FR2806409A1 - Nouveaux derives heterocycliques de l'acide lipoique, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet des nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques comportant une chaîne latérale dérivée de l'acide lipoïque, lesquels présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et I ou sont des agents permettant la régénération d'antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour " reactive oxygen species " ) et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols. L'invention a également pour objet leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et I ou en tant qu'agents intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols.
Description
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Nouveaux dérivés hétérocycliques de l'acide lipoïque, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques comportant une chaîne latérale dérivée de l'acide lipoïque, lesquels présentent une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases produisant le monoxyde d'azote NO et/ ou sont des agents permettant la régénération d'antioxydants ou d'entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species ") et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols. Ces antioxydants ou entités piégeuses des formes réactives de l'oxygène peuvent être d'origine naturelle, comme par exemple la vitamine E ou le glutathion, ou d'origine synthétique comme certains produits piégeurs de ROS ou des produits présentant à la fois une activité inhibitrice des enzymes NO-synthases et une activité piégeuse de ROS.
Des exemples de tels produits d'origine synthétique peuvent notamment être trouvés dans les demandes de brevet PCT WO 96/09653, WO 98/42696 et WO 98/58934.
L'invention concerne donc en particulier les dérivés correspondant à la formule générale (I) définie ci-après, leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier leur utilisation en tant qu'inhibiteurs des NO-synthases et/ ou agents permettant la régénération d'antioxydants ou d'entités piégeuses des ROS et intervenant d'une façon plus générale dans le statut rédox des groupement thiols.
Compte tenu du rôle potentiel du NO, des ROS et du métabolisme du glutathion en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote et le métabolisme du glutathion ainsi que le statut rédox des groupement thiols sont impliqués, et notamment : . troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant par exemple l'athérosclérose, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus
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cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragiques, les ischémies et les thromboses ; # troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, l'hémorragie sub arachnoïde, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob et les maladies à prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'addiction aux opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, les encéphalopathies d'origine virale ou toxique, la dépression, l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil, les troubles alimentaires (anorexie, boulimie...) ; # troubles du muscle squelettique et des jonctions neuromusculaires (myopathie, myosite) ainsi que les maladies cutanées.
# les maladies prolifératives et inflammatoires comme par exemple l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la détresse respiratoire, la glomérulonéphrite, la cataracte, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastro-intestinal (colite, maladie de
Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées.
Crohn) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, rhinites) ainsi que les hypersensibilités de contact ou retardées.
# les transplantations d'organes.
# les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications incluant les rétinopathies, les néphropathies et les polyneuropathies, la sclérose en plaques, les myopathies.
# le cancer.
# les maladies génétiques autosomiques comme la maladie d'Unverricht-Lunborg # les maladies neurologiques associées à des intoxications (empoisonnement au
Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson).
Cadmium, inhalation de n-hexane, pesticide, herbicide), à des traitements (radiothérapie) ou à des désordres d'origine génétique (maladie de Wilson).
# l'impuissance liée au diabète ;
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# toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement de monoxyde d'azote et/ou du métabolisme du glutathion et du statut rédox des groupement thiols.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote ou d'un dysfonctionnement du métabolisme du glutathion (Kerwin et al., Nitric oxide : a new paradigm for second messengers, J. Med.
Chem. 38,4343-4362, 1995 ; Packer et al., Alpha-lipoic acid as biological antioxidant, Free Radical Biology & Medicine 19,227-250, 1995). C'est le cas notamment dans la maladie de Parkinson qui illustre l'invention (Beal MF, Excitotoxicity and nitric oxide in Parkison's disease pathogenesis, Ann. Neurol. 44[Suppl 1], S110-S114, 1998 ; Donato A et al., Gluthathione in Parkinson's disease: a link between oxidative stress and mitochondrial damage, Ann. Neurol. 32, SI 11 -SI 15, 1992). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote ou rétablir la fonctionnalité biologique des groupements thiols ou du glutathion peuvent apporter des effets bénéfiques.
Par ailleurs les inventeurs ont déjà décrit dans des brevets antérieurs des inhibiteurs de NO Synthases et leur utilisation (brevets US 5,081,148 ; US 5,360,925), et plus récemment l'association de ces inhibiteurs avec des produits possédant des propriétés antioxydantes ou antiradicalaires (demande de brevet PCT WO 98/09653). Ils ont aussi décrit des dérivés d'amidines dans les demandes de brevet PCT WO 98/42696 et WO 98/58934 et des dérivés d'aminopyridines dans la demande de brevet PCT WO 00/02860. Ces dérivés d'amidines ou d'aminopyridines présentent la particularité d'être à la fois des inhibiteurs de NO Synthases et des inhibiteurs de ROS.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hétérocycliques ou benzéniques comportant une chaîne latérale dérivée de l'acide lipoïque, leur préparation et leur application en thérapeutique.
L'invention concerne donc un produit de formule générale (I), caractérisée en ce qu'elle comprend les produits de sous-formules (I)a et (I)b
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dans lesquelles n représente un entier de 0 à 6 ; R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X-Y représente -O-(CH2)r-, -N(R3)-(CH2)r-, -CO(CH2)r-, -CO-N(R3)-(CH,)r-, -N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, X'-Y' représente-(CH2)r-, -(CH2)r-O-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R3)-(CH2)r-, -(CH2)r-
CO(CH2)r-, -(CHZ)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CHZ)r-N(R4)-CO-(CHZ)r-, ou -(CHZ)r-N(R3)- CO-N(R4)-(CH2)r-, r représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un entier de 0 à 6 ; # représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons ou un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un atome halogène ou un radical hydroxy, cyano, amino, alkoxy, alkylamino ou dialkylamino, m représentant un entier de 0 à 6 ; P représente -(CH2)g-, g représente un entier de 0 à 6, ou encore P représente un radical
dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un radical hydroxy, amino, alkoxy, alkylthio, alkylamino ou dialkylamino et n représente un entier de 0 à 6, ou encore R6 représente un hétérocycle de 5 à 6 chaînons dont les chaînons hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux -O-, -N(R7)- et-S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; et enfin A représente le radical
CO(CH2)r-, -(CHZ)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CHZ)r-N(R4)-CO-(CHZ)r-, ou -(CHZ)r-N(R3)- CO-N(R4)-(CH2)r-, r représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un entier de 0 à 6 ; # représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons ou un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un atome halogène ou un radical hydroxy, cyano, amino, alkoxy, alkylamino ou dialkylamino, m représentant un entier de 0 à 6 ; P représente -(CH2)g-, g représente un entier de 0 à 6, ou encore P représente un radical
dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un radical hydroxy, amino, alkoxy, alkylthio, alkylamino ou dialkylamino et n représente un entier de 0 à 6, ou encore R6 représente un hétérocycle de 5 à 6 chaînons dont les chaînons hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux -O-, -N(R7)- et-S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; et enfin A représente le radical
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dans lequel : B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou B représente NR8R9, dans lequel R8 et R9 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou l'un de Rg et R9 représente un radical nitro tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore Rg et R9 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de-CH2-, -NH-, -0- ou-S-, ou encore B représente un radical SRIO dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; ou un sel d'un produit de formule générale (I).
De préférence, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans lesquels se retrouvent au moins une des caractéristiques suivantes : # R6 représente un radical pyrrole, imidazole ou pyrazole ; # # représente un radical pipérazinyle.
Plus particulièrement, l'invention concerne les produits suivants décrits dans les exemples (parfois sous forme de sels) : N'-(4-{4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}phényl)-2- thiophènecarboximidamide ;
N'-(4-{4-[2-( 1,2-dithiolan-3-yl)acëtyl]-1-pipérazinyl } phényl)-2- thiophènecarboximidamide ; N'-[3-({4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide ;
N'-[3-( 4-[2-(1,2-dithiolan-3-yl)acétyl]- 1 -pipérazinyl}méthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide ;
N'-(4-{4-[2-( 1,2-dithiolan-3-yl)acëtyl]-1-pipérazinyl } phényl)-2- thiophènecarboximidamide ; N'-[3-({4-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide ;
N'-[3-( 4-[2-(1,2-dithiolan-3-yl)acétyl]- 1 -pipérazinyl}méthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide ;
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4-(4-{ [amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)- N-[4-(l ,2-dithiolan-3-yl)butyl]-l-pipérazinecarboxamide ; et leurs sels, notamment les chlorhydrates correspondants.
L'invention offre de plus un certain nombre de procédés pour accéder aux produits de formule générale (I) décrits ci-dessus, procédés dont les conditions préférées sont décrites plus loin.
L'invention concerne donc en particulier un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)
(II) dans laquelle n, X, Y, #, X', Y' et P ont la même signification que dans la formule générale (I), a) avec le composé de formule générale (I.i)
dans laquelle B a la même signification que dans la formule générale (I) et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, b) ou avec le composé de formule générale (I.ii)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle,
(II) dans laquelle n, X, Y, #, X', Y' et P ont la même signification que dans la formule générale (I), a) avec le composé de formule générale (I.i)
dans laquelle B a la même signification que dans la formule générale (I) et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, b) ou avec le composé de formule générale (I.ii)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle,
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c) ou avec le composé de formule générale (I.iii)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas où l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, d) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine)
e) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur
(I.V) L'invention concerne également un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle le groupe X-Y représente -CO-N(R3)-(CH2)r-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule générale (I.vi)
(I.vi) dans laquelle n a la même signification que dans la formule générale (I), avec une amine de formule générale (X) ou (Xbis)
dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas où l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, d) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine)
e) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur
(I.V) L'invention concerne également un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle le groupe X-Y représente -CO-N(R3)-(CH2)r-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule générale (I.vi)
(I.vi) dans laquelle n a la même signification que dans la formule générale (I), avec une amine de formule générale (X) ou (Xbis)
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(X) (Xbis) dans lesquelles r, R3, #, X', Y', P et A ont la même signification que dans la formule générale (I), le composé de formule générale (Xbis) étant en outre tel que son hétérocycle # comprend un atome d'azote.
L'invention a également pour objet, à titre de produits nouveaux, des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de composés de formule générale (I), à savoir les composés de formules générales (II), (III), (IV), (X), (Xbis), (XI) et (Xlbis) telles que définies ci-dessus pour (II), (X) et (Xbis), et plus loin pour (III), (IV), (XI) et (Xlbis).
Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques, et donc posséder deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". La présente invention inclut les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber la NO synthase neuronale ou la NO synthase inductible, à régénérer des anti-oxydants, lesquels peuvent être naturels ou synthétiques) ou à assurer la double fonction d'inhibition de la NO synthase et de régénération d'anti-oxydants.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
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L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit pour fabriquer un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et/ ou le statut rédox des groupements thiols sont impliqués, pathologies telles que les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentés par la maladie de Parkinson, les troubles cérébrovasculaires, les maladies prolifératives et inflammatoires, les vomissements, le choc septique, les pathologies résultant des irradiations radioactives, des radiations solaires ou des transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et autosomales, les cancer et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement impliquant le monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut rédox des groupements thiols.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des troubles cérébrovasculaires tels que la migraine, les infarctus cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.
L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'un produit de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit pour fabriquer un médicament destiné à traiter les troubles du système nerveux central ou périphériques tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moëlle épinière, l'addiction aux drogues opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression , l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
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Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actifutilisé.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés ci-après.
A) PREMIERE APPROCHE Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (II), (III) et (IV) selon le schéma 1 où n, X, X', Y, Y', #, P et A sont tels que définis ci-dessus et Gp est un groupe protecteur de type carbamate.
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Schéma 1 Les dérivés d'aniline et d'amines de formule générale (II), peuvent être condensés sur des composés de formule générale (I.i), dans lesquels L représente un groupe partant (en particulier un radical alkoxy, thioalkyle, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle), pour conduire aux composés finaux de formule générale (I) de type amidine substitué (cf. schéma 1). Par exemple, pour B = thiophène, on peut condenser les dérivés de formule générale (II) sur l'iodhydrate de S-méthylthiophène thiocarboxamide, préparé selon une méthode de la littérature (Ann. Chim. (1962), 7, 303-337). La condensation peut s'effectuer par chauffage dans un alcool (par exemple dans du méthanol ou de l'isopropanol), éventuellement en présence de DMF à une température de préférence comprise entre 50 et 100 C pour une durée généralement comprise entre quelques heures et une nuit.
Dans les cas où B = SR10, par exemple S-CH3, ceux-ci peuvent être préparés par la condensation des amines ou anilines de formule générale (II) avec l'isothiocyanate (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur tel que par exemple le groupe
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benzoyle. On déprotége ensuite par clivage du groupe protecteur dans des conditions convenables et la thiourée formée est finalement traitée avec, par exemple, un halogénoalkane pour conduire aux composés finaux de formule générale (I).
Dans les cas où B = NRgR les composés finaux de formule générale (I) sont des guanidines. Celles-ci peuvent être préparées, par exemple, par la condensation des amines ou anilines de formule générale (II) avec les dérivés de formule générale (I.ii) ou (Lui). Les réactifs de formule générale (I.ii) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole sont condensés sur les amines de formule générale (II) selon les conditions décrites dans la littérature (J. Org. Chem. (1992) 57,2497-2502). De même pour les réactifs de formule générale (Lui) dans lesquels L représente, par exemple, un cycle pyrazole et Gp le groupement tBuOCO (Tetrahedron Lett. (1993) 34 (21), 3389-3392) ou bien lorsque L représente le groupement -N-S02-CF3 et Gp le groupement tBuOCO (J. Org. Chem. (1998) 63,3804-3805). Lors de l'ultime étape de la synthèse, la déprotection de la fonction guanidine est effectuée en présence d'un acide fort tel que par exemple l'acide trifluoroacétique.
Dans les cas où B = -NHN02 les composés finaux de formule générale (I) peuvent être préparés, par exemple, par la condensation des amines ou anilines de formule générale (II) avec le réactif de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) selon les conditions décrites dans la littérature ( J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030 ).
Les composés de formule générale (I) b, sont obtenus à partir des composés de formule générale (I) a où n, X, X', Y, Y', Q, P et A sont tels que définis ci-dessus. La transformation des composés lipoïques de formule générale (I) a en les dérivés dihydrolipoïques correspondants (I) b où R, = R2 = H est effectuée dans un solvant alcoolique tel que, par exemple, le méthanol, en présence d'un agent réducteur tel que par exemple NaBH4, NaBH3CN ou l'hydrure d'aluminium et de lithium (LAH). Les composés pour lesquels R, et R2 ne représentent pas tous deux H sont préparés en faisant réagir les composés de formule générale (I) b avec un composé de formule R,- halogène et/ ou R2-halogène où R, et R2 sont tels que définis ci-dessus et l'atome halogène est un groupe partant. La réaction est effectuée, par exemple, dans un solvant approprié tel que le THF, l'acétone, l'acétate d'éthyle en présence d'une base comme K2CO3 ou la triéthylamine, pour conduire aux composés de formule générale (I)b.
Préparation des composés de formule générale (II) : Les intermédiaires de formule générale (II), sont obtenus à partir de la coupure d'un groupe protecteur (Gp) ou par réduction d'un groupement nitro.
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Les intermédiaires de formule générale (II), dans lesquels n, X, X', Y, Y', Q, et P sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (III) ou (IV), schéma 1, qui sont des composés comportant respectivement une amine ou aniline protégée (NHGp) sous forme, par exemple, d'un carbamate ou un groupement nitro. Dans le cas particulier des groupes BOC, ceux-ci sont déprotégés classiquement à l'aide de TFA ou HCI , pour conduire finalement aux amines et anilines primaires de formule générale (II). La réduction de la fonction nitro des intermédiaires de formule générale (IV), schéma 1, dans lesquels n, X, X', Y, Y', Q, et P sont tels que définis ci-dessus, est effectuée, par exemple, en chauffant le produit dans un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle avec un peu d'éthanol en présence de SnCl2 (J Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842) en présence de SnCl2 / Zn (Synthesis. (1996),9,1076-1078), à l'aide de NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) dans un solvant tel que l'éthanol, ou alors en utilisant du Ni Raney additionné d'hydrate d'hydrazine (Monatshefte für Chemie, (1995), 126,725-732), ou bien à l'aide d'indium dans un mélange d'éthanol et de chlorure d'ammonium à reflux (Synlett (1998) 9, 1028). Ensuite le produit de double réduction est ré-oxydé en présence de chlorure ferrique (FeCl3) (Synlett (1991) 10, 717- 718 ) ou d'iode (Tetrahedron Letters.(1997), 38 (33), 5785-5788 ) pour conduire finalement aux amines et anilines de formule générale (II) contenant de nouveau le motif dithiolane.
Préparation des composés de formule générale (III) et (IV) : Synthèse des carboxamides de formule générale (III) et (IV) : Les carboxamides de formule générale (III) et (IV) dans lesquels n, X, Y, X', Y', Q et P sont tels que définis ci-dessus, lesquels peuvent posséder soit une fonction amide dont l'azote appartient à l'hétérocycle Q, soit en une fonction amide dont l'azote est fixé au radical Q ou à une chaîne alkylène liée à ce radical, schéma 2, sont préparés par condensation des acides de formule générale (I.vi) avec les amines ou anilines monoprotégées de formule générale (VI) et (VIII) ou les dérivés nitro de formule générale (VII) et (IX). Les liaisons carboxamides sont formées dans des conditions classiques de synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'carbonyldiimidazole (CDI) (J Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le
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chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) ou en présence de chloroformiate d'isobutyle et de N-méthyl morpholine (Org. Prep. Proced.
Int., (1975), 35, 215). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (Lvi) et des amines / anilines de formule générale (VI), (VII), (VIII) et (IX) non commerciaux, sont décrites plus loin.
0 Vl/n)# X'-Y'-P-NHGp H0-X'-Y'-P-NHGP - 0t0-X'-Y'-P-NHGP (VI) s-s (III) Enz >\ y# tin /" ~\ V- x'-y'-p-no2 0 HN - Ci) # X'-Y'-P-NO, ## \ '7n ( + (VII) s-s a (IV) (I.v;) (R,)HNX'-Y'-P-NHGP - 0tNX'-Y'-P-NHGP S-S (VIII) (III) ou Xn /x'-r-p-NO2 (R3)HNSZrX'-Y'-P-NO2 - 0tNX'-Y'-P-NO, (IX) s-s (IV)
Schéma 2 B) DEUXIEME APPROCHE Les composés de formule générale (I) peuvent aussi être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (X), (XI), (XII) et (XIII) (ou (Xbis), (XIbis), (XIIbis) et (XIIIbis) lorsque la fonction amine fait partie de l'hétérocycle Q) selon le schéma 3 dans lequel n, X, X', Y, Y', Q, P et A sont tels que définis ci-dessus et Gp, et Gp2 sont des groupe protecteurs : par exemple, quand Y = -NR3-, Gp1 peut être un groupe protecteur de type carbamate ou quand Y = -O-, Gp, peut être un groupe protecteur de type benzyle ou d'autres groupes protecteurs (Gpl) connus de l'homme du métier. Gp2 peut aussi être un groupe protecteur de type carbamate ou d'autres groupes protecteurs (Gp2) connus de l'homme du métier.
Schéma 2 B) DEUXIEME APPROCHE Les composés de formule générale (I) peuvent aussi être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (X), (XI), (XII) et (XIII) (ou (Xbis), (XIbis), (XIIbis) et (XIIIbis) lorsque la fonction amine fait partie de l'hétérocycle Q) selon le schéma 3 dans lequel n, X, X', Y, Y', Q, P et A sont tels que définis ci-dessus et Gp, et Gp2 sont des groupe protecteurs : par exemple, quand Y = -NR3-, Gp1 peut être un groupe protecteur de type carbamate ou quand Y = -O-, Gp, peut être un groupe protecteur de type benzyle ou d'autres groupes protecteurs (Gpl) connus de l'homme du métier. Gp2 peut aussi être un groupe protecteur de type carbamate ou d'autres groupes protecteurs (Gp2) connus de l'homme du métier.
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Schéma 3
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Préparation des composés de formule générale (I) : Synthèse des carboxamides de formule générale (I) : Les carboxamides de formule générale (I), schéma 4, dans lesquels n, X',Y', Q, P et A sont tels que définis ci-dessus, sont préparés par condensation des acides de formule générale (I.vi) avec les amines / anilines de formule générale (X) et (X)bis. Les liaisons carboxamides sont formées dans des conditions classiques de synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (SpringerVerlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF, en présence d'un réactif de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) ou en présence de chloroformiate d'isobutyle et de N-méthyl morpholine (Org. Prep. Proced. Int., (1975), 35,215). Les synthèses des acides carboxyliques de formule générale (I.vi) non commerciaux, sont décrites plus loin.
Schéma 4 Synthèse des urées de formule générale (I) Les urées de formule générale (I), schéma 5, dans lesquelles n, X',Y\ #, P et A sont tels que définis ci-dessus, sont préparées, par exemple, par condensation des acides de formule générale (I.vi) avec les amines / anilines de formule générale (X) et (X)bis dans du toluène en présence de diphénylphosphoryl azide (DPPA) et de triéthylamine, par exemple à une température de 80 C et pendant 2 à 3 heures.
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Schéma 5 Préparation des composés de formule générale (X), (X)bis, (XI), (XI)bis, (XII), (XII)bis, (XIII) et (XIII)bis : Les composés de formule générale (X) et (X)bis sont obtenus à partir de la coupure d'un groupe protecteur. Les composés de formule générale (X) et (X)bis, dans lesquels X', Y, Y', Q, P et A sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (XI) et (XI)bis, schéma 3, qui sont des composés comportant une amine / aniline protégée (NHGp) sous forme, par exemple, d'un carbamate ou d'un alcool ou phénol protégé par un groupe benzyle (O-benzyle) ou par d'autres groupes protecteurs (Gp1, Gp2) connus de l'homme du métier. Dans le cas particulier des groupes BOC, ceux-ci sont déprotégés classiquement à l'aide d'acide trifluoroacétique (TFA) ou de HCI, les groupes O-benzyle étant quant à eux déprotégés classiquement par hydrogénation catalytique en présence de Pd sur charbon, et l'on obtient finalement les composés de formule générale (X) et (X)bis.
Les composés de formule générale (XI) et (XI)bis peuvent être préparés à partir des intermédiaires de formule générale (XII) et (XII)bis et (XIII) et (XIII)bis selon le schéma 3 où Q, Y, X', Y', P sont tels que définis ci-dessus et Gp, et Gp2 sont des groupes protecteurs.
Les dérivés d'aniline/ d'amines de formule générale (XII) et (XII)bis peuvent être condensés sur des composés de formule générale (I.i, Iii, et Iiii), dans lesquels L représente un groupe partant et avec (I.iv et I.v) comme précédemment décrit pour les
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composés de formule générale (I) dans le schéma 1, pour conduire finalement aux composés de formule générale (X) et (X)bis, schéma 3.
Les composés de formule générale (XII) et (XII)bis, sont obtenus à partir de la réduction d'un groupement nitro des composés de formule générale (XIII) et (XIII)bis.
La réduction de la fonction nitro des composés de formule générale (XIII) et (XIII)bis, schéma 3, dans lesquels Q, Y, X', Y' et P sont tels que définis ci-dessus, est effectuée, par exemple, classiquement par hydrogénation catalytique en présence de Pd sur charbon, ou bien en chauffant le produit dans un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle avec un peu d'éthanol en présence de SnCl2(J. Heterocyclic Chem. (1987), 24, 927-930 ; Tetrahedron Letters (1984), 25 (8), 839-842), en présence de SnCl2/ Zn (Synthesis. (1996),9,1076-1078) ou encore à l'aide de NaBH4-BiCl3 (Synth. Com. (1995) 25 (23), 3799-3803) dans un solvant tel que l'éthanol, ou alors en utilisant du Ni Raney additionné d'hydrate d'hydrazine (Monatshefte für Chemie, (1995), 126,725-732), ou enfin à l'aide d'indium dans un mélange d'éthanol et de chlorure d'ammonium à reflux (Synlett (1998) 9, 1028), pour conduire finalement aux amines et anilines primaires de formule générale (XII) et (XII)bis.
La synthèse des composés de formule générale (XIII) et (XIII)bis non commerciaux, est décrite plus loin.
Préparation de certains intermédiaires de synthèse non commerciaux : Les acides de formule générale (I.vi) non commerciaux, dans lesquels m est tel que défini ci-dessus sont accessibles à partir de méthodes de la littérature. Par exemple, l'acide trisnorlipoïque [acide 2-( 1,2-dithiolan-3-yl) acétique] est obtenu en 5 étapes selon un protocole expérimental décrit dans Tetrahedron Letters.(1997), 38 (33), 5785-5788.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
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EXEMPLES Exemple 1 : de N'-(4-{4-[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-1pipérazinyl}phényl)-2-thiophènecarboximidamide : A. Méthode selon la première approche :
l.A.l) l-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine : A une solution de 5,0 g (24,13 mmol) d'acide (DL) -thioctique dans 120 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 5,0 g (24,13 mmol) de nitrophénylpipérazine, triéthylamine (14,Oml), 4. 24 g (31,37 mmol) d'hydroxybenzotriazole, 12,0 g (62,73 mmol) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 C, on dilue l'ensemble avec 400 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 200 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le solide obtenu est filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 6,21 g d'un produit solide jaune avec un rendement de 65 %.
l.A.l) l-[5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-4-(4-nitrophényl)pipérazine : A une solution de 5,0 g (24,13 mmol) d'acide (DL) -thioctique dans 120 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 5,0 g (24,13 mmol) de nitrophénylpipérazine, triéthylamine (14,Oml), 4. 24 g (31,37 mmol) d'hydroxybenzotriazole, 12,0 g (62,73 mmol) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 C, on dilue l'ensemble avec 400 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 200 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le solide obtenu est filtré et rincé à l'éther diéthylique pour obtenir, après séchage, 6,21 g d'un produit solide jaune avec un rendement de 65 %.
Point de fusion : 97,6-98,5 C.
1.A.2) 4-(4-5-(1,2-dithiolan-3 yl)pentanoylJ-1 pipérazinylaniline : A une solution de 5,2 g (13,20 mmol) de l'intermédiaire l.A.l dans 60 ml d'éthanol, on ajoute successivement 16 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée et 21,0 g (0,183 mol) d'Indium en poudre puis l'on porte le milieu réactionnel à reflux pendant 5 heures (Synlett (1998) 9,1028). L'ensemble est refroidi à température ambiante et filtré sur célite. Le filtrat est alcalinisé à pH 10 avec une solution d'hydroxyde de sodium à 50%. Le produit réduit est extrait à l'aide de 4 fois 150 ml de dichlorométhane. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour conduire à une huile jaune. On dissout l'huile dans un mélange de 15 ml de diméthylformamide et 20 ml d'acétate d'éthyle. L'ensemble est refroidi à l'aide d'un bain de glace, à 0 C, et on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de bicarbonate de potassium à 10%. Après avoir agité le mélange réactionnel environ 10 minutes à 0 C, on ajoute la solution d'Iode (3,45g dans 40ml d'acétate d'éthyle) goutte à goutte jusqu'à ce que la coloration de l'iode persiste. Le produit est extrait à l'aide de 4 fois 100 ml de l'acétate d'éthyle, la solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = 5 % d'éthanol dans dichlorométhane) pour conduire à un huile jaune, 3,03 g, avec un rendement de 63%.
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MH+ = 366,2.
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, 8) : 1,39 (m, 2H, CH2); 1,50-1,70 (m, 4H, CH2) ; 1,87 (m, 1H, CH2) ; 2,32 (m, 2H, CH2) ;2,34 (m, 1H, CH2) ; 2,80-2,88 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,17 (m, 2H, CH2) ; 3,53 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,59 (m, 1H, -S-CH-) ; 4,58 (s, 2H, NH2) ; 6,50 (d, 2H, arom., J = 7,0 Hz) ; 6,69 (d, 2H, arom., J = 7,0 Hz).
I.A.3) Chlorhydrate de N'-(4-{4-[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-
l-pipérazinyl}phényl)-2-thiophènecarboximidamide : L'intermédiaire 1.A.2 (0,5 g ; mmol) est dissous dans du 2-propanol (15 ml) et on ajoute 0,582 g d'iodhydrate de S-méthyl-2-thiophène thiocarboximide (2,04 mmol) (Ann. Chim., (1962), 7,303-337). Après agitation à 25 C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHC03. Après décantation, la phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'une solution saturée de NaHC03, d'eau puis de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On dissout ensuite la base libre dans 5 ml d'éthanol et la solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte à goutte de 0,3 ml d'une solution IN de HCl dans de l'éther éthylique anhydre.
l-pipérazinyl}phényl)-2-thiophènecarboximidamide : L'intermédiaire 1.A.2 (0,5 g ; mmol) est dissous dans du 2-propanol (15 ml) et on ajoute 0,582 g d'iodhydrate de S-méthyl-2-thiophène thiocarboximide (2,04 mmol) (Ann. Chim., (1962), 7,303-337). Après agitation à 25 C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHC03. Après décantation, la phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'une solution saturée de NaHC03, d'eau puis de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On dissout ensuite la base libre dans 5 ml d'éthanol et la solution est refroidie à l'aide d'un bain de glace avant l'addition goutte à goutte de 0,3 ml d'une solution IN de HCl dans de l'éther éthylique anhydre.
Après 15heures d'agitation à 25 C, les cristaux obtenus sont filtrés et rincés à l'éther diéthylique pour obtenir après séchage 0,320 g d'un produit solide jaune avec un rendement de 43 %. Point de fusion : 203-203,7 C.
:~Mh9-ç! - -J.9.J}~!-ç!! ~p.p..9~çh~~: 1.B.1) 4-( 4-nitrophényl)-1-pipérazinecarboxylate de tert-butyle On dissout 5,55 g (26,5 mmol) de 1-(4-nitrophényl)pipérazine dans un mélange de 60 ml de dichlorométhane et 8,2 ml de triéthylamine. L'ensemble est refroidi à l'aide d'un bain de glace avant l'addition en plusieurs portions de 6. 4 g (29,2 mmol) de (Boc)20. Le mélange réactionnel est agité à 23 C pendant 12 heures et versé dans un mélange eauglace. La phase organique est décantée, lavée successivement par 20 ml d'eau et 20 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration sous vide, puis trituration avec de l'éther isopropylique, on obtient un solide jaune avec un rendement quantitatif. Point de fusion : 143,7-145,7 C.
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1.B.2) 4-(4-aminophényl)-l-pipérazinecarboxylate de tert-butyle Dans un autoclave en acier inox équipé d'un barreau magnétique, on introduit une solution de l'intermédiaire l.B.l (7,63 g; 25,0 mmol) dans 40 ml d'un mélange dichlorométhane/éthanol (30ml / 50ml) ainsi que 1,0 g de Pd/C à 10%. Le mélange réactionnel est agité sous pression d'hydrogène (1,5 bar) pendant 12 heures à une température de 20 C. Le Pd/C est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié par trituration avec l'éther, on obtient une poudre grise (4,96 g ; de 71 %). Point de fusion : 145 C.
1.B.3) 4-(4-(amino(2-thienyl)méthylidèneJamino)phényl)-1- pipérazinecarboxylate de tert-butyle L'intermédiaire 1.B.2 (4,96 g ; 17,9 mmol) est dissous dans du 2-propanol (150 ml) et l'on ajoute 7,66 g d'iodhydrate de S-méthyl-2-thiophène thiocarboximide (26,8 mmol) (Ann. Chim., (1962), 7,303-337). Après agitation à 25 C pendant 15 heures, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et une solution aqueuse saturée de NaHC03. Après décantation, la phase organique est lavée successivement par 50 ml d'une solution saturée de NaHC03, d'eau et de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. La solide obtenus est filtrés et rincés à l'isopentane pour obtenir, après séchage, 6,91 g d'un produit solide jaune (rendement de 78%). Point de fusion : 164 C
1.B.4) N-[4-(I-pipérazinyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide Dans une solution à 0 C de l'intermédiaire 1.B.3 (5,40 g ; mmol) dans de l'acétate d'éthyle (200 ml), on passe un courant d'HCl gaz bulle à bulle. On laisse le mélange revenir à température ambiante durant la nuit. On fait passer un courant d'Argon à travers la masse réactionnelle, puis la poudre obtenue est filtrée et lavée avec l'acétate d'éthyle pour conduire à un solide blanc-beige (5,0 g ; rendement de 99 %). Point de fusion: 180 C.
1.B.4) N-[4-(I-pipérazinyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide Dans une solution à 0 C de l'intermédiaire 1.B.3 (5,40 g ; mmol) dans de l'acétate d'éthyle (200 ml), on passe un courant d'HCl gaz bulle à bulle. On laisse le mélange revenir à température ambiante durant la nuit. On fait passer un courant d'Argon à travers la masse réactionnelle, puis la poudre obtenue est filtrée et lavée avec l'acétate d'éthyle pour conduire à un solide blanc-beige (5,0 g ; rendement de 99 %). Point de fusion: 180 C.
1.B.5) Chlorhydrate de N'-(4-{4-[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-1-
pipérazinyl} phényl)- 2 -thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé 1.A.1. Le chlorhydrate est fait de la même façon que pour l'intermédiaire LA. 3. On obtient le solide jaune attendu.
pipérazinyl} phényl)- 2 -thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est analogue à celui décrit pour le composé 1.A.1. Le chlorhydrate est fait de la même façon que pour l'intermédiaire LA. 3. On obtient le solide jaune attendu.
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Exemple 2 : N'-(4-{4-[2-(1,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-1-pipérazinyl}phényl)-2- thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, méthode A. L'acide norlipoïque, (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788), remplaçant l'acide lipoïque, pour conduire à un solide jaune (0,126 g).
MH+= 433,2.
RMN 1H (DMSO d6, 400 MHz, 8) : 1,97 (m, 1H, CH2) ; 2,40 (m, 1H, CH2) ; 2,75 (m, 1H,CH2) ; 2,87 (m, IH,CH2); 3. 04 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,09 (m, 1H,CH2) ; 3,21 (m, 1H, CH2) ; 3,59 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,97 (m, 1H, -S-CH-) ; 6,26 (s large, 2H, NH2) ; (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz) ; 6,94 (d, 2H, arom., J = 8,6 Hz) ; 7,07 (m, 1 H,CH-thiophène) ; 7,57 (m, 1 H,CH-thiophène) ; 7,70 (m, 1 H,CH-thiophène).
Exemple 3 : chlorhydrate de N'-[3-({4-[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-1- pipérazinyl}méthyl)phényl]-2-thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, méthode A. On obtient un solide blanc (0,220 g). Point de fusion : 240,0-240,5 C.
Exemple 4 : N'-[3-({4-[2-(1,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-1-pipérazinyl}méthyl)phényl]- 2-thiophènecarboximidamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour le composé 1, méthode A. L'acide norlipoïque, (Tetrahedron Letters (1997), 38 (33), 5785-5788), remplaçant l'acide lipoïque, pour conduire à une mousse jaune (0,20 g).
MH+ = 447,2.
RMN 1H (DMSO d6,400 MHz, #) : 1,96 (m, 1H, CH2) ; 2,34-2,40 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 2,49 (m, 1H, CH2) ; 2,71 (m, IH,CH2); 2,80 (m, 1H, CH2); 3,08 (m, 1H, CH2) ; 3,28 (m, 1H, CH2) ; 3,41 (m, 4H, CH2-pipérazine) ; 3,46 (3,2H, CH2) ; 3,93 (m, 1H, -S-CH-) ; 6,54 (s large, 2H, NH2) ; 6,77 (d, 1H, arom., J = 7,60 Hz) ; 6,82 (s, 1H, arom) ; 6,95 (d, 1H, arom., J = 7,60 Hz) ; (m, 1H,CH-thiophène) ; 7,26 (t, 1H, arom., J = 7,60 Hz) ; 7,63 (m, 1H, CH-thiophène) ; 7,74 (m, 1H, CH-thiophène).
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Exemple 5 : 4-(4- f [amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)N-[4-(1,2-dithiolan-3-yl)butyl]-1-pipérazinecarboxamide : Sous atmosphère d'argon, on solubilise 0,206 g (1,0 mmol) d'acide lipoïque dans du dioxane (5 ml), de l'acétonitrile (5 ml) et de la triéthylamine (0,3 ml). Du diphénylphosphoryl azide (0,24ml; 1,0 mmol) est ajouté puis le milieu réactionnel porté à 80 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors refroidi à l'aide d'un bain de glace puis l'intermédiaire 1.B.4 (0,395 g ; 1,0 mmol) additionné. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 C, on dilue l'ensemble avec 100 ml d'eau et l'agitation est maintenue 30 minutes supplémentaires. Le produit est extrait à l'aide de 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On procède alors à une purification sur colonne de silice (éluant = 10 % d'éthanol dans du dichlorométhane) pour conduire à un solide jaune. Le solide jaune est purifié davantage par recristallisation dans de l'éthanol pour donner 0,25 g de produit (rendement de 46,4%). Point de fusion : 201,1-201,8 C Etude pharmacologique des produits de l'invention Etude des effets sur la NO synthase constitutive neuronale de cervelet de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur effets sur la transformation par la NO synthase de la [3H]L-arginine en [ H]L-citrulline en accord avec la méthode modifiée de Bredt et Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87 : Des cervelets de rats Sprague-Dawley (300g - Charles River) sont rapidement prélevés, disséqués à 4 C et homogénéisés dans un volume de tampon d'extraction (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, pepstatin A 10 mg/ml, leupeptine 10 mg/ml). Les homogénats sont ensuite centrifugés à 21000 g pendant 15 min à 4 C.
Le dosage se fait dans des tubes à essai en verre dans lesquels sont distribués 100 III de tampon d'incubation contenant 100 mM d'HEPES (pH 7,4), 2 mM d'EDTA, 2,5 mM de CaCl2, 2 mM de dithiotréitol, 2 mM de NADPH réduit et 10 g/ml de calmoduline.
On ajoute 25 III d'une solution contenant 100 nM de [3H]L-arginine (Activité spécifique : 56. 4 Ci/mmole, Amersham) et 40 M de L-arginine non radioactive. La réaction est initiée en ajoutant 50 III d'homogénat, le volume final étant de 200 III (les 25 III manquants sont soit de l'eau, soit le produit testé. Après 15 min, la réaction est stoppée avec 2 ml de tampon d'arrêt (20 mM d'HEPES, pH 5,5,2 mM d'EDTA). Après
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passage des échantillons sur une colonne de 1 ml de résine DOWEX, la radioactivité est quantifiée par un spectromètre à scintillation liquide.
Les composés des exemples 1, 2, 3, 4 et 5 décrits ci-dessus présentent une CI50 inférieure à 4,5 M.
Etude des effets sur le stress oxidatif induit par le glutamate sur des cellules en culture (HT-22).
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leur capacité à protéger les cellules d'une lignée hippocampale de souris (HT-22) d'un stress oxidatif provoqué par le glutamate. La biosynthèse de glutation, élément essentiel de détoxification cellulaire des radicaux libres, nécessite le transport actif de cystine à l'intérieur de la cellule. Le glutamate en s'opposant à la pénétration de la cystine provoque une réduction du taux de gluthation qui conduit à la mort de la cellule par stress oxidatif (Davis, J.B. and Maher, P., Brain Res., (1994) 652: 169-173; Murphy, T. H. et al., Neuron, (1989) 2 : Les cellules sont cultivées à 37 C dans un milieu DMEM additionné de 10% de sérum de veau f#tal. Les essais sont réalisés dans des plaques 96 puits contenant 5000 cellules par puits. Le glutamate (5 mM) est ajouté au milieu contenant ou non les produits à tester. La viabilité cellulaire est testée après 24 h par la méthode du MTT (Hansen, M. B. et al., J Immunol.Methods (1989) 119: 203-210). La capacité des composés à protéger les cellules de l'action toxique du glutamate est estimée en CE50, calculée par rapport à la viabilité de cellules non soumises à l'action du glutamate considérée comme viabilité 100%.
Claims (13)
- (I) a (I) b dans lesquelles n représente un entier de 0 à 6 ; R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; X-Y représente -O-(CH2)r-, -N(R3)-(CH2)r-' -CO(CH2)r-' -CO-N(R3)-(CH2)r-, -N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, X'-Y' représente -(CH2)r-' -(CH2)r-O-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R3)-(CH2)r-' -(CH2)r-CO(CH2)r-' -(CH2)r-CO-N(R3)-(CH2)r-, -(CH2)r-N(R4)-CO-(CH2)r-, ou -(CH2)r-N(R3)-CO-N(R4)-(CH2)r-, r représentant indépendamment à chaque fois qu'il intervient un entier de 0 à 6 ; Q représente un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, un hétérocycle non aromatique de 4 à 7 chaînons ou un radical phénylène substitué par un radical R5, R5 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)m-Q dans lequel Q représente un atome halogène ou un radical hydroxy, cyano, amino, alkoxy, alkylamino ou dialkylamino, m représentant un entier de 0 à 6 ; P représente-(CH2)g-, g représente un entier de 0 à 6, ou encore P représente un radicalRevendications 1. Produit de formule générale (I), caractérisée en ce qu'elle comprend les produits de sous-formules (I) a et (I)b<Desc/Clms Page number 26>dans lequel : B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N et notamment les radicaux thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, le radical aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les radicaux alkyle, alkényle ou alkoxy linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou B représente NRgR9, dans lequel Rg et R9 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou l'un de R8 et R9 représente un radical nitro tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore Rg et R9 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de cinq à six chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH2-, -NH-, -0- ou-S-, ou encore B représente un radical SRIO dans lequel RIO représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; ou un sel d'un produit de formule générale (I).dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n-Q' dans lequel Q' représente un radical hydroxy, amino, alkoxy, alkylthio, alkylamino ou dialkylamino et n représente un entier de 0 à 6, ou encore R6 représente un hétérocycle de 5 à 6 chaînons dont les chaînons hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux -O-, -N(R7)- et-S-, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; et enfin A représente le radical<Desc/Clms Page number 27>N-[4-(1,2-dithiolan-3-yl)butyl]-1-pipérazinecarboxamide ; ou d'un de leurs sels.N'-[3-({4-[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-1-pipérazinyl}méthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide ; N'-[3-({4-[2-(l,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-l-pipérazinyl}méthyl)phényl]-2- thiophènecarboximidamide ; 4-(4-{[amino(2-thiényl)méthylidène]amino}phényl)-N'-(4- 4-[2-( 1,2-dithiolan-3-yl)acétyl]-1-pipérazinyl } phényl)-2- thiophènecarboximidamide ;N'-(4-{4-[5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoyl]-1-pipérazinyl}phényl)-2- thiophènecarboximidamide ;
- 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants :
- 3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II)(II) dans laquelle n, X, Y, #, X', Y' et P ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, a) avec le composé de formule générale (I.i)dans laquelle B a la même signification que dans la formule générale (I) et L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle,<Desc/Clms Page number 28>(Liv) e) ou enfin avec le dérivé de formule (I.v) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur S=#=N-Gp (I.v)
- 4. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle le groupe X-Y représente -CO-N(R3)-(CH2)r-, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule générale (I.vi)dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, et Gp un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, cette réaction étant suivie, dans le cas où l'on opte pour la réaction avec le composé de formule générale (I.iii), par une hydrolyse en présence d'un acide fort, par exemple l'acide trifluoroacétique, d) ou avec le dérivé de formule (I.iv) (N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine)dans laquelle L représente un groupe partant, par exemple un radical alkoxy, alkylthio, acide sulfonique, halogénure, alcool arylique ou tosyle, c) ou avec le composé de formule générale (I.iii)b) ou avec le composé de formule générale (I.ii)<Desc/Clms Page number 29>dans lesquelles r, R3, #, X', Y', P et A ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, le composé de formule générale (Xbis) étant en outre tel que son hétérocycle # comprend un atome d'azote.dans laquelle n a la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1, avec une amine de formule générale (X) ou (Xbis)
- 5. A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules générales (II), (III) et (IV)dans lesquelles n, X', Y', P et A ont la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1 ; Q a la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1 ; X-Y a la même signification que dans la formule générale (I) de la revendication 1 en ce qui concerne les composés de formules générales (II), (III) et (IV), Y représentant<Desc/Clms Page number 30>un radical -O-(CH2)r- ou -N(R3)-(CH2)r- en ce qui concerne les composés de formules générales (X) et (XI) ; Gp représente un groupe protecteur de type carbamate, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle ; r étant un entier de 0 à 6.
- 6. A titre de médicament, un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier.
- 7. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
- 8. Utilisation d'un produit de formule générale (1) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à inhiber la NO synthase.
- 9. Utilisation d'un produit de formule générale (1) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à régénérer des anti-oxydants.
- 10. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament ayant à la fois une activité d'inhibition de la NO synthase et de régénération d'antioxydants.
- 11. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et / ou le statut rédox des groupements thiols sont impliqués, pathologies telles que les troubles du système nerveux central ou périphérique particulièrement bien représentés par la maladie de Parkinson, les troubles cérébrovasculaires, les maladies prolifératives et inflammatoires, les vomissements, le choc septique, les pathologies résultant des irradiations radioactives, des radiations solaires ou des transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et autosomales, les cancer et toutes les pathologies caractérisées par une production ou un dysfonctionnement impliquant le monoxyde d'azote et/ou impliquant le statut rédox des groupements thiols.
- 12. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament<Desc/Clms Page number 31>destiné à traiter des troubles cérébrovasculaires tels que la migraine, les infarctus cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses.
- 13. Utilisation d'un produit de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit, pour fabriquer un médicament destiné à traiter les troubles du système nerveux central ou périphériques tels que les maladies neurodégénératives, la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moëlle épinière, l'addiction aux drogues opiacées, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance, les troubles de l'érection et de la reproduction, les désordres cognitifs, les encéphalopathies, la dépression , l'anxiété, la schizophrénie, l'épilepsie, les troubles du sommeil et les troubles alimentaires.
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