[go: up one dir, main page]

GR1009230B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη - Google Patents

Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη Download PDF

Info

Publication number
GR1009230B
GR1009230B GR20160100533A GR20160100533A GR1009230B GR 1009230 B GR1009230 B GR 1009230B GR 20160100533 A GR20160100533 A GR 20160100533A GR 20160100533 A GR20160100533 A GR 20160100533A GR 1009230 B GR1009230 B GR 1009230B
Authority
GR
Greece
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
prasugrel
besylate
mixing
formulation according
Prior art date
Application number
GR20160100533A
Other languages
English (en)
Inventor
Ευθυμιος Χρηστου Κουτρης
Ιωαννα Χρηστου Κουτρη
Αναστασια Λεωνιδα Καλασκανη
Βασιλικη Χρηστου Σαμαρα
Μορφης Νικολαου Αμπατζης
Ευαγγελος Ανδρεα Καραβας
Χριστινα-Χρυση Ηλια Κιζιριδη
Κατερινα Λαζαρου Τσιλιουκα
Original Assignee
Φαρματεν Αβεε
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Φαρματεν Αβεε filed Critical Φαρματεν Αβεε
Priority to GR20160100533A priority Critical patent/GR1009230B/el
Priority to ES17787333T priority patent/ES2882332T3/es
Priority to EP17787333.8A priority patent/EP3525762B1/en
Priority to PCT/EP2017/025306 priority patent/WO2018068898A1/en
Publication of GR1009230B publication Critical patent/GR1009230B/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα βεσυλικής Πρασουγρέλης, καθώς και ποσότητα ενός επιφανειοδραστικού.

Description

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΒΕΣ ΥΛΙΚΗ ΠΡΑΣΟ ΥΓΡΕΛΗ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση ανήκει στο τεχνικό πεδίο των φαρμακευτικών σκευασμάτων. Συγκεκριμένα, η παρούσα εφεύρεση αφορά σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης Βεσυλικής Πρασουγρέλης για χορήγηση δια στόματος καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του σκευάσματος αυτού.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η Πρασουγρέλη είναι ένας αντιαιμοπεταλιακός παράγων που ανήκει στην τάξη των θειενοπυριδινών. Η Πρασουγρέλη έχει διακριτή χημική δομή, η οποία επιτρέπει την αποτελεσματική μετατροπή της σε ενεργό μεταβολίτη, τον R-138727, ο οποίος αναστέλλει μη αναστρέψιμα την ενεργοποίηση και συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από τον υποδοχέα διφωσφορικής αδενοσίνης (ADP) Ρ2Υ12.
Η χημική ονομασία της πρασουγρέλης είναι 5-[(1RS)-2-κυκλοπροπυλο-1-(2-φθοροφαίνυλο)-2-οξοαιθυλο]-4, 5, 6, 7-τετραϋδροθειενο[3,2-c]πυριδιν-2-υλο οξικός εστέρας. Η υδροχλωρική Πρασουγρέλη κυκλοφορεί στην αγορά με την εμπορικό
                             ®
ονομασία Effient με ισχύ 5 ή 10 mg. Τα δισκία διατίθενται στην αγορά σε συσκευασία με κυψέλες.
Η ανάπτυξη φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν πρασουγρέλη ή άλατα αυτής αποτελεί πρόκληση λόγω της μικρής χημικής σταθερότητας και της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας της δραστικής ουσίας (API).
Η χαμηλή χημική σταθερότητα οδηγεί σε αποδόμηση της δραστικής ουσίας με αποτέλεσμα μειωμένη αποτελεσματικότητα ή αποτυχία της θεραπείας. Επομένως, η προσεκτική επιλογή εκδοχών αποτελεί βασικό παράγοντα στην ανάπτυξη τελικών φαρμακοτεχνικών μορφών με ικανοποιητική ασφάλεια.
Η πρασουγρέλη είναι συστατικό με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα. Η διαλυτότητα της πρασουγρέλης σε ένα ευρύ φάσμα ρυθμιστικών διαλυμάτων pH δείχνει ότι η διαλυτότητά της είναι υψηλή σε όξινα μέσα και μειώνεται με την αύξηση του pH από ουδέτερο σε αλκαλικό.
Η επιλογή του κρυσταλλικού τύπου της δραστικής ουσίας και οι σωστές φυσικές ιδιότητες είναι ένας άλλος σημαντικός παράγοντας στην ανάπτυξη τελικών φαρμακοτεχνικών μορφών με την επιθυμητή διαλυτότητα.
Φαρμακευτικά σκευάσματα περιέχοντα ελεύθερη βάση πρασουγρέλης ή άλατα αυτής ως μοναδική φαρμακευτική ουσία έχουν αναφερθεί για παράδειγμα στις ευρεσιτεχνίες WO 2006/135605, WO 2008/073759, WO 2011/092720, WO 2013/150322 και WO 2015/103230. Η προηγούμενη τεχνολογική γενιά, ωστόσο, αντιμετώπιζε σημαντικές δυσκολίες στην παρασκευή στέρεων φαρμακοτεχνικών μορφών χορήγησης δια στόματος με κατάλληλα φυσικά χαρακτηριστικά και σταθερότητα, ειδικά όταν στη φαρμακοτεχνική μορφή η Πρασουγρέλη έχει άλλη μορφή άλατος πέραν του υδροχλωρικού άλατος.
Παρά το γεγονός ότι έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα χαμηλής σταθερότητας και υδατοδιαλυτότητας των φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν πρασουγρέλη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη βελτίωσης της σταθερότητας και της θεραπευτικής αξίας αυτού του είδους των φαρμακευτικών σκευασμάτων.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Στόχο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος περιέχουσας βεσυλική πρασουγρέλη, η οποία να επιλύει τις αδυναμίες της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς και να παρέχει μία αποτελεσματική και σταθερή φαρμακοτεχνική μορφή.
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών, της αποδοτικής κατανομής του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας και της μεθόδου παρασκευής του τελικού προϊόντος, ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου, ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία του ασθενούς.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Βεσυλική πρασουγρέλη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Βασική πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός φαρμακευτικού σκευάσματος που βελτιώνει τη διαλυτότητα της βεσυλικής Πρασουγρέλης.
Συνεπώς, η παρούσα εφεύρεση παρέχει φαρμακευτικό σκεύασμα, το οποίο περιέχει βεσυλική πρασουγρέλη με κατανομή μεγέθους σωματιδίων με D90 κάτω των 60μm και επιφανειοδραστικό σε ποσότητα 3-8% κ.β., όπου το προαναφερθέν
                                                                                                                                       ® επιφανειοδραστικό επιλέγεται μεταξύ λαουρυλοθειικού νατρίου (SLS) και Soluplus .
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση το φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελείται περαιτέρω από μαννιτόλη ως αραιωτικό μέσο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη ως υλικό πλήρωσης, νατριούχο κροσκαρμελλόζη ως μέσο καταθρυμματισμού, υπρομελλόζη ως συνδετική ουσία, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου ως διολισθητικό και στεατικό μαγνήσιο ως λιπαντικό μέσο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η προαναφερθείσα ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος βεσυλικής Πρασουγρέλης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Μία σημαντική παράμετρος για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία που οδηγεί στην αναμενόμενη φαρμακολογική απόκριση (βιοδιαθεσιμότητα), είναι η διαλυτότητα. Διαλυτότητα ονομάζεται το φαινόμενο διάλυσης μιας διαλυόμενης ουσίας σε διαλύτη ώστε να σχηματιστεί ένα ομοιογενές σύστημα. Η βεσυλική Πρασουγρέλη, όπως προαναφέρθηκε, μπορεί να εμφανίζει διαφορετική διαλυτότητα ανάλογα με την τιμή του pH. Η βελτίωση της διαλυτότητας αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση για την ανάπτυξη σκευασμάτων. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Χρησιμοποιούνται διάφορες τεχνικές για τη βελτίωση της διαλυτότητας, οι οποίες περιλαμβάνουν τροποποιήσεις των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου αλλά και άλλες μεθόδους, όπως μείωση του μεγέθους των σωματιδίων, μηχανική κρυστάλλων, σχηματισμό αλάτων, στερεά διασπορά, χρήση επιφανειοδραστικού, συμπλοκοποίηση και προσθήκη παραγόντων αλκαλοποίησης ή οξοποίησης. Η επιλογή της μεθόδου βελτίωσης της διαλυτότητας εξαρτάται από τις ιδιότητες του φαρμάκου, το σημείο της απορρόφησης και την απαιτούμενη δόση.
Ευχάριστη έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι ο στόχος της παρούσας εφεύρεσης
®
επιτυγχάνεται με τη χρήση SLS και Soluplus στο σκεύασμα. To SLS και το
Soluplus είναι αποτελεσματικά στη βελτίωση της σταθερότητας και της διαλυτότητας της βεσυλικής πρασουγρέλης.
Το λαουρυλοθειικό νάτριο είναι ένα ανιονικό επιφανειοδραστικό, άφθονα διαλυτό σε ύδωρ. Χρησιμοποιείται ευρέως σε φαρμακοτεχνικές μορφές για τοπική χορήγηση ή για χορήγηση δια στόματος ως επιφανειοδραστικός και υγροποιητικός παράγοντας, αποτελεσματικός τόσο σε αλκαλικές όσο και σε όξινες συνθήκες.
                       ®
To Soluplus αποτελεί μόσχευμα συμπολυμερούς πολυαιθυλενογλυκόλης, πολυβινυλικού αιθυλεστέρα και πολυβινυλικής καπρολακτάμης. Παρόλο που το Soluplus<®>αναπτύχθηκε ως πολυμερές μήτρας για στερεά διαλύματα, μπορεί επίσης να διαλύει φάρμακα με χαμηλή διαλυτότητα σε υδατικά μέσα.
Διαπιστώθηκε, επίσης, ότι η ποσότητα του επιφανειοδραστικού επηρεάζει τον ρυθμό διάλυσης. Η χρήση ποσότητας 3% έως και 8% κ.β. είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη διαλυτότητα. Ο στόχος επίτευξης διαλυτότητας άνω του 85% εντός 30 λεπτών επιτεύχθηκε.
Το μέγεθος των σωματιδίων της δραστικής ουσίας αποτελεί άλλη μία σημαντική παράμετρο που μπορεί να επηρεάσει τη διαλυτότητά της. Η ειδική επιφάνεια αυξάνεται μέσω της μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων στο φάρμακο με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού διάλυσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο ρυθμός διάλυσης φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την κατανομή του μεγέθους σωματιδίων και συνεπώς με το προφίλ διάλυσης του τελικού προϊόντος.
Για να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα του φαρμάκου μετά τη χορήγηση δια στόματος πρέπει να δημιουργηθεί διάλυμα και κατόπιν να διαχυθεί στο σώμα μέσω των τοιχωμάτων του εντέρου. Το πρώτο στάδιο σε αυτήν τη διαδικασία είναι ο καταθρυμματισμός της φαρμακοτεχνικής μορφής και κατόπιν ακολουθεί η διάλυση της δραστικής ουσίας. Ένας τρόπος να αυξηθεί ο ρυθμός διάλυσης των φαρμάκων είναι να αυξηθεί η επιφάνεια που διατίθεται για διάλυση μέσω μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων. Για την κρυσταλλική μορφή της δραστικής ουσίας βεσυλική πρασουγρέλη διαπιστώθηκε ότι η κατανομή μεγέθους σωματιδίων με D90κάτω των 60 μm ενδείκνυται για να διασφαλιστεί ο επιθυμητός ρυθμός διάλυσης.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά μέσα, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος, ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα, αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Τα αραιωτικά μέσα αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση της φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα στερεών σκευασμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη.
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Τα μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου (Aerosil<®>).
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται σε μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Τα συνδετικά μέσα για στερεά φαρμακευτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη.
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. το δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της κόνεως του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση μέσω εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας, προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για το λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό μέσο για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Τα λιπαντικά μέσα περιλαμβάνουν τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, βεχενική γλυκερίνη.
Δύο πολυμορφικοί τύποι της βεσυλικής πρασουγρέλης περιγράφονται στη βιβλιογραφία, συγκεκριμένα ο τύπος Ρ και ο τύπος Μ. Ο κρυσταλλικός τύπος Μ της βεσυλικής Πρασουγρέλης διακρίνεται μέσω της μεθόδου περίθλασης ακτινών X κόνεως (power XRD) από τις χαρακτηριστικές κορυφές στις τιμές 9.34, 17.41, 20.01, 24.03, 25.15 (±) 0.2°μοίρες σε γωνία 2-θ. Ο κρυσταλλικός τύπος Ρ της βεσυλικής Πρασουγρέλης διακρίνεται μέσω της μεθόδου περίθλασης ακτινών X κόνεως (power XRD) από τις χαρακτηριστικές κορυφές στις τιμές 7.1, 8.15, 9.2, 10.24, 11.03, 13.25, 14.68, 16.05, 19.27, 21.51, 23.21 (±) 0.2 μοίρες σε γωνία 2-θ. Ο επιλεγμένος κρυσταλλικός τύπος στην παρούσα εφεύρεση ήταν ο τύπος Ρ αλλά παρόμοια αποτελέσματα αναμένονται και από τον κρυσταλλικό τύπο Μ.
Για την παρασκευή στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος για το σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν οι μέθοδοι ξηρής και υγρής κοκκοποίησης με αιθανόλη και ακετόνη.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1:
Η αποτελεσματικότητα τεσσάρων διαφορετικών επιφανειοδραστικών αξιολογήθηκε σε σκευάσματα παρασκευασμένα με ξηρή κοκκοποίηση. Η μέθοδος παρασκευής που ακολουθήθηκε στα τέσσερα σκευάσματα περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
               κοσκίνισμα πρώτων υλών,
               ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης, λίπανση με στεατικό μαγνήσιο,
               συμπίεση.
   Πίνακας 1 : Σκευάσματα 1 έως 4
   Η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας των σκευασμάτων 1 έως 4 αξιολογήθηκε μέσω ελέγχου διάλυσης σε συσκευή USP Π, στις 75 στροφές ανά λεπτό, με χρήση ρυθμιστικού διαλύματος κιτρικού φωσφόρου με pH με τιμή 4.
   Πίνακας 2: Προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων 1 έως 4
   Τα αποτελέσματα καταδεικνύουν μεγαλύτερο ρυθμό αποδέσμευσης στα σκευάσματα 2 και 4, ο οποίος όμως δεν είναι τόσο υψηλός όσο ο απαιτούμενος ρυθμός για φαρμακοτεχνικές μορφές άμεσης αποδέσμευσης.
  Παράδειγμα 2:
  Το λαουρυλοθειικό νάτριο (SLS) δοκιμάστηκε ως ένα από τα δύο επιφανειοδραστικά που είχαν καλύτερα αποτελέσματα σε διάφορες ποσότητες με χρήση της μεθόδου της υγρής κοκκοποίησης.
  Πίνακας 3: Σκευάσματα 5 έως 8
  Η μέθοδος παρασκευής των σκευασμάτων 5 έως 8 περιλαμβάνει υγρή κοκκοποίηση των συστατικών της εσωτερικής φάσης. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω:
  • κοσκίνισμα πρώτων υλών,
  · ανάμειξη της δραστικής ουσίας με το λαουρυλοθειικό νάτριο εντός ποσότητας ακετόνης,
  • προσθήκη των υπολοίπων εκδοχών της εσωτερικής φάσης και της υπόλοιπης ποσότητας ακετόνης και ανάμειξη,
  • ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
  · λίπανση με στεατικό μαγνήσιο και
  •          συμπίεση. 
   Πίνακας 4: Προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων 5 έως 8
   Τα σκευάσματα 6 έως 8, που περιέχουν ποσότητα επιφανειοδραστικών μεταξύ 4% και 8 %, επιτυγχάνουν το απαιτούμενο προφίλ αποδέσμευσης. Συγκρίσιμα αποτελέσματα προέκυψαν από τη χρήση του Soluplus® ως επιφανειοδραστικού.
   Παράδειγμα 3:
   Επίσης μελετήθηκαν διάφορες τροποποιήσεις του σκευάσματος, προκειμένου να διαπιστωθεί πως επηρεάζουν το προφίλ διάλυσης. Στο δοκιμαστικό σκεύασμα 7 του παραδείγματος 2 προστέθηκε Aerosil® στην εξωτερική φάση για καλύτερη ροή των κόκκων και η ποσότητα του μέσου καταθρυμματισμού αυξήθηκε στο 8% κατά βάρος και μοιράστηκε ισομερώς μεταξύ εσωτερικής και εξωτερικής φάσης. Οι ποσότητες άλλων εκδοχών τροποποιήθηκαν αντίστοιχα.
   Πίνακας 5: Σκεύασμα 9
Η μέθοδος παρασκευής του δοκιμαστικού σκευάσματος 9 που προαναφέρθηκε ήταν υγρή κοκκοποίηση παρόμοια με αυτή στο παράδειγμα 2.
Πίνακας 6: Προφίλ διάλυσης του σκευάσματος 9
Το προφίλ αποδέσμευσης του σκευάσματος 9 είναι αποδεκτό και συγκρίσιμο με το προφίλ των σκευασμάτων 6 έως 8 στο παράδειγμα 2. Η μόνη βελτίωση που παρατηρήθηκε σχετιζόταν με τον χρόνο καταθρυμματισμού των δισκίων, ο οποίος μειώθηκε σε λιγότερο από 2 λεπτά.
Παράδειγμα 4:
Το σκεύασμα του παραδείγματος 3 αξιολογήθηκε περαιτέρω ως προς τις αλλαγές στη μέθοδο παρασκευής και τη μείωση του μεγέθους των σωματιδίων της βεσυλικής Πρασουγρέλης. Τρία νέα δοκιμαστικά σκευάσματα παρασκευάστηκαν με την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση που αναγράφεται στον πίνακα 5 (παράδειγμα 3). Όλα παρασκευάστηκαν με τη μέθοδο παρασκευής της άμεσης συμπίεσης: κοσκίνισμα και ανάμειξη των συστατικών της εξωτερικής φάσης, ανάμειξη με Aerosil®, ανάμειξη με στεατικό μαγνήσιο και δισκιοποίηση.
Πίνακας 7: Σκευάσματα 10 έως 12
Τα προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων 10 έως 12 παρουσιάζονται παρακάτω.
Πίνακας 8: Προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων 10 έως 12
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές λόγω της μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων και της αλλαγής στη μέθοδο παρασκευής.
Τα δισκία που παρασκευάστηκαν βάσει της παρούσας εφεύρεσης τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σε συνθήκες κανονικής, μέσης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης και μελετήθηκαν στα κατάλληλα χρονικά διαστήματα, ώστε να ελεγχθεί η σταθερότητά τους. Τα αποτελέσματα ήταν εντός των ορίων, αποδεικνύοντας ότι το σκεύασμα παραμένει σταθερό κατά την αποθήκευση.

Claims (10)

ΑΞΙΩΣΕΙΣ
1.         Φαρμακευτικό σκεύασμα περιέχον βεσυλική Πρασουγρέλη καθώς και επιφανειοδραστικό σε ποσότητα 3% έως 8% κατά βάρος, όπου το επιφανειοδραστικό επιλέγεται μεταξύ λαουρυλοθειικού νατρίου και μοσχεύματος συμπολυμερούς πολυαιθυλενογλυκόλης, πολυβινυλικού αιθυλεστέρα και πολυβινυλικής καπρολακτάμης.
2.         Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η ποσότητα του επιφανειοδραστικού κυμαίνεται μεταξύ 4% και 8% κατά βάρος.
3.         Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1, όπου η βεσυλική Πρασουγρέλη έχει μέγεθος σωματιδίων D90κάτω των 60 μm, όπως μετράται με τεχνικές περίθλασης ακτινών laser.
4.          Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η βεσυλική Πρασουγρέλη είναι σε κρυσταλλική μορφή.
 5. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η βεσυλική Πρασουγρέλη έχει κρυσταλλικό τύπο Ρ.
 6. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η βεσυλική Πρασουγρέλη έχει κρυσταλλικό τύπο Μ.
 7. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1 περιέχον επίσης μαννιτόλη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, υπρομελλόζη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου και στεατικό μαγνήσιο.
 8. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, το οποίο περιλαμβάνει επικάλυψη από υμένιο πάνω από τον πυρήνα του δισκίου.
 9. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος βεσυλικής Πρασουγρέλης, η οποία περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
             -κοσκίνισμα  των πρώτων υλών, 
     -ανάμειξη της βεσυλικής Πρασουγρέλης με ένα επιφανειοδραστικό που επιλέγεται μεταξύ λαουρυλοθειικού νατρίου και μοσχεύματος συμπολυμερούς πολυαιθυλενογλυκόλης, πολυβινυλικού αιθυλεστέρα και πολυβινυλικής καπρολακτάμης παρουσία μιας ποσότητας ακετόνης και αιθανόλης, -προσθήκη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης όπως η το υλικό πλήρωσης, το μέσο καταθρυμματισμού, το αραιωτικό μέσο και η υπόλοιπη ποσότητα ακετόνης και ανάμειξη,
     - ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
      -ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης όπως το μέσο καταθρυμματισμού και το διολισθητικό,
      -λίπανση με στεατικό μαγνήσιο και
      -συμπίεση σε δισκία και προαιρετικά επικάλυψη του πυρήνα του δισκίου με υμένιο.
10.  Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος βεσυλικής Πρασουγρέλης , η οποία περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
      -κοσκίνισμα των πρώτων υλών,
      -ανάμειξη της βεσυλικής Πρασουγρέλης με ένα επιφανειοδραστικό που επιλέγεται μεταξύ λαουρυλοθειικού νατρίου και μοσχεύματος συμπολυμερούς πολυαιθυλενογλυκόλης, πολυβινυλικού αιθυλεστέρα και πολυβινυλικής καπρολακτάμης,
      -προσθήκη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης όπως το υλικό πλήρωσης, το μέσο καταθρυμματισμού, το αραιωτικό μέσο και ανάμειξη,
      -ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης όπως το μέσο καταθρυμματισμού και το διολισθητικό,
      -λίπανση με στεατικό μαγνήσιο και
      -συμπίεση σε δισκία και προαιρετικά επικάλυψη του πυρήνα του δισκίου με υμένιο.
GR20160100533A 2016-10-12 2016-10-12 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη GR1009230B (el)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100533A GR1009230B (el) 2016-10-12 2016-10-12 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη
ES17787333T ES2882332T3 (es) 2016-10-12 2017-10-12 Composición farmacéutica que comprende besilato de prasugrel
EP17787333.8A EP3525762B1 (en) 2016-10-12 2017-10-12 Pharmaceutical composition comprising prasugrel besylate
PCT/EP2017/025306 WO2018068898A1 (en) 2016-10-12 2017-10-12 Pharmaceutical composition comprising prasugrel besylate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GR20160100533A GR1009230B (el) 2016-10-12 2016-10-12 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη

Publications (1)

Publication Number Publication Date
GR1009230B true GR1009230B (el) 2018-02-22

Family

ID=60153257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
GR20160100533A GR1009230B (el) 2016-10-12 2016-10-12 Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP3525762B1 (el)
ES (1) ES2882332T3 (el)
GR (1) GR1009230B (el)
WO (1) WO2018068898A1 (el)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR121187A1 (es) * 2019-12-27 2022-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Método para clasificar, evaluar o fabricar lauril sulfato de sodio de materia prima o formulación farmacéutica que lo contiene

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130035355A1 (en) * 2010-02-11 2013-02-07 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in micronized, crystalline form and pharmaceutical composition thereof
EP2722036A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral formulations of prasugrel
US20150182457A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-02 Ascendia Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical Compositions For Poorly Water-Soluble Compounds
WO2016122421A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI318571B (en) 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
BRPI0720248A2 (pt) 2006-12-07 2013-12-31 Lilly Co Eli Artigo de fabricação de prasugrel
EP2257556A1 (en) * 2008-02-06 2010-12-08 Helm AG Prasugrel salts with improved properties
WO2010094471A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Krka, D. D., Novo Mesto Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation
WO2011092720A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Msn Laboratories Limited Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts
EP2377520A1 (de) * 2010-03-24 2011-10-19 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels
CN102232949A (zh) * 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
EP2409685A3 (en) * 2010-07-19 2012-02-01 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally-disintegrating formulations of prasugrel
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130035355A1 (en) * 2010-02-11 2013-02-07 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in micronized, crystalline form and pharmaceutical composition thereof
EP2722036A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-23 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Solid oral formulations of prasugrel
US20150182457A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-02 Ascendia Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical Compositions For Poorly Water-Soluble Compounds
WO2016122421A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018068898A1 (en) 2018-04-19
EP3525762B1 (en) 2021-06-23
EP3525762A1 (en) 2019-08-21
ES2882332T3 (es) 2021-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6043281B2 (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オンラクテート一水和物を含む医薬組成物
EP2200591A2 (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine
UA101863C2 (uk) Таблетки на основі уліпристалу ацетату
US20200405643A1 (en) Drug compositions containing porous carriers made by thermal or fusion-based processes
CA3029543C (en) Immediate release pharmaceutical composition of iron chelating agents
WO2016062182A1 (zh) 一种普瑞巴林缓释制剂
CA2764172A1 (en) A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
WO2023241688A1 (zh) 一种用于治疗抗凝血的药物组合物及应用
GR1009230B (el) Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει βεσυλικη πρασουγρελη
WO2021096444A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor
DK2344140T3 (en) Process for the preparation of bioadhesive compact matrices
EP4262759A1 (en) Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof
GR1009592B (el) Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
Kulkarni et al. Formulation and Evaluation of Immediate Release Tablet of Efavirenz by Micellar Solubilization Technique
JP7047236B2 (ja) 微粒子化トルカポンを含む徐放性錠剤
Hassan et al. Enhancement of dissolution and the antiinflammatory effect of nimesulide, using liquisolid compact for oral application
JPH02282322A (ja) 有効物質の浸食制御による放出システムおよびその製造方法
WO2014082651A1 (en) Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs
GR1009119B (el) Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
WO2019199246A1 (en) A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release
KR101652332B1 (ko) 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법
JP6858873B2 (ja) セレコキシブを含む錠剤
WO2018208242A1 (en) Formulation of deferasirox tablet for oral suspension composition with better processability
Tomar et al. Formulation and evaluation of modified release bilayer tablet of paracetamol and diclofenac sodium
Alshehri Versatility of hot-melt extrusion for dosage form design

Legal Events

Date Code Title Description
PG Patent granted

Effective date: 20180420