορφές. Αυτό αποτυπώνεται στην εικόνα 3Α και 3Β, όπου η τιμή της παραμέτρου R<2>τοσο για την καρβαμαζεπίνη (0.9993) όσο και για το βαλπροϊκό νάτριο (0.9995) πληροί αυτό το κριτήριο. Η εικόνα 3Α,Β απεικονίζει τα αποτελέσματα της μελέτης αξιολόγησης της ακρίβειας στη χορηγούμενη δόση έπειτα από ανάλυση γραμμικής συσχέτισης στις τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα και αυξανόμενο αριθμό στοιβάδων (n=4 ± S.D.) οι οποίες περιείχαν είτε τη δυσδιάλυτη στο νερό καρβαμαζεπίνη, είτε την υδατοδιαλυτή στο νερό δραστική ένωση, βαλπροϊκό νάτριο.
Ιδανικά, ένας αλγόριθμος εγκατεστημένος στο ίδιο υπολογιστικό σύστημα που θα χρησιμοποιείται και για τη λειτουργία του τρισδιάστατου εκτυπωτή θα επιτρέπει στον φαρμακοποιό ή το νοσοκομειακό προσωπικό να προσαρμόζει τη δόση που απαιτείται για τον εκάστοτε ασθενή με βάση τη φυσιολογία, όπως το βάρος του σώματος ή η ηλικία, ή την παθολογία του, όπως η νεφρική λειτουργία, απλά επιλέγοντας τη δόση της δραστικής ένωσης που πρέπει να χορηγηθεί στο συγκεκριμένο ασθενή στο ειδικά σχεδιασμένο λογισμικό του υπολογιστή.
Ο ρυθμός διάλυσης της καρβαμαζεπίνης από τις τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα χρησιμοποιώντας ως πρώτη ύλη του φαρμάκου το εμπορικό σκεύασμα Tegretol® 200 mg, το οποίο υποβλήθηκε σε θραύση και ανάμιξη με τη σκόνη γάλακτος και νερό μελετήθηκε στις συνθήκες που περιγράφονται από την Αμερικάνικη Φαρμακοποιία (USP) 42<nd>edition. Πιο συγκεκριμένα, η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 900 mL νερού παρουσία 1% of θειϊκού λαουρικού νατρίου (SLS
1%) ως μέσου της μελέτης σε συσκευή τύπου USP II (πτερύγιο) με ταχύτητα περιστροφής
πτερυγίου 75 rpm (σχήμα 6). Ο ρυθμός διάλυσης της καρβαμαζεπίνης από τις
τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα ήταν πανομοιότυπος με τον
αντίστοιχο ρυθμό διάλυσης του φαρμάκου από το εμπορικό σκεύασμα (Tegretol® 200
mg).
Βιβλιογραφία/Παραπομπές
<1>Zajicek A, Fossler MJ, Barrett JS, et al. A report from the pediatric formulations task force: perspectives on the state of child-friendly oral dosage forms. Aaps J. 2013;4:1072-81 .
<2>Lopez, F.L., Ernest, T.B., Orlu, M., Tuleu, C., 2018. The effect of administration media on palatability and ease of swallowing of multiparticulate formulations. Int. J. Pharm. 551 , 67-75.<3>WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, 2012. Development of paediatric medicines: points to consider in formulation. http://apps. who.int/medicinedocs/documents/s19833en/s1 9833en.pdf (accessed 8 June 2021 ).
<4>Goyanes, A., Madia, C.M., Umerji, A., Duran Pipeiro, G., Giraldez Montero, J.M., Lamas Diaz, M.J., Gonzalez Barcia, M., Taherali, F., Sanchez-Pintos, P., Couce, M.-.L., Gaisford, S., Basit, A.W., 2019. Automated therapy preparation of isoleucine formulations using 3D printing for the treatment of MSUD: first single-centre, prospective, crossover study in patients. Int. J. Pharm.
567, 118497
<5>Gioumouxouzis, C.I., Karavasili, C., Fatouros, D.G., 2019. Recent advances in pharmaceutical dosage forms and devices using additive manufacturing technologies. Drug Discov. Today. 24, 636-643.
<6>Goyanes, A., Madia, C.M., Umerji, A., Duran Pipeiro, G., Giraldez Montero, J.M., Lamas Diaz, M.J., Gonzalez Barcia, M., Taherali, F., Sanchez-Pintos, P., Couce, M.-.L., Gaisford, S., Basit, A.W., 2019. Automated therapy preparation of isoleucine formulations using 3D printing for the treatment of MSUD: first single-centre, prospective, crossover study in patients. Int. J. Pharm.
567, 118497.
<7>Greca, A.M.L, 1990. Issues in adherence with pediatric regimens. J. Pediatr. Psychol. 15, 423-436.
<8>Macheras, P., Ismailos, G., Reppas, C., 1991. Bioavailability study of a freeze-dried sodium phenytoin-milk formulation. Biopharm. Drug Dispos. 12, 687-695
<9>Galia, E., Nicolaides, E., Horter, D., Lobenberg, R., Reppas, C., Dressman, J.B., 1998. Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance ofclass I and II drugs. Pharm. Res. 15, 698-705.
<10>Macheras, P., Reppas, C., 1986a. Studies on drug-milk freeze dried formulations. l:Bioavailability of sulfamethizole and dicumarol formulations. J. Pharm. Sci. 75,692-696.
<11>Dial, E.J., Romero, J.J., Lichtenberger, L.M., 1995. Gastroprotection by dairy foodsagainst stress-induced ulcerogenesis in rats. Dig Dis. Sci. 11 , 2295-2299
<12>Lopez, F.L., Mistry, P., Batchelor, H.K. et al. Acceptability of placebo multiparticulate formulations in children and adults. Sci Rep 8, 9210 (2018). https://doi.org/10.1038/s41598-018-27446-6
<13>Bylund G. 2003. Dairy Processing Handbook. Lund, Sweden: Tetra Pak Processing Systems AB, pp. 361-374
<14>Mao, F., Kong, Q., Ni, W., Xu, X., Ling, D., Lu, Z., & Li, J. (2016). Melting Point Distribution Analysis of Globally Approved and Discontinued Drugs: A Research for Improving the Chance of Success of Drug Design and Discovery. ChemistryOpen, 5(4), 357-368. https://doi.Org/10.1002/open.201600015
<15>Effects of texture properties of semi-solid food on the sensory test for pharyngeal swallowing effort in the older adults
Claims (18)
1. Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων για ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες, ιδιαίτερα για παιδιατρικούς και γηριατρικούς ασθενείς με δυσκολίες στην κατάποση και χαμηλή συμμόρφωση στη φαρμακευτική αγωγή, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι είναι μασώμενη, ημιστερεή, όπου η σύνθεση αυτή έχει κύριο συστατικό γάλα, ειδικότερα από σκόνη γάλακτος, όπου ειδικότερα συνίσταται από μίγμα σκόνης γάλακτος και νερού αποδίδοντας μιά τρισδιάστατη εκτυπωμένη εδώδιμη φαρμακομορφή (1 ) με εγκλωβισμένες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις με εφαρμογή στον τομέα μορφοποίησης φαρμάκων και παρασκευής γαληνικών σκευασμάτων.
2.Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με την αξίωση 1 , η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η σκόνη γάλακτος είναι σκόνη γάλακτος για μικρά παιδιά.
3. Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με τις προηγούμενες αξιώσεις, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η περιεκτικότητα του γάλακτος στο ανωτέρω μίγμα είναι μεταξύ 60 % κ.β. έως 90 % κ.β., κατά προτίμηση από 70 έως 80 κ.β., όπου ακόμη ειδικότερα κατά προτίμηση είναι 77,5 % κ.β.
4. Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με τις προηγούμενες αξιώσεις, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το κλάσμα κόκκων της ανωτέρω σκόνης γάλακτος έχει εύρος μεγέθους από 25 έως 125 μm.
5. Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 4, η οποία χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι η ημιστερεή φαρμακομορφή (1) συνίσταται από ένα μίγμα σκόνης γάλακτος και νερού αποδίδοντας μια εδώδιμη φαρμακομορφή, ειδικότερα τρισδιάστατα εκτυπωμένη, σε ένα σχήμα που χαρακτηρίζεται με ελκυστικά μέσα για τον χρήστη ή ασθενή καθιστώντας το οπτικά θελκτικό και επιτρέποντας έτσι τη συμμόρφωση του στην αξιόπιστη λήψη της θεραπευτικής αγωγής από τον τελικό χρήστη ή ασθενή της ανωτέρω εδώδιμης φαρμακομορφής με τις εγκλωβισμένες θεραπευτικές δραστικές ενώσεις.
6. Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με την προηγούμενη αξίωση 5 η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι το ανωτέρω σχήμα είναι ένας συγκεκριμένος χαρακτήρας του ζωικού βασιλείου ή των κινούμενων σχεδίων, ή ονειρικοί χαρακτήρες, οι οποίοι είναι οπτικά θελκτικοί προς τον τελικό χρήστη ή ασθενή.
7. Σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή για πλατφόρμα χορήγησης φαρμάκων σύμφωνα με μια από τις προηγούμενες αξιώσεις, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η ανωτέρω ημιστερεή φαρμακομορφή περιέχει έκδοχα (1) με γεύση και οσμή θελκτική προς τον τελικό χρήστη ή ασθενή.
8. Μέθοδος για την προετοιμασία και παραγωγή μιάς σύνθεσης κατάλληλης για φαρμακομορφής με βάση το γάλα, ειδικότερα μιας μασώμενης ημιστερεής φαρμακομορφής με βάση το γάλα όπως αυτή ορίζεται σε οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις 1 έως 7, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η ημιστερεή φαρμακομορφή προκύπτει από την ανάμιξη σκόνης γάλακτος και νερού αποδίδοντας μια τρισδιάστατα εκτυπωμένη εδώδιμη φαρμακομορφή με εγκλωβισμένες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις.
9. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 8, η οποία χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα στάδια:
(i) η σκόνη γάλακτος κοσκινίζεται, κατόπιν συλλέγεται το κλάσμα των τεμαχιδίων της σκόνης του γάλακτος ενός προκαθορισμένου εύρους μεγεθών και το οποίο ενσωματώνεται στα επόμενα στάδια μορφοποίησης των ημιστερεών φαρμακομορφών, σε ποσοστό που κυμαίνεται από 60% κ.β. έως 90% κ.β, κατά προτίμηση από 70% κ.β. έως 80% κ.β., κατά προτίμηση σε ποσοστό 77.5% κ.β.
(ii) οι υδρόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις ενσωματώνονται στη φαρμακομορφή με διάλυση κατάλληλης ποσότητας της δραστικής ένωσης σε χ ποσότητα νερού σε ποσοστό που κυμαίνεται από 10% κ.β. έως 40% κ.β., κατά προτίμηση από 20% κ.β. έως 30% κ.β., κατά προτίμηση σε ποσοστό 22.5% κ.β., και εν συνεχεία το υδατικό διάλυμα του φαρμάκου αναμιγνύεται με (1-x) ποσότητα σκόνης γάλακτος μέχρι τη λήψη μιας ομοιογενούς πάστας, όπου ως ομοιογενής πάστα ορίζεται το μελάνι γάλακτος, ή οι υδρόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις μπορεί να ενσωματωθούν με τη μορφή εμπορικού φαρμακευτικού σκευάσματος σε στερεή, ημιστερεή ή υγρή μορφή, ή
(iii) οι λιπόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις ενσωματώνονται στη φαρμακομορφή με διάλυση της δραστικής ένωσης σε κατάλληλο όγκο απόλυτης αιθανόλης ή άλλου κατάλληλου διαλύτη, ο οποίος καθορίζεται από τη διαλυτότητα εκάστοτε δυσδιάλυτης δραστικής ένωσης, και εν συνεχεία το διάλυμα του φαρμάκου αναμιγνύεται με κατάλληλη ποσότητα σκόνης γάλακτος και η υγρή διασπορά θερμαίνεται μέχρι τη λήψη στερεής διασποράς , η οποία εν συνεχεία αλέθεται σε ιγδίο με ύπερο ή οι λιπόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις μπορεί να αναμιχθούν με τη σκόνη γάλακτος σε μικροκρυσταλλική μορφή ή οι λιπόφιλες δραστικές θεραπευτικές ενώσεις μπορεί να ενσωματωθούν με τη μορφή ενός εμπορικού φαρμακευτικού σκευάσματος σε σε στερεή, ημιστερεή ή υγρή μορφή.
10. Μέθοδος σύμφωνα με τις αξιώσεις 8 ή 9, η οποία χαρακτηρίζεται από το ακόλουθο επιπλέον στάδιο όπου χρησιμοποιούνται εδώδιμες χρωστικές και βελτιωτικά γεύσης τα οποία αναμιγνύονται με τη σκόνη γάλακτος ή την υδατική φάση ώστε να βελτιωθούν οι οργανοληπτικές ιδιότητες της φαρμακομορφής με βάση το γάλα.
11. Διαδικασία για την ανάπτυξη σύνθετων τρισδιάστατων σχεδίων με τη χρήση τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση φαρμακομορφών με βάση το γάλα σε περίπλοκα σχέδια, όπως ορίζονται πιο συγκεκριμένα σε οποιαδήποτε από τις προηγούμενες αξιώσεις, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η πάστα γάλακτος με εγκλωβισμένες δραστικές ενώσεις που αναφέρεται ως μελάνι γάλακτος τοποθετείται σε ένα μελανοδοχείο κατάλληλο για χρήση σε έναν εκτυπωτή, ειδικότερα τρισδιάστατης εκτύπωσης με εξώθηση, με ένα ακροφύσιο, όπου το μελανοδοχείο στη συνέχεια συνδέεται στα μέσα εκτύπωσης.
12. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 11 , η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η πάστα γάλακτος, ή αλλιώς μελάνι γάλακτος, εκτυπώνεται τρισδιάστατα με υψηλή ευκρίνεια σε τρισδιάστατες δομές οι οποίες απεικονίζουν μια πληθώρα φιλικών προς τα παιδιά σχεδίων, τα οποία μπορεί να προσαρμοστούν και να διαφοροποιηθούν από χαρακτήρες του ζωικού βασιλείου ή κινουμένων σχεδίων, όπου ειιδκότερα οι ίδιοι οι ασθενείς μπορεί να εμπλακούν ενεργά στην επιλογή του σχεδίου της φαρμακομορφής που θα εκτυπωθεί τρισδιάστατα.
13. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 12, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι οι τρισδιάστατα εκτυπωμένες φαρμακομορφές με βάση το γάλα παράγονται με απαλή ή/και μαλακή υφή, και είναι μασώμενες.
14. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 13, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι η ανωτέρω πάστα γάλακτος εκτυπώνεται τρισδιάστατα με υψηλή ακρίβεια στη χορηγούμενη δόση, όπου σε καθορισμένη ποσότητα της εκτυπωμένης μάζας της πάστας γάλακτος περιέχεται η απαιτούμενη δόση της δραστικής ένωσης με υψηλή ακρίβεια ώστε να εξασφαλίζεται αξιοπιστία και ασφάλεια.
15. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 14, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι για την ενσωμάτωση στο μελάνι γάλακτος μια δραστικής θεραπευτικής ένωσης με χαμηλή διαλυτότητα στο νερό, όπως το αντιεπιληπτικό φάρμακο καρβαμαζεπίνη, η συγκέντρωση της δραστικής ένωσης στο μελάνι γάλακτος κυμαίνεται από 60% έως 0.1% βάρος κατά βάρος.
16. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 14, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι για την ενσωμάτωση στο μελάνι γάλακτος μια δραστικής θεραπευτικής ένωσης με υψηλή διαλυτότητα στο νερό, όπως το αντιεπιληπτικό φάρμακο βαλπροϊκό νάτριο, η συγκέντρωση της δραστικής ένωσης στο μελάνι γάλακτος κυμαίνεται από 60% έως 0.1 % βάρος κατά βάρος.
17. Μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 8 έως 16, η οποία χαρακτηρίζεται από το ότι οι δραστικές θεραπευτικές ενώσεις που μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη των μελανιών γάλακτος μπορεί να ανήκουν σε μια από τις επόμενες κατηγορίες, χωρίς αυτό να περιορίζει την επιλογή οποιοσδήποτε άλλης δραστικής ένωσης από οποιαδήποτε άλλη κατηγορία: αντιεπιληπτικό, αντίίκά, κορτικοστεροειδή, αναβολικά στεροειδή, αντιυπερτασικά, αλλεργιογόνα, εναλλακτικά φάρμακα, αμοιβαδοκτόνα, αντιβιοτικά, αναλγητικά, ορθικά σκευάσματα, ανορεκτικά, αντιόξινα, ανθελμινθικά, αντίπαρασιτικά, αντιστηθαγχικά και αντιαρρυθμικά, αντινεοπλασματικα, αντιεμετικά, αντιπαρκινσονικά, αντισπασμωδικά, αντικαταθλιπτικά, αντιδιαβητικά, αντιδιουρητικά, αντίδοτα, αντιμυκητιασικά, αντιισταμινικά, αντιυπερλιπιδαιμικά, ανθελονοσιακά, αντιψωριασικά, αντιψυχωσικά, αντιρευματικά, αντιθυρεοειδικά, αντιφυματικά, αντιικά, αγχωλυτικά, ηρεμιστικά και υπνωτικά, βαρβιτουρικά, βιολογικούς παράγοντες, διφωσφονικά, καρδιαγγειακά φάρμακα, φάρμακα δρώντα στο κεντρικό νευρικό σύστημα, διουρητικά, αποχρεμπτικά, φάρμακα δρώντα στο γαστρεντερικό σύστημα, βοτανικά σκευάσματα, ορμόνες, ανοσολογικούς παράγοντες, ινσουλίνη, σίδηρο, καθαρτικά, μεταβολικούς παράγοντες, μεταλλικά στοιχεία και ηλεκτρολύτες, αντικαταθλιπτικά, διατροφικούς και θρεπτικούς παράγοντες, προβιοτικά και βιταμίνες μεταξύ άλλων.
18. Μασώμενη ημιστερεή σύνθεση κατάλληλη για φαρμακομορφή με βάση το γάλα όπως ορίζεται ειδικότερα σε οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, για χρήση σε ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες, όπως οι παιδιατρικοί, γηριατρικοί ασθενείς και άνθρωποι με αναπηρίες, που αντιμετωπίζου συμμόρφωση στη λήψη της φαρμακευτικής τ ν δυσκολία κατά την κατάποση και χαμηλή ους αγωγής.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100800A GR1010467B (el) | 2021-11-16 | 2021-11-16 | Μασωμενες ημιστερεες φαρμακομορφες με βαση το γαλα για χορηγηση φαρμακων, μεθοδος παρασκευης τους και χρησεις αυτων |
| GB2216965.0A GB2614129B (en) | 2021-11-16 | 2022-11-14 | Chewable semi-solid milk-based drug delivery platform, method for the preparation thereof and use |
| EP22822635.3A EP4433043A1 (en) | 2021-11-16 | 2022-11-16 | Chewable semi-solid dairy-based, particularly milk-based drug delivery platform and method for the preparation of dairy-, particularly milk-based drug compositions and its use |
| PCT/GR2022/000063 WO2023089345A1 (en) | 2021-11-16 | 2022-11-16 | Chewable semi-solid dairy-based, particularly milk-based drug delivery platform and method for the preparation of dairy-, particularly milk-based drug compositions and its use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20210100800A GR1010467B (el) | 2021-11-16 | 2021-11-16 | Μασωμενες ημιστερεες φαρμακομορφες με βαση το γαλα για χορηγηση φαρμακων, μεθοδος παρασκευης τους και χρησεις αυτων |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010467B true GR1010467B (el) | 2023-05-31 |
Family
ID=84488071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100800A GR1010467B (el) | 2021-11-16 | 2021-11-16 | Μασωμενες ημιστερεες φαρμακομορφες με βαση το γαλα για χορηγηση φαρμακων, μεθοδος παρασκευης τους και χρησεις αυτων |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4433043A1 (el) |
| GB (1) | GB2614129B (el) |
| GR (1) | GR1010467B (el) |
| WO (1) | WO2023089345A1 (el) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021105051A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Fundacion Idonial | Composition for the 3d printing of semisolid drugs |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104127371A (zh) * | 2014-08-11 | 2014-11-05 | 大连大学 | 适用于儿童的凝胶剂 |
| GR1009361B (el) * | 2017-05-11 | 2018-09-17 | Κωνσταντινος Ηλια Θεοδοσοπουλος | Συστημα παραγωγης μεσω τρισδιαστατης εκτυπωσης, δισκιων, κοκκιων και καψουλων |
| AU2018323788B2 (en) * | 2017-09-04 | 2020-12-24 | Innovative Dairy Consultants Limited | Bioactive dairy products and processes for their manufacture |
| CN108740284B (zh) * | 2018-06-07 | 2020-08-04 | 江南大学 | 一种即食乳蛋白凝胶的制备及其在3d打印中的应用 |
| CN109090616A (zh) * | 2018-06-14 | 2018-12-28 | 江南大学 | 一种高蛋白半流体即食食品精准3d打印的方法 |
| CN115736256B (zh) * | 2022-12-02 | 2024-08-02 | 黑龙江飞鹤乳业有限公司 | 辅助保护骨关节的功能性组合物 |
-
2021
- 2021-11-16 GR GR20210100800A patent/GR1010467B/el active IP Right Grant
-
2022
- 2022-11-14 GB GB2216965.0A patent/GB2614129B/en active Active
- 2022-11-16 EP EP22822635.3A patent/EP4433043A1/en active Pending
- 2022-11-16 WO PCT/GR2022/000063 patent/WO2023089345A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021105051A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Fundacion Idonial | Composition for the 3d printing of semisolid drugs |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KARAVASILI CHRISTINA; GKARAGKOUNIS ANGELOS; MOSCHAKIS THOMAS; RITZOULIS CHRISTOS; FATOUROS DIMITRIOS G.: "Pediatric-friendly chocolate-based dosage forms for the oral administration of both hydrophilic and lipophilic drugs fabricated with extrusion-based 3D printing", EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, ELSEVIER AMSTERDAM, NL, vol. 147, 2 March 2020 (2020-03-02), NL , XP086134827, ISSN: 0928-0987, DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105291 * |
| KYTARIOLOS J.; CHARKOFTAKI G.; SMITH J.R.; VOYIATZIS G.; CHRISSANTHOPOULOS A.; YANNOPOULOS S.N.; FATOUROS D.G.; MACHERAS P.: "Stability and physicochemical characterization of novel milk-based oral formulations", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 444, no. 1, 20 January 2013 (2013-01-20), NL , pages 128 - 138, XP028984500, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2013.01.022 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023089345A1 (en) | 2023-05-25 |
| GB2614129A (en) | 2023-06-28 |
| GB202216965D0 (en) | 2022-12-28 |
| EP4433043A1 (en) | 2024-09-25 |
| GB2614129B (en) | 2025-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Karavasili et al. | Pediatric-friendly chocolate-based dosage forms for the oral administration of both hydrophilic and lipophilic drugs fabricated with extrusion-based 3D printing | |
| Rodríguez-Pombo et al. | Innovations in chewable formulations: the novelty and applications of 3D printing in drug product design | |
| Zuccari et al. | Mini-tablets: A valid strategy to combine efficacy and safety in pediatrics | |
| US20010053373A1 (en) | Process and device for producing liquid dosage formulations of medicinal compounds on demand from tablets and capsules | |
| Karavasili et al. | Cereal-based 3D printed dosage forms for drug administration during breakfast in pediatric patients within a hospital setting | |
| US20090194893A1 (en) | Chewable Capsule and Production Method Thereof | |
| Lavoisier et al. | A novel soft robotic pediatric in vitro swallowing device to gain insights into the swallowability of mini-tablets | |
| Vlachou et al. | A review on the colours, flavours and shapes used in paediatric 3D printed oral solid dosage forms | |
| Kaushik et al. | Unleashing the potential of β–cyclodextrin inclusion complexes in bitter taste abatement: Development, optimization and evaluation of taste masked anti-emetic chewing gum of promethazine hydrochloride | |
| A Satyanarayana et al. | Gels and jellies as a dosage form for dysphagia patients: a review | |
| AU2017361129B2 (en) | Taste masking product | |
| Gonzalez et al. | Nanoparticle-based chewable gels of praziquantel | |
| GR1010467B (el) | Μασωμενες ημιστερεες φαρμακομορφες με βαση το γαλα για χορηγηση φαρμακων, μεθοδος παρασκευης τους και χρησεις αυτων | |
| TWI690333B (zh) | 易服用性固態製劑（有核錠）之製造方法及易服用性固態製劑 | |
| Avila-Sierra et al. | Paediatric solid oral dosage forms for combination products: improving in vitro swallowability of minitablets using binary mixtures with pellets | |
| JP2014510778A (ja) | 経口医薬分散組成物 | |
| van Basten | Oral solids | |
| Helin-Tanninen et al. | Oral solids | |
| Kole et al. | Advancements in formulation approaches to pediatric oral drug delivery systems | |
| JP2017019847A (ja) | 経口医薬分散組成物 | |
| WO2024231942A1 (en) | A process for preparing homogeneous, air-bubble free, and rapidly disintegrating ultra thin orodispersible film formulation | |
| CN1897916A (zh) | 消费者定制的剂型 | |
| JPH05139958A (ja) | 易嚥下性医薬品 | |
| Timpe | Oral Semisolid Formulations | |
| Sahoo et al. | A COMPREHENSIVE REVIEW ON SELF EMULSIFYING MOUTH DISSOLVING FILM |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230613 |