UTILISATION D'UN ANTAGONISTE NON PEPTIDIQUE DU RECEPTEUR B1 DE LAUSE OF A NON-PEPTIDE ANTAGONIST OF THE B1 RECEPTOR
BRADYKININE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES POUR LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION ARTERIELLE La présente invention concerne l'utilisation d'un antagoniste non peptidique du récepteur B1 de la bradykinine, à savoir l'utilisation du [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{ [(6-méthoxy-2-naphthyl)sulfonyl]amino} propanoyl)amino]-3-(4-{ [2R,6S)-2,6-diméthylpipéridinyl]méthyl}phényl) -N-isopropyl-N-méthylpropanamide et de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention ou le traitement de l'hypertension artérielle. Le [(2R)-2-[((3R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[(6-méthoxy-2-naphthyl) sulfonyl] amino } propanoyl)amino]-3 -(4- { [2R,6S)-2,6-diméthylpipéridinyl]méthyl } phényl)-N-isopropyl-N-méthylpropanamide dénommé ci-après composé A et ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables sont des antagonistes du récepteur B1 de la bradykinine. Ce composé A ainsi que ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables et leur procédé d'obtention sont décrits dans la demande internationale WO 02/076964 Al. En particulier, le chlorhydrate du composé A est décrit à l'exemple 111 de cette demande internationale. The present invention relates to the use of a non-peptidic Bradykinin B1 receptor antagonist, namely the use of [(2R) -2). The present invention relates to the use of a non-peptidic Bradykinin B1 receptor antagonist, namely the use of [(2R) -2 - [((3R) -3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -3 - {[(6-methoxy-2-naphthyl) sulfonyl] amino} propanoyl) amino] -3- (4- {[ 2R, 6S) -2,6-dimethylpiperidinyl] methylphenyl) -N-isopropyl-N-methylpropanamide and its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates or hydrates for the preparation of medicaments useful for the prevention or treatment of high blood pressure. [(2R) -2 - [((3R) -3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -3 - {[(6-methoxy-2-naphthyl) sulfonyl] amino} propanoyl) amino] - 3 - (4- {[2R, 6S) -2,6-dimethylpiperidinyl] methyl} phenyl) -N-isopropyl-N-methylpropanamide, hereinafter referred to as compound A, and its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates or hydrates are antagonists B1 receptor of bradykinin. This compound A as well as its pharmaceutically acceptable salts and / or solvates or hydrates and their process of production are described in international application WO 02/076964 A1. In particular, the hydrochloride of compound A is described in example 111 of this international application.
L'activité du composé A comme antagoniste du récepteur B1 de la bradykinine est décrit dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 2004 ; 309 (2) : 661-669. La bradykinine (BK) est un nonapeptide appartenant comme la kallidine (KD) à la classe des kinines. Ces kinines sont des médiateurs importants de la réponse inflammatoire comme cela a été montré par Leeb-Lundberg L.M. et al. (Pharmacol. Rev. 2005 ; 57 : 27- 77). Ces deux kinines sont de puissants vasodilatateurs par l'intermédiaire du récepteur B2 (D. Regoli et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1984, 6 (suppl. 2) : 401-412). Stephen G. Farmer et al. ont montré que le récepteur B2 est largement distribué dans le système vasculaire et rend compte de la majorité des effets vasodilatateurs observés avec 30 les kinines (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1992 ; 32 : 511-536). La bradykinine et la kallidine sont inactivées par des peptidases, respectivement en desûArg9-BK et desûArg' -KD, qui activent un deuxième récepteur des kinines, le récepteur B1. Ce récepteur B1 est généralement absent dans les tissus normaux, mais exprimé dans différents types de cellules lors de processus inflammatoires (Peter G. McLean et al., Cardiovascular Research, 2000, 48 : 194-210) Le rôle du récepteur B1 dans le système vasculaire n'est pas totalement élucidé. A l'inverse de la plupart des espèces, le chien a un récepteur B1 largement distribué dans le système 5 vasculaire, en dehors de tout processus inflammatoire. Deux études (N. Nakhostine et al., Br. J. Pharmacol. 1993, 110, 71-76 et P. Belichard et al. Br. J. of Pharmacol. 1996, 117: 1565-1571) ont montré que, lors de l'administration de la des-Arg9-BK chez le chien, le récepteur B1 est activé et provoque une vasodilatation et une chute de la pression artérielle. 10 Chez des souris génétiquement modifiées, dans lesquelles on a supprimé l'expression du récepteur B2, le récepteur B1 se retrouve largement exprimé dans le système vasculaire, en dehors de tout processus inflammatoire. Chez ces souris, la des-Arg9-BK provoque également une vasodilatation comme cela a été observé chez le chien. A l'inverse, un antagoniste du récepteur B1 administré à ces souris provoque une 15 hypertension (I. Duka et al. Hypertension, 2003, 42, 1021-1025) Ces travaux tendent à démontrer que le récepteur B1 agit exactement comme le récepteur B2 en induisant une vasodilatation lorsqu'il est exprimé constitutivement. A l'opposé, l'administration de des-Arg9-BK chez l'homme, chez lequel le récepteur B1 n'est pas naturellement exprimé dans le système vasculaire, se traduit par une 20 vasoconstriction (E. Aptecar et al. The Journal of Heart and Lung Transplantation (2006) 25: n 2 : 187-194). Ces derniers résultats observés chez l'homme sont en totale contradiction avec ceux observés chez le chien et la souris génétiquement modifiée. En effet, il semblerait que le récepteur B1 largement exprimé dans le système vasculaire agisse comme un vasodilatateur, de manière identique au récepteur B2. En revanche, 25 lorsqu'il n'est pas largement exprimé dans le système vasculaire, il agit comme un vasoconstricteur. Cette contradiction suggère un mécanisme de régulation plus complexe du récepteur B1 sur la tension artérielle chez l'homme. Des études ultérieures réalisées chez le rat ont montré que : 30 - chez les rats génétiquement hypertendus, le récepteur B1 est exprimé à la fois au niveau du coeur et du rein (N. Moniwa et al. ; Biol., 2006, Chem. 387 : 203-209) ; chez les rats diabétiques, le récepteur B1 est exprimé dans de nombreux tissus et sa stimulation conduit à une augmentation de la pression artérielle (A.E. Midaoui et al. ; Peptides, 2005, 26 : 1323-1330). On a maintenant trouvé, de manière surprenante que le composé A peut être utilisé dans les pathologies associées à une hypertension artérielle comme par exemple l'insuffisance cardiaque, les accidents ischémiques cardiaques et les néphropathies, les risques cardiovasculaires, particulièrement les complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques. En effet, on a trouvé que le composé A diminue l'hypertension artérielle dans deux 10 modèles pharmacologiques d'hypertension. Ainsi, la présente invention a pour objet l'utilisation du composé A ou d'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et/ou le traitement de l'hypertension artérielle. Pour son utilisation en tant que médicament selon la présente invention le composé A ou 15 d'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates est formulé en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques contenant le composé A ou l'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates pharmaceutiquement acceptables pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique locale ou 20 rectale sont appropriées aux fins de l'invention. Elles sont de préférence sous la forme de doses unitaires contenant 1 à 500 mg du composé A ou l'un de ses sels et/ou solvates ou hydrates, avantageusement 25 à 100 mg par dose unitaire. Ces doses peuvent être administrées quotidiennement, une ou plusieurs fois par jour. Ces compositions pharmaceutiques sont décrites en détail dans la demande internationale 25 WO 02/076964. Protocoles expérimentaux 1) Hypertension artérielle de rats diabétiques Une hypertension a été observée chez des rats rendus diabétiques par l'administration de D-glucose à 10% pendant 12 semaines. 30 La pression systolique mesurée à 124+/-5 mmHg chez des rats normaux a augmenté significativement à 154+/-8 mmHg chez des rats diabétiques. The activity of compound A as a B1 receptor antagonist of bradykinin is described in J. Pharmacol. Exp. Therap. 2004 ; 309 (2): 661-669. Bradykinin (BK) is a nonapeptide belonging as kallidin (KD) to the class of kinins. These kinins are important mediators of the inflammatory response as has been shown by Leeb-Lundberg L.M. et al. (Pharmacol Rev. 2005; 57: 27-77). Both of these kinins are potent vasodilators via the B2 receptor (D. Regoli et al J. Cardiovasc, Pharmacol 1984, 6 (Suppl 2): 401-412). Stephen G. Farmer et al. have shown that the B2 receptor is widely distributed in the vascular system and accounts for the majority of the vasodilator effects observed with kinins (Annu Rev. Pharmacol Toxicol 1992; 32: 511-536). Bradykinin and kallidin are inactivated by peptidases, respectively, of B-Arg and B -KD, which activate a second kinin receptor, the B1 receptor. This B1 receptor is generally absent in normal tissues, but expressed in different cell types during inflammatory processes (Peter G. McLean et al., Cardiovascular Research, 2000, 48: 194-210). The Role of the B1 Receptor in the System vascular is not fully understood. Unlike most species, the dog has a widely distributed B1 receptor in the vascular system, apart from any inflammatory process. Two studies (N. Nakhostine et al., Br J. Pharmacol 1993, 110, 71-76 and P. Belichard et al., J. of Pharmacol 1996, 117: 1565-1571) have shown that when In the administration of des-Arg9-BK in dogs, the B1 receptor is activated and causes vasodilation and a drop in blood pressure. In genetically modified mice, in which B2 receptor expression has been deleted, the B1 receptor is found to be widely expressed in the vasculature, apart from any inflammatory process. In these mice, des-Arg9-BK also causes vasodilation as observed in dogs. Conversely, a B1 receptor antagonist administered to these mice causes hypertension (I. Duka et al., Hypertension, 2003, 42, 1021-1025) These studies tend to demonstrate that the B1 receptor acts exactly like the B2 receptor. by inducing vasodilation when expressed constitutively. In contrast, administration of des-Arg9-BK in humans, in which the B1 receptor is not naturally expressed in the vascular system, results in vasoconstriction (E. Aptecar et al. of Heart and Lung Transplantation (2006) 25: 2: 187-194). These last results observed in humans are in total contradiction with those observed in the dog and the genetically modified mouse. Indeed, it seems that the B1 receptor widely expressed in the vascular system acts as a vasodilator, identical to the B2 receptor. On the other hand, when it is not widely expressed in the vascular system, it acts as a vasoconstrictor. This contradiction suggests a more complex regulatory mechanism of the B1 receptor on blood pressure in humans. Subsequent studies in rats have shown that: in genetically hypertensive rats, the B1 receptor is expressed in both the heart and kidney (N. Moniwa et al., Biol., 2006, Chem 387 : 203-209); in diabetic rats, the B1 receptor is expressed in many tissues and its stimulation leads to an increase in arterial pressure (A. E. Midaoui et al., Peptides, 2005, 26: 1323-1330). It has now been found, surprisingly, that compound A can be used in pathologies associated with arterial hypertension, for example heart failure, ischemic heart attacks and nephropathies, cardiovascular risks, particularly cardiovascular complications in patients diabetics. Indeed, compound A has been found to decrease arterial hypertension in two pharmacological models of hypertension. Thus, the subject of the present invention is the use of compound A or a salt thereof and / or solvates or hydrates for the preparation of medicaments useful in the prevention and / or treatment of arterial hypertension. For use as a medicament according to the present invention compound A or a salt and / or solvate or hydrate thereof is formulated in association with a pharmaceutically acceptable carrier in the form of a pharmaceutical composition. Pharmaceutical compositions containing compound A or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate or hydrate thereof for oral, sublingual, inhaled, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, or rectal administration are suitable for purposes of the invention. They are preferably in the form of unit doses containing 1 to 500 mg of compound A or one of its salts and / or solvates or hydrates, advantageously 25 to 100 mg per unit dose. These doses can be administered daily, one or more times a day. These pharmaceutical compositions are described in detail in International Application WO 02/076964. Experimental Protocols 1) Arterial Hypertension in Diabetic Rats Hypertension was observed in diabetic rats by the administration of 10% D-glucose for 12 weeks. The systolic pressure measured at 124 +/- 5 mmHg in normal rats increased significantly to 154 +/- 8 mmHg in diabetic rats.
Une administration unique du chlorhydrate du composé A par voie orale a conduit à une diminution de la pression systolique de manière dose-dépendante. Le chlorhydrate du composé A administré à 0,3 mg/kg per os a un effet anti-hypertenseur transitoire observé 24 heures après administration. Single administration of the hydrochloride of compound A orally led to a decrease in systolic pressure in a dose-dependent manner. The hydrochloride of compound A administered at 0.3 mg / kg po has a transient antihypertensive effect observed 24 hours after administration.
La dose de 3 mg/kg per os a provoqué un effet antihypertenseur à 24h qui s'est prolongé jusqu'à 48 heures. Le chlorhydrate du composé A administré à 30 mg/kg per os a diminué la pression sanguine systolique dès 3 heures et l'effet s'est prolongé sur une période de 48 heures. Une administration unique du chlorhydrate du composé A a conduit à un effet partiel sur 10 l'hypertension, effet qui semble durable sur au moins 48 heures. Les résultats de diminution de la pression systolique sur 48 heures obtenus après une administration unique per os de chlorhydrate du composé A à des doses allant de 0,3 mg/kg à 30 mg/kg sont consignés dans le tableau I ci-après et reportés sur le graphe de la figure 1, lequel représente la pression sanguine systolique en mmHg (moyenne +/- SD) en 15 fonction du temps en heures. Tableau 1 Effets du chlorhydrate du composé A sur la pression sanguine de rats traités au D-glucose 12 semaines (moyenne +/-SD) Oh 1h 3h 6h 24h 48h véhicule 154+/-8 151+/-4 150+/-5 154+/-13 158+/-9 153+/-9 Composé A 0,3 mg/kg 149+/-7 155+/-4 154+/-6 148+/-7 139+/-4 155+/-5 Composé A 3 mg/kg 153+/-6 152+/-9 149+/-9 151+/-9 142+/- 17 141+/-13 Composé A 30 mg/kg 158+/-9 149+/-16 144+/-17 141+/-9 144+/-11 142+/-15 20 SD : déviation standard. 2) Hypertension artérielle provoquée par l'acétate de désoxycorticostérone (DOCA) et un régime salé chez des rats uninéphrectomisés. Des rats uninéphrectomisés et exposés à un minéralocorticoïde (DOCA) et à un régime 25 salé (NaCl à 1%), ont développé une hypertension artérielle. La pression sanguine systolique chez des rats non-traités à la DOCA et ayant un régime non salé était de 146 +/-3 mmHg. The dose of 3 mg / kg per os caused an antihypertensive effect at 24 hours which lasted up to 48 hours. Hydrochloride of Compound A administered at 30 mg / kg per os decreased systolic blood pressure by 3 hours and the effect was prolonged over a period of 48 hours. A single administration of the hydrochloride of compound A led to a partial effect on hypertension, which effect appears to be lasting for at least 48 hours. The 48-hour systolic pressure reduction results obtained after a single oral administration of hydrochloride of compound A at doses ranging from 0.3 mg / kg to 30 mg / kg are recorded in Table I below and reported in the graph of FIG. 1, which represents the systolic blood pressure in mmHg (mean +/- SD) as a function of time in hours. Table 1 Effects of Compound A Hydrochloride on Blood Pressure in D-Glucose-treated Rats 12 Weeks (Mean +/- SD) Oh 1h 3h 6h 24h 48h vehicle 154 +/- 8 151 +/- 4 150 +/- 5 154 +/- 13 158 +/- 9 153 +/- 9 Compound A 0.3 mg / kg 149 +/- 7 155 +/- 4 154 +/- 6 148 +/- 7 139 +/- 4 155+ / -5 Compound A 3 mg / kg 153 +/- 6 152 +/- 9 149 +/- 9 151 +/- 9 142 +/- 17 141 +/- 13 Compound A 30 mg / kg 158 +/- 9 149 +/- 16 144 +/- 17 141 +/- 9 144 +/- 11 142 +/- 15 20 SD: standard deviation. 2) Hypertension caused by deoxycorticosterone acetate (DOCA) and a saline diet in uninephrectomized rats. Uninephrectomized rats exposed to a mineralocorticoid (DOCA) and a saline diet (1% NaCl) developed arterial hypertension. The systolic blood pressure in non-DOCA-treated rats with an unsalted diet was 146 +/- 3 mmHg.
Chez les rats traités à la DOCA et ayant un régime salé pendant 4 semaines, la pression systolique a augmenté jusqu'à 177 +/- 3 mmHg. Une administration per os de chlorhydrate du composé A à 10 mg/kg tous les jours pendant 4 semaines a ramené la pression systolique des rats traités à la DOCA à 161 +/- 4 mmHg. In DOCA treated rats with a saline diet for 4 weeks, the systolic pressure increased to 177 +/- 3 mmHg. Oral administration of 10 mg / kg Compound A hydrochloride daily for 4 weeks reduced the systolic pressure of the DOCA-treated rats to 161 +/- 4 mmHg.
Les résultats obtenus sont reportés sur le graphe de la figure 2 qui représente la pression systolique en mmHg. En conclusion, les tests ci-dessus réalisés dans des modèles expérimentaux chez le rat, chez lequel le récepteur B1 est inductible comme chez l'homme, montrent que le composé A, antagoniste du récepteur B1, agit sur l'hypertension artérielle. Le composé A peut donc être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, notamment chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, de néphropathies ou ayant eu des accidents ischémiques cardiaques. The results obtained are plotted on the graph of FIG. 2 which represents the systolic pressure in mmHg. In conclusion, the above tests carried out in experimental models in rats, in which the B1 receptor is inducible as in humans, show that compound A, a B1 receptor antagonist, acts on arterial hypertension. Compound A can therefore be used to treat arterial hypertension, particularly in patients with heart failure, nephropathies or having had ischemic heart attacks.