FR2856060A1 - PROTECTIVE GROUP CLAVABLE BY SERUM ALBUMINS - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante :en tant que groupement protecteur clivable.The invention relates to the use of the compounds of general formula (I) below: as a cleavable protective group.
Description
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GROUPEMENT PROTECTEUR CLIVABLE PAR LES ALBUMINES SERIQUES
La présente invention concerne un groupement protecteur, notamment de composés bioactifs ou chromogènes, clivable par les albumines sériques. PROTECTIVE GROUP CLAVABLE BY SERUM ALBUMINS
The present invention relates to a protective group, in particular of bioactive or chromogenic compounds, cleavable by serum albumin.
Dans ses développements les plus récents, la protection de composés bioactifs, tels que les drogues ou les hormones, pour donner des prodrogues ou des prohormones, est basée sur le blocage d'une fonction indispensable à l'activité biologique de ces composés et leur activation, par clivage enzymatique du groupement protecteur in vivo. In its most recent developments, the protection of bioactive compounds, such as drugs or hormones, to give prodrugs or prohormones, is based on the blocking of a function essential to the biological activity of these compounds and their activation , by enzymatic cleavage of the protective group in vivo.
La protection de composés bioactifs permet de : (i) modifier la pharmacocinétique de ces composés, (ii) modifier les propriétés de solubilité et de franchissement des barrières biologiques des composés en question, (iii) libérer les composés uniquement au niveau du site d'action ciblé. The protection of bioactive compounds makes it possible to: (i) modify the pharmacokinetics of these compounds, (ii) modify the properties of solubility and of crossing the biological barriers of the compounds in question, (iii) release the compounds only at the site of targeted action.
Deux types d'approches sont utilisés afin de libérer les composés au niveau d'un site d'action particulier. Two types of approach are used to release the compounds at a particular site of action.
Dans un premier cas, le clivage enzymatique est réalisé par une enzyme naturellement et spécifiquement présente au site d'action ciblé. C'est le cas notamment des drogues antitumorales modifiées en prodrogue par l'ajout d'un groupement glucuronide (Florent et al., J Med. Chem. (1998) 41:3572-3581 ; Leu et al., J Med. Chem. (1999) 42 :3623-3628). ce cas, une p-glucuronidase, présente en plus grande quantité au niveau des tumeurs, libère la drogue active directement auprès des cellules cancéreuses. In a first case, the enzymatic cleavage is carried out by an enzyme naturally and specifically present at the targeted site of action. This is particularly the case for anti-tumor drugs modified as a prodrug by the addition of a glucuronide group (Florent et al., J Med. Chem. (1998) 41: 3572-3581; Leu et al., J Med. Chem . (1999) 42: 3623-3628). in this case, a p-glucuronidase, present in greater quantities in tumors, releases the active drug directly from cancer cells.
Dans un deuxième cas, le clivage enzymatique est réalisé par une activité enzymatique portée par un anticorps ciblant spécifiquement les sites d'actions; souhaités (Syrigos et Epenetos, Anticancer Res. (1999) 19 :605-614). une adaptation de ce procédé, il a été suggéré de protéger une hormone, l'insuline, pour former une proinsuline, et de l'activer par injection d'un anticorps catalytique (Worall et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001)
98 :13514-13518). Ce procédé d'activation semble toutefois délicat à mettre en #uvre, ne serait-ce que pour des raisons d'immunogénicité de l'anticorps injecté. In a second case, the enzymatic cleavage is carried out by an enzymatic activity carried by an antibody specifically targeting the sites of action; desired (Syrigos and Epenetos, Anticancer Res. (1999) 19: 605-614). an adaptation of this process, it has been suggested to protect a hormone, insulin, to form a proinsulin, and to activate it by injection of a catalytic antibody (Worall et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001)
98: 13514-13518). This activation process, however, seems delicate to implement, if only for reasons of the immunogenicity of the antibody injected.
Jusqu'à présent il n'existe donc pas de système simple permettant d'activer dans le compartiment plasmatique un composé bioactif protégé par des groupements clivables. Up to now, therefore, there has been no simple system enabling a bioactive compound protected by cleavable groups to be activated in the plasma compartment.
Un des buts de l'invention est par conséquent de fournir un système simple de protection de composés bioactifs, tels que des drogues ou des hormones, ou de composés chromogènes, par ajout d'un groupement protecteur, pour former notamment des prodrogues One of the aims of the invention is therefore to provide a simple system for protecting bioactive compounds, such as drugs or hormones, or chromogenic compounds, by adding a protective group, in particular to form prodrugs
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ou des prohormones, le groupement protecteur étant clivable in vivo dans le compartiment plasmatique, en particulier grâce à l'action d'albumines sériques, son clivage permettant l'activation des composés auxquels il était lié, et notamment la conversion des prodrogues ou des prohormones, respectivement en drogues et en hormones. or prohormones, the protective group being cleavable in vivo in the plasma compartment, in particular thanks to the action of serum albumin, its cleavage allowing the activation of the compounds to which it was linked, and in particular the conversion of prodrugs or prohormones , respectively in drugs and hormones.
Un des buts de l'invention est également de fournir un groupement protecteur susceptible de se lier à des composés bioactifs ou à des composés chromogènes et d'être clivé des composés auxquels il est lié, par l'action catalytique d'albumines sériques, in vivo ou in vitro. One of the aims of the invention is also to provide a protective group capable of binding to bioactive compounds or to chromogenic compounds and of being cleaved from the compounds to which it is linked, by the catalytic action of serum albumin, in vivo or in vitro.
Un autre but de l'invention est de fournir des composés bioactifs protégés par le groupement protecteur de l'invention, et notamment des prodrogues ou des prohormones, ainsi que des groupements chromogènes liés au groupement protecteur de l'invention. Another object of the invention is to provide bioactive compounds protected by the protective group of the invention, and in particular prodrugs or prohormones, as well as chromogenic groups linked to the protective group of the invention.
Enfin, un des buts de l'invention est de fournir un procédé de synthèse du groupement protecteur de l'invention ainsi que des composés résultant de la liaison de ce groupement protecteur à des composés bioactifs ou chromogènes. Finally, one of the aims of the invention is to provide a process for the synthesis of the protective group of the invention as well as of the compounds resulting from the binding of this protective group to bioactive or chromogenic compounds.
La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs que les albumines sériques catalysent le clivage d'un groupement protecteur dérivé de l'isoxazole. The present invention follows from the discovery by the Inventors that serum albumin catalyzes the cleavage of a protective group derived from isoxazole.
Un des objets de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle : # WestOouS; # B est - -H, # ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle pouvant être substitué par des groupements oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés, # a vaut 0 ou 1 # X est un groupe contenant un hétéroatome, tel que-OH, -SH, -NH2 lorsque a vaut
0, ou -0-, -S-, -NH- lorsque a vaut 1, # A est un groupe de formule suivante : One of the objects of the invention relates to the use of the compounds of general formula (I) below:
in which: # WestOouS; # B is - -H, # or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, said alkyl group being able to be substituted by oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated groups, # a is 0 or 1 # X is a group containing a heteroatom, such as-OH, -SH, -NH2 when a is
0, or -0-, -S-, -NH- when a is 1, # A is a group of the following formula:
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Y m zich- , dans laquelle Y est - -H, - ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle pouvant être substitué par des groupements oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés,
a , dans laquelle n est un entier de 1 à 10 ; # Z est un groupe de formule suivante :
dans laquelle J est - H, - ou un groupe de formule suivante :
en tant que groupement protecteur clivable.
Y m zich-, in which Y is - -H, - or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, said alkyl group being able to be substituted by oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated groups,
a, in which n is an integer from 1 to 10; # Z is a group of the following formula:
in which J is - H, - or a group of the following formula:
as a cleavable protecting group.
L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des composés susmentionnés en tant que groupement protecteur clivable dans le cadre de la protection de composés bioactifs ou chromogènes, et notamment dans le cadre de la préparation de prodrogues ou de prohormones à partir respectivement de drogues ou d'hormones. A more particular subject of the invention is the use of the abovementioned compounds as a cleavable protective group in the context of the protection of bioactive or chromogenic compounds, and in particular in the context of the preparation of prodrugs or prohormones respectively from drugs or hormones.
Selon un mode de réalisation particulier, le groupement protecteur ci-dessus est clivé suite à l'action d'albumines sériques, in vitro ou in vivo, notamment dans un organisme humain ou animal. According to a particular embodiment, the above protective group is cleaved following the action of serum albumin, in vitro or in vivo, in particular in a human or animal organism.
On désigne par groupement protecteur un groupement chimique capable de se lier de manière covalente à une fonction ayant une réactivité chimique et/ou un rôle biologique et de masquer ainsi sa réactivité chimique et/ou son rôle biologique. The term “protective group” designates a chemical group capable of covalently binding to a function having a chemical reactivity and / or a biological role and thus masking its chemical reactivity and / or its biological role.
On désigne par composé bioactif un composé susceptible de provoquer un effet chez un être vivant auquel il a été administré. The term “bioactive compound” denotes a compound capable of causing an effect in a living being to which it has been administered.
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On désigne par composé chromogène un composé présentant des propriétés d'absorption et/ou d'émission de lumière dans le domaine de l'ultraviolet, du visible ou de l'infrarouge. The term “chromogenic compound” denotes a compound exhibiting absorption and / or light emission properties in the ultraviolet, visible or infrared range.
On désigne par prohormone une forme substantiellement inactive d'une hormone, pouvant générer une forme active de ladite hormone, suite à un traitement chimique ou enzymatique in vitro ou in vivo. Prohormone denotes a substantially inactive form of a hormone, which can generate an active form of said hormone, following chemical or enzymatic treatment in vitro or in vivo.
On désigne par prodrogue une forme substantiellement inactive d'une drogue, pouvant générer une forme active de ladite drogue, suite à un traitement chimique ou enzymatique in vitro ou in vivo. The term “prodrug” denotes a substantially inactive form of a drug, which can generate an active form of said drug, following chemical or enzymatic treatment in vitro or in vivo.
On désigne par albumine sérique ou sérum albumine une protéine de la classe des albumines présente de manière majoritaire dans le plasma sanguin et dont le poids moléculaire est d'environ 66,5 kD. The term “serum albumin or serum albumin” denotes a protein of the albumin class present predominantly in blood plasma and whose molecular weight is approximately 66.5 kD.
De manière avantageuse le choix de A et de B permet de moduler la solubilité du composé (I). A partir d'un composé de fomule (I) donné il est possible d'augmenter la solubilité dudit composé en raccourcissant le groupe alkyle de A et/ou B, et/ou en augmentant le nombre de substituants oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés dudit groupe alkyle de A et/ou B. A contrario il est possible de diminuer la solubilité du composé (I) en augmentant la taille du groupe alkyle de A et/ou B, et/ou en diminuant le nombre de substituants oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés dudit groupe alkyle de A et/ou B. Advantageously, the choice of A and B makes it possible to modulate the solubility of the compound (I). From a compound of formula (I) it is possible to increase the solubility of said compound by shortening the alkyl group of A and / or B, and / or by increasing the number of oxygen-containing, sulfur-containing, nitrogen-containing or halogen-containing substituents of said alkyl group of A and / or B. Conversely, it is possible to decrease the solubility of compound (I) by increasing the size of the alkyl group of A and / or B, and / or by decreasing the number of oxygen-containing, sulfur-containing substituents , nitrogen or halogenated of said alkyl group of A and / or B.
Le choix de A et de B permet également de moduler la vitesse de libération du composé bioactif ou chromogène. A partir d'un composé de formule (I) donné, il est possible de diminuer la vitesse de libération du composé bioactif ou chromogène en augmentant la taille du groupe alkyle de A et/ou B, et/ou en augmentant le nombre de substituants oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés dudit groupe alkyle de A et/ou B. A contrario il est possible d'augmenter la vitesse de libération du composé bioactif ou chromogène en diminuant la taille du groupe alkyle de A et/ou B, et/ou en diminuant le nombre de substituants oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés dudit groupe alkyle de A et/ou B. The choice of A and B also makes it possible to modulate the rate of release of the bioactive or chromogenic compound. From a given compound of formula (I), it is possible to decrease the rate of release of the bioactive or chromogenic compound by increasing the size of the alkyl group of A and / or B, and / or by increasing the number of substituents oxygenated, sulfur-containing, nitrogen-containing or halogenated of said alkyl group of A and / or B. On the other hand, it is possible to increase the rate of release of the bioactive or chromogenic compound by decreasing the size of the alkyl group of A and / or B, and / or by reducing the number of oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated substituents of said alkyl group of A and / or B.
Le choix de la valeur de n du composé de formule (I) permet de moduler l'accessibilité dudit composé aux albumines sériques en fonction de la taille des composés bioactifs ou chromogènes protégés. De manière avantageuse plus la taille des composés bioactifs ou chromogènes est importante plus la valeur de n peut être choisie grande. The choice of the value of n of the compound of formula (I) makes it possible to modulate the accessibility of said compound to serum albumin as a function of the size of the protected bioactive or chromogenic compounds. Advantageously, the larger the size of the bioactive or chromogenic compounds, the larger the value of n can be chosen.
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La nature du groupement X permet de varier les fonctions des composés bioactifs et chromogènes pouvant être protégées par les composés de formule (I) tels que notamment -OH, -NH2 ou -SH2. The nature of the group X makes it possible to vary the functions of the bioactive and chromogenic compounds which can be protected by the compounds of formula (I) such as in particular -OH, -NH2 or -SH2.
Le groupement Z est un groupement espaceur clivable capable de se lier aux composés bioactifs ou chromogènes, notamment sur des fonctions -NH2, après activation du groupement :
en particulier par le chloroformiate de paranitrophénol pour former le groupement :
in particular with paranitrophenol chloroformate to form the group:
Avantageusement le groupement Z se clive spontanément suite à l'action des sérums albumines ; par ailleurs il renforce l'affinité du groupement protecteur isoxazole pour le site actif des albumines sériques. Advantageously, the group Z cleaves spontaneously following the action of the albumin sera; moreover, it strengthens the affinity of the protective group isoxazole for the active site of serum albumin.
L'invention concerne en particulier l'utilisation susmentionnée des composés de formule générale (II) suivante :
dans laquelle X représente -OH, -NH2 ou-SH. The invention relates in particular to the aforementioned use of the compounds of general formula (II) below:
in which X represents -OH, -NH2 or-SH.
L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée du composé de formule (III) suivante :
Selon un autre mode de réalisation l'invention concerne l'utilisation des composés de formules I, II et III, pour la préparation de composés répondant respectivement à l'une des formules suivantes : According to another embodiment, the invention relates to the use of the compounds of formulas I, II and III, for the preparation of compounds corresponding respectively to one of the following formulas:
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dans lesquelles W, B, A, a et X sont tels que définis ci-dessus, R est un groupement bioactif ou chromogène et Z répond à la formule suivante :
in which W, B, A, a and X are as defined above, R is a bioactive or chromogenic group and Z corresponds to the following formula:
L'invention est notamment caractérisée en ce que le groupement R est un groupement bioactif, notamment choisi parmi une drogue telle que : - un anticancéreux, tel que la daunorubicine, - un antiviral, - un antibactérien, - un antifongique, - un agent chélatant, tel que la défériprone, ou une hormone, telle que l'insuline ou l'oestradiol. The invention is in particular characterized in that the group R is a bioactive group, in particular chosen from a drug such as: - an anticancer agent, such as daunorubicin, - an antiviral, - an antibacterial, - an antifungal agent, - a chelating agent , such as deferiprone, or a hormone, such as insulin or estradiol.
Les drogues ou les hormones choisies sont en particulier actives dans le sang, le plasma ou la lymphe, elles ciblent notamment la surface extracellulaire de la membrane cytoplasmique des cellules de l'organisme. The drugs or hormones chosen are in particular active in the blood, plasma or lymph, they target in particular the extracellular surface of the cytoplasmic membrane of the cells of the organism.
On désigne par groupement chélatant un groupement chimique capable de former un complexe de coordination stable avec un ion métallique et ainsi de dissimuler les propriétés dudit ion métallique. The term “chelating group” denotes a chemical group capable of forming a stable coordination complex with a metal ion and thus of concealing the properties of said metal ion.
La défériprone correspond la formule suivante :
Óe" R2 Ri Ri : CH3, (CH2hOH, (CHz)30H R2 CH3, CH2CH3 Deferiprone corresponds to the following formula:
Óe "R2 Ri Ri: CH3, (CH2hOH, (CHz) 30H R2 CH3, CH2CH3
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La présente invention est notamment caractérisée en ce que le groupement chromogène est le paranitrophénol ou un groupement fluorescent tel que l'umbelliferone. The present invention is particularly characterized in that the chromogenic group is paranitrophenol or a fluorescent group such as umbelliferone.
On désigne par groupement fluorescent un groupement chimique capable d'émettre des photons suite à un phénomène d'absorption électronique. The term “fluorescent group” denotes a chemical group capable of emitting photons following an electronic absorption phenomenon.
L'umbelliferone correspond notamment à la 4-méthylumbelliferone, de formule suivante :
L'invention a également pour objet les composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle : # WestOouS; # B est # -H, # ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle pouvant être substitué par des groupements oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés, # a vaut 0 ou 1, # X est un groupe contenant un hétéroatome, tel que-OH, -SH, -NH2 lorsque a vaut
0, ou -0-, -S-, -NH- lorsque a vaut 1, # A est un groupe de formule suivante :
Y #" pu dans laquelle Y est - -H, - ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle pouvant être substitué par des groupements oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés, Umbelliferone corresponds in particular to 4-methylumbelliferone, of the following formula:
A subject of the invention is also the compounds of general formula (I) below:
in which: # WestOouS; # B is # -H, # or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, said alkyl group being able to be substituted by oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated groups, # a is 0 or 1, # X is a group containing a heteroatom, such as-OH, -SH, -NH2 when a is
0, or -0-, -S-, -NH- when a is 1, # A is a group of the following formula:
Y # "pu in which Y is - -H, - or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, said alkyl group being able to be substituted by oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated groups,
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' , dans laquelle n est un entier de 1 à 10 ; # Z est un groupe de formule suivante :
dans laquelle J est - H, - ou un groupe de formule suivante :
à l'exclusion du composé de formule (III) suivante :
L'invention concerne en particulier les composés de formule générale (II) suivante :
dans laquelle X est-SH ou -NH2.
', wherein n is an integer from 1 to 10; # Z is a group of the following formula:
in which J is - H, - or a group of the following formula:
excluding the compound of the following formula (III):
The invention relates in particular to the compounds of general formula (II) below:
where X is -SH or -NH2.
L'invention a également pour objet les composés de formule générale (IV) suivante :
dans laquelle : # WestOouS; # B est # -H, A subject of the invention is also the compounds of general formula (IV) below:
in which: # WestOouS; # B is # -H,
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# ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle pouvant être substitué par des groupements oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés, # a vaut 0 ou 1, # X est un groupe contenant un hétéroatome, tel que -O-, -S-, -NH-, # A est un groupe de formule suivante :
Y " , dans laquelle Y est - -H, - ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ledit groupe alkyle pouvant être substitué par des groupements oxygénés, soufrés, azotés ou halogénés,
a ,dans laquelle n est un entier de 1 à 10 ; # Z est un groupe de formule suivante :
# R est un groupement bioactifou chromogène. # or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, said alkyl group possibly being substituted by oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated groups, # a is 0 or 1, # X is a group containing a heteroatom, such that - O-, -S-, -NH-, # A is a group of the following formula:
Y ", in which Y is - -H, - or an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, said alkyl group being able to be substituted by oxygenated, sulfur, nitrogenous or halogenated groups,
a, in which n is an integer from 1 to 10; # Z is a group of the following formula:
# R is a bioactive or chromogenic group.
L'invention concerne en particulier les composés de formule générale (V) suivante : @
V dans laquelle X et R sont tels que définis ci-dessus. V in which X and R are as defined above.
L'invention concerne plus particulièrement le composé de formule (VI) suivante :
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. The invention relates more particularly to the compound of formula (VI) below:
in which R is as defined above.
La présente invention concerne notamment un composé de formule IV, V ou VI, dans laquelle R est un groupement bioactif choisi parmi une drogue telle que : - un anticancéreux, tel que la daunorubicine, The present invention relates in particular to a compound of formula IV, V or VI, in which R is a bioactive group chosen from a drug such as: an anticancer agent, such as daunorubicin,
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- un antiviral, - un antibactérien, - un antifongique, - un agent chélatant, tel que la défériprone, ou une hormone, telle que l'insuline ou l'oestradiol. - an antiviral, - an antibacterial, - an antifungal, - a chelating agent, such as deferiprone, or a hormone, such as insulin or estradiol.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé ci-dessus, en tant que prodrogue ou prohormone. The invention also relates to the use of a above compound, as a prodrug or prohormone.
L'invention concerne également un composé de formule IV, V ou VI, dans laquelle le groupement chromogène est le paranitrophénol ou un groupement fluorescent tel que l'umbelliferone. The invention also relates to a compound of formula IV, V or VI, in which the chromogenic group is paranitrophenol or a fluorescent group such as umbelliferone.
Selon un mode de réalisation particulier l'invention concerne un composé de formule (VII) suivante :
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, tel que par exemple du carbonate de calcium, du phosphate de calcium, des sucres, tels que le lactose, ou des dérivés d'amidon ou de cellulose, de la gélatine, de l'huile végétale, du polyéthylène glycol, ou tout autre véhicule classiquement utilisé par l'homme de l'art. A subject of the invention is also a pharmaceutical composition comprising at least one above compound, in association with a pharmaceutically acceptable vehicle, such as for example calcium carbonate, calcium phosphate, sugars, such as lactose, or starch or cellulose derivatives, gelatin, vegetable oil, polyethylene glycol, or any other vehicle conventionally used by those skilled in the art.
L'invention concerne en particulier une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme convenant pour une administration par voie orale ou par injection. The invention relates in particular to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it is presented in a form suitable for administration by the oral route or by injection.
Selon un autre mode de réalisation l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule IV, V, ou VI, le groupement chromogène étant en particulier le paranitrophénol ou un groupement fluorescent tel que l'umbelliferone, et notamment du composé de formule VII, pour le dosage de la sérum albumine dans des échantillons biologiques tels que le sang, le plasma, le sérum ou l'urine. According to another embodiment, the invention relates to the use of a compound of formula IV, V, or VI, the chromogenic group being in particular paranitrophenol or a fluorescent group such as umbelliferone, and in particular of the compound of formula VII, for the determination of serum albumin in biological samples such as blood, plasma, serum or urine.
Selon un mode de réalisation particulier l'invention concerne un procédé de dosage de la sérum albumine dans des échantillons biologiques, comprenant les étapes suivantes : According to a particular embodiment, the invention relates to a method for assaying serum albumin in biological samples, comprising the following steps:
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ajouter le composé de formule VII, à un échantillon biologique dont on souhaite déterminer la concentration en sérum albumine, à une concentration d'environ 50 à 200 mol.L-1, - incuber ledit échantillon biologique auquel a été ajouté ledit composé, à une température d'environ 20 C à 37 C, durant environ 20 à 60 min, - mesurer l'absorbance dudit échantillon biologique auquel a été ajouté ledit composé, après incubation, à une longueur d'onde d'environ 405 nm, - comparer la valeur d'absorbance obtenue à celles d'une gamme étalon de sérum albumine, afin de déterminer la concentration en sérum albumine de l'échantillon biologique de départ. add the compound of formula VII, to a biological sample whose concentration in serum albumin is to be determined, at a concentration of approximately 50 to 200 mol.L-1, - incubate said biological sample to which said compound has been added, to a temperature of approximately 20 C to 37 C, for approximately 20 to 60 min, - measure the absorbance of said biological sample to which said compound has been added, after incubation, at a wavelength of approximately 405 nm, - compare the absorbance value obtained with that of a standard range of albumin serum, in order to determine the albumin serum concentration of the starting biological sample.
On désigne par gamme étalon une série de solutions dont la concentration en sérum albumine est connue, la concentration en sérum albumine desdites solutions étant avantageusement comprise entre environ 0,05 g/L et 0,6 g/L. By standard range is meant a series of solutions the concentration of serum albumin of which is known, the concentration of serum albumin of said solutions being advantageously between approximately 0.05 g / L and 0.6 g / L.
Les échantillons biologiques sont notamment du sang, du plasma, du sérum ou de l'urine. Biological samples include blood, plasma, serum or urine.
Selon un mode de réalisation préféré le procédé de dosage ci-dessus est effectué à pH 10. According to a preferred embodiment, the above assay process is carried out at pH 10.
Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de dosage ci-dessus, le composé de formule VII est remplacé par un composé de formule VI dans lequel le groupement chromogène est un groupement fluorescent tel que l'umbelliferone. According to another preferred embodiment of the above assay method, the compound of formula VII is replaced by a compound of formula VI in which the chromogenic group is a fluorescent group such as umbelliferone.
Avantageusement le procédé de dosage de la sérum albumine est automatisable. Advantageously, the method for assaying serum albumin can be automated.
L'invention concerne un procédé de synthèse du composé de formule suivante
ou du composé de formule suivante :
dans lesquelles B, Z, R et a sont tels que définis ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : - traitement du composé de formule (a) : The invention relates to a process for synthesizing the compound of the following formula
or the compound of the following formula:
in which B, Z, R and a are as defined above, comprising the following stages: treatment of the compound of formula (a):
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par du chlorhydrate d'hydroxylamine, notamment dans du méthanol à chaud, pour former le composé de formule (ss) :
- traitement du composé de formule (ss) par de l'acide chlorhydrique concentré, notamment dans de l'acide acétique, pour former le composé de formule ([gamma]) :
- traitement du composé de formule ([gamma]) par du chloroformiate d'éthyle, notamment en présence de triéthylamine dans du tétrahydrofurane, pour former le composé de formule (#) :
- traitement du composé de formule (#) par du borohydrure de sodium, notamment dans un mélange eau/tétrahydrofurane en proportion 1/9 pour former le composé de formule (#) :
with hydroxylamine hydrochloride, in particular in hot methanol, to form the compound of formula (ss):
- treatment of the compound of formula (ss) with concentrated hydrochloric acid, in particular in acetic acid, to form the compound of formula ([gamma]):
treatment of the compound of formula ([gamma]) with ethyl chloroformate, in particular in the presence of triethylamine in tetrahydrofuran, to form the compound of formula (#):
treatment of the compound of formula (#) with sodium borohydride, in particular in a water / tetrahydrofuran mixture in 1/9 proportion to form the compound of formula (#):
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- éventuellement traitement du composé de formule (#) par du 4-hydroxyméthylphénol et éventuellement par du chloroformiate de paranitrophénol, pour former le composé de formule (#) :
-éventuellement traitement du composé de formule (e) ou du composé de formule () par un groupement R, notamment en présence de N-succinimide, de triphénylphosphine, de diéthylazocarboxylate, dans du tétrahydrofurane, pour former un composé de formule suivante :
optionally treatment of the compound of formula (e) or of the compound of formula () with an R group, in particular in the presence of N-succinimide, triphenylphosphine, diethylazocarboxylate, in tetrahydrofuran, to form a compound of the following formula:
L'invention concerne également un procédé de synthèse du composé de formule suivante :
ou du composé de formule suivante,
dans lesquelles B, Z, R et a sont tels que définis ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : - traitement du composé de formule (#) :
par du thiocyanate d'ammonium pour former le composé de formule (#) :
or the compound of the following formula,
in which B, Z, R and a are as defined above, comprising the following stages: treatment of the compound of formula (#):
with ammonium thiocyanate to form the compound of formula (#):
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- traitement du composé de formule (#) par du N-bromo-succinimide, du CCl4 et de
l'azodlizobutyronitrile pour former le composé de formule (t) :
- traitement du composé de formule (t) par de l'eau, du N,N-diméthylformamide ou de l'hydrogénosulfide de sodium pour former un composé de formule (K) :
- éventuellement traitement du composé de formule (K) par du 4-hydroxyméthylphénol et éventuellement par du chloroformiate de paranitrophénol, pour former le composé de formule (#) :
- éventuellement traitement du composé de formule (K) ou du composé de formule (X) par un groupement R, notamment en présence de N-succinimide, de triphénylphosphine, de diéthylazocarboxylate, dans du tétrahydrofurane, pour former un composé de formule suivante :
azodlizobutyronitrile to form the compound of formula (t):
treatment of the compound of formula (t) with water, N, N-dimethylformamide or sodium hydrogen sulfide to form a compound of formula (K):
- optionally treatment of the compound of formula (K) with 4-hydroxymethylphenol and optionally with chloroformate of paranitrophenol, to form the compound of formula (#):
optionally treatment of the compound of formula (K) or of the compound of formula (X) with an R group, in particular in the presence of N-succinimide, triphenylphosphine, diethylazocarboxylate, in tetrahydrofuran, to form a compound of the following formula:
L'invention concerne également un procédé de synthèse du composé de formule II ou du composé de formule V, comprenant les étapes suivantes : - traitement du propanal par de l'éthanol et du CaCl2 pour former de l'éthyl- acétaldéhyde, - traitement de l'éthyl-acétaldéhyde par de l'acide phosphorique et de la quinoléine pour former de l'éthyl-1-propényl éther, The invention also relates to a process for the synthesis of the compound of formula II or of the compound of formula V, comprising the following steps: - treatment of propanal with ethanol and CaCl2 to form ethyl acetaldehyde, - treatment of ethyl acetaldehyde with phosphoric acid and quinoline to form ethyl-1-propenyl ether,
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- traitement de l'éthyl-1-propényl ether, par de l'orthoformiate d'éthyl et de l'étherate de trifuoroborane pour former du diethyl-acétaldéhyde, - traitement du diethyl-acétaldéhyde par de l'hydroxylamine et de l'acide sulfurique pour former la 4-méthyl-isoxazole, - traitement de la 4-méthyl-isoxazole par du N-bromo-succinimide, du CCl4 et de l'azodiizobutyronitrile pour former la 4- bromométhyl-isoxazole, - traitement de la 4-bromométhyl-isoxazole par de l'eau, ou de l'azoture de sodium puis de la triphénylphosphine, ou de l'hydrogénosulfide de sodium, pour former un composé de formule II, éventuellement traitement d'un composé de formule II par un groupement R tel que défini ci-dessus, notamment en présence triphényl phosphine, de diéthyl-azodicarboxylate, de N-succinimide et de tétrahydrofurane, pour former un composé de formule V. - treatment of ethyl-1-propenyl ether with ethyl orthoformate and trifuoroborane etherate to form diethyl acetaldehyde, - treatment of diethyl acetaldehyde with hydroxylamine and acid sulfuric to form 4-methyl-isoxazole, - treatment of 4-methyl-isoxazole with N-bromo-succinimide, CCl4 and azodiizobutyronitrile to form 4-bromomethyl-isoxazole, - treatment of 4-bromomethyl -isoxazole with water, or sodium azide then triphenylphosphine, or sodium hydrogen sulfide, to form a compound of formula II, optionally treatment of a compound of formula II with a group R such as defined above, especially in the presence of triphenyl phosphine, diethyl azodicarboxylate, N-succinimide and tetrahydrofuran, to form a compound of formula V.
L'invention concerne également un procédé de synthèse du composé de formule III, du composé de formule VI, ou du composé de formule VII, comprenant les étapes suivantes : - traitement du propanal par de l'éthanol et du CaCl2 pour former de l'éthyl- acétaldéhyde, - traitement de l'éthyl-acétaldéhyde par de l'acide phosphorique et de la quinoléine pour former de l'éthyl-1-propényl éther, - traitement de l'éthyl-1-propényl ether, par de l'orthoformiate d'éthyl et de l'étherate de trifuoroborane pour former du diethyl-acétaldéhyde, - traitement du diethyl-acétaldéhyde par de l'hydroxylamine et de l'acide sulfurique pour former la 4-méthyl-isoxazole, - traitement de la 4-méthyl-isoxazole par du N-bromo-succinimide, du CCl4 et de l'azodiizobutyronitrile pour former la 4- bromométhyl-isoxazole, - traitement de la 4-bromométhyl-isoxazole par de l'eau, pour former le composé de formule III, - éventuellement traitement composé de formule III par un groupement R tel que défini ci-dessus, notamment le 4-para-nitrophénol, notamment en présence triphényl phosphine, de diéthyl-azodicarboxylate, de N-succinimide et de tétrahydrofurane, pour former le composé de formule VI, et notamment le composé de formule VII. The invention also relates to a process for the synthesis of the compound of formula III, of the compound of formula VI, or of the compound of formula VII, comprising the following steps: - treatment of the propanal with ethanol and CaCl2 to form ethyl acetaldehyde, - treatment of ethyl acetaldehyde with phosphoric acid and quinoline to form ethyl-1-propenyl ether, - treatment of ethyl-1-propenyl ether, with ethyl orthoformate and trifuoroborane etherate to form diethyl acetaldehyde, - treatment of diethyl acetaldehyde with hydroxylamine and sulfuric acid to form 4-methyl-isoxazole, - treatment of 4- methyl-isoxazole with N-bromo-succinimide, CCl4 and azodiizobutyronitrile to form 4-bromomethyl-isoxazole, - treatment of 4-bromomethyl-isoxazole with water, to form the compound of formula III, - optionally treatment composed of formula III with an R group as defined above, in particular 4-para-nitrophenol, in particular in the presence of triphenyl phosphine, of diethyl azodicarboxylate, of N-succinimide and of tetrahydrofuran, to form the compound of formula VI, and in particular the compound of formula VII.
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DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1
La figure 1 représente la décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole par les albumines sériques humaine et bovine in vitro en fonction du temps. L'axe des abscisses correspond au temps, exprimé en minute, l'axe des ordonnées correspond à la densité optique (DO) à 405 nm. Les cinétiques ont été réalisées dans un tampon Tris-HCl 100 mM, pH 9 avec une concentration en 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole de 250 M, la libération du pnitrophénol étant suivie par spectrophotométrie à 405 nm. La courbe correspondant aux triangles noirs représente la décomposition obtenue en présence de sérum albumine humaine (SAH) à la concentration de 10 M, la courbe correspondant aux carrés noirs représente la décomposition obtenue en présence de sérum albumine bovine (SAB) à la concentration de 10 M et la courbe correspondant aux cercles blancs représente la décomposition témoin obtenue en présence de tampon uniquement. DESCRIPTION OF FIGURES Figure 1
FIG. 1 represents the decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole by human and bovine serum albumin in vitro as a function of time. The abscissa axis corresponds to time, expressed in minutes, the ordinate axis corresponds to the optical density (OD) at 405 nm. The kinetics were carried out in a 100 mM Tris-HCl buffer, pH 9 with a concentration of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole of 250 M, the release of pnitrophenol being followed by spectrophotometry at 405 nm. The curve corresponding to the black triangles represents the decomposition obtained in the presence of human serum albumin (SAH) at the concentration of 10 M, the curve corresponding to the black squares represents the decomposition obtained in the presence of bovine serum albumin (SAB) at the concentration of 10 M and the curve corresponding to the white circles represents the control decomposition obtained in the presence of buffer only.
Figure 2
La figure 2 représente la mesure de l'efficacité catalytique (kcat/Km) en fonction du pH pour la SAH et la SAB vis-à-vis de la décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole. Figure 2
FIG. 2 represents the measurement of the catalytic efficiency (kcat / Km) as a function of the pH for SAH and SAB with respect to the decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole.
L'axe des abscisses représente le pH, l'axe des ordonnées représente la valeur du rapport kcat/Km (x102 M-1.min-1). La courbe représentée par des cercles noirs correspond à la SAB et la courbe représentée par ces carrés blancs correspond à la SAH. The abscissa axis represents the pH, the ordinate axis represents the value of the kcat / Km ratio (x102 M-1.min-1). The curve represented by black circles corresponds to SAB and the curve represented by these white squares corresponds to SAH.
Figure 3
La figure 3 représente l'inhibition de l'activité catalytique de la, SAB et de la SAH par le nonanoate. L'axe des abscisses représente la concentration en nonanoate (en M), l'axe des ordonnées représente l' activité catalytique résiduelle de la SAB et de la SAH (en pourcentage de l'activité catalytique maximale). La courbe représentée par les carrés blancs correspond à la SAH, la courbe représentée par les cercles noirs correspond à la SAB. Figure 3
Figure 3 shows the inhibition of the catalytic activity of SAB and SAH by the nonanoate. The abscissa axis represents the concentration of nonanoate (in M), the ordinate axis represents the residual catalytic activity of SAB and SAH (as a percentage of maximum catalytic activity). The curve represented by the white squares corresponds to the SAH, the curve represented by the black circles corresponds to the SAB.
Figure 4
La figure 4 représente l'inhibition de l'activité catalytique de la SAB par le pyridoxal phosphate (PLP). L'axe des abscisses représente la concentration en PLP (en mM), l'axe des ordonnées représente l'activité catalytique résiduelle de la SAB (en pourcentage de l'activité catalytique maximale). Figure 4
FIG. 4 represents the inhibition of the catalytic activity of SAB by pyridoxal phosphate (PLP). The abscissa axis represents the concentration of PLP (in mM), the ordinate axis represents the residual catalytic activity of SAB (as a percentage of maximum catalytic activity).
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Figure 5
La figure 5 représente l'inhibition de l'activité de décomposition du 4-(pnitrophénoxy) méthyl-isoxazole du sérum humain par le nonanoate. L'axe des abscisses représente le temps en minutes, l'axe des ordonnées représente la DO à 405 nm. La courbe représentée par des carrés noirs correspond à la cinétique de décomposition du 4-(pnitrophénoxy)méthyl-isoxazole par du sérum humain, la courbe représentée par des cercles blancs correspond à la cinétique de décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole par du sérum humain en présence de nonanoate (6 mM). Figure 5
FIG. 5 represents the inhibition of the decomposition activity of 4- (pnitrophenoxy) methyl-isoxazole of human serum by the nonanoate. The abscissa axis represents time in minutes, the ordinate axis represents the OD at 405 nm. The curve represented by black squares corresponds to the kinetics of decomposition of 4- (pnitrophenoxy) methyl-isoxazole by human serum, the curve represented by white circles corresponds to the kinetics of decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl- isoxazole with human serum in the presence of nonanoate (6 mM).
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EXEMPLES Exemple 1 Synthèse du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole Le 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole a été synthétisé selon le schéma réactionnel suivant :
Brièvement, les réactions suivantes ont été effectuées : - réaction a : du propanal (1) (22 mL, 0,30 mol) a été ajouté goutte à goutte à une solution de CaCl2 (2,79 g, 25 mmol, 0,09 équivalents (éq.)) dans 34 mL d'éthanol (0,58 mol, 1,9 éq. ) à 0 C ; après 2 jours à température ambiante puis décantation, la phase supérieure a été recueillie et lavée trois fois avec de l'eau puis séchée sur K2C03 ; la purification du brut réactionnel par distillation sous pression réduite (température d'ébullition (Teb) 63 C, pression (P) 100 mmHg) a permis d'obtenir 9,39 EXAMPLES Example 1 Synthesis of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole was synthesized according to the following reaction scheme:
Briefly, the following reactions were carried out: - reaction a: propanal (1) (22 mL, 0.30 mol) was added dropwise to a CaCl2 solution (2.79 g, 25 mmol, 0.09 equivalents (eq.)) in 34 mL of ethanol (0.58 mol, 1.9 eq.) at 0 C; after 2 days at room temperature then decantation, the upper phase was collected and washed three times with water and then dried over K2CO3; the purification of the reaction crude by distillation under reduced pressure (boiling temperature (Teb) 63 C, pressure (P) 100 mmHg) made it possible to obtain 9.39
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g d'éthylacétaldéhyde (2) sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de
49% ; une caractérisation RMN du produit obtenu a été effectuée ; RMN 1H (200
MHz, CDC13) : ô=0,91 (t, 3H, HI) ; 1,21 (t, 6H, H5, H5') ; 1,59 (m, 2H, H2) ; 3,41-3,72 (q, 4H, H4, H4') ; (t, 1H, H3) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13): ô=8,7 (Ci) ; 15,1 (C5) ; 26,4 (C2) ; 60,7 (C4);103,9 (C3). g of ethylacetaldehyde (2) in the form of a colorless oil with a yield of
49%; an NMR characterization of the product obtained was carried out; 1 H NMR (200
MHz, CDC13): ô = 0.91 (t, 3H, HI); 1.21 (t, 6H, H5, H5 '); 1.59 (m, 2H, H2); 3.41-3.72 (q, 4H, H4, H4 '); (t, 1H, H3); 13C NMR (50 MHz, CDC13): = = 8.7 (Ci); 15.1 (C5); 26.4 (C2); 60.7 (C4); 103.9 (C3).
- réaction b : dans un ballon ont été introduits successivement de l'anhydride phosphorique (26,5 g, 0,19 mol, 1,2 éq. ), de la quinoline (20 g, 0,155 mol, 1 éq. ) puis l'éthylacétaldéhyde (2) (20,47 g, 0,155 mol) ; après 15 min. sous agitation magnétique, l'éthyl-1-propényl éther (3) a été distillé in situ (Téb=40-60 C, P=760 mmHg) et a été obtenu sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 83% (11,02 g) ; RMN1H (200 MHz, CDC13) :. # = 1,23 (t, 3H, H5) ; 1,56 (d, 3H, Hi) ; 3,76 (q, 2H, H4) ; 4,35(m, 1H, H2) ; 5,92 (d, 1H, H3) ; RMN 13C (50 MHz, CDC13) : ô=8,87 (C5) ; 15,20 (Ci) ; 26,49 (C4) ; 60,76 (C2) ; 103,99 (C3) ; - réaction c : à 11,14 ml d'orthoformiate d'éthyle (67 mmol, 0,80 éq. ) a été ajouté de l'éthérate de trifluoroborane (0,04 mL, 0,04 mmol, 5.10 éq. ) et la solution a été chauffée à 40 C ; à cette solution a été ajouté un mélange d'éthyl-1-propényl éther (3) (9,28 mL, 84 mmol) et d'orthoformiate d'éthyle (11,14 mL, 67 mmol, 0,8 éq.) ; après refroidissement à température ambiante, la solution a été lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 10%, séchée sur MgS04 puis concentrée sous pression réduite ; la distillation du brut réactionnel sous pression réduite (Téb=70 C,
P=17 mmHg) a permis d'obtenir le produit désiré sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 36% (6,99 g) ; RMN 1H (200 MHz, CDCb) : ô=0,92 (d, 3H,
HI) ; 1,17 (t, 12H, H5, H5', H5", H5'") ; 1,98 (m, 1H, H2) ; 3,47 (q, 8H, Ha, H4', H4", H4"') ; 4,40 (d, 2H, H3) ; RMN13C (50 MHz, CDCl3) : #-7,81 (Ci) ; 15,29 (C5) ;
40,66 (C2) ; 62,77 (C4) ; 104,01 (C3) ; - réaction d : 132 mmol (31 g) de diéthylacétaldéhyde (4) ont été traités par 159 mmol (11,05 g, 1,18 éq. ) d'hydroxylamine dans 80 ml d'eau en présence de 3 ou 4 gouttes de H2SO4 concentré, durant 8 heures à reflux ; le mélange a ensuite été refroidi et une solution aqueuse saturée de chlorure de cadmium a été ajoutée ; le mélange a été filtré sur Büchner et le précipité recueilli a été mis en solution dans 15 mL d'eau ; après distillation de la solution eau-4-méthyl-isoxazole (5), le distillat a été extrait trois fois - reaction b: phosphoric anhydride (26.5 g, 0.19 mol, 1.2 eq.), quinoline (20 g, 0.155 mol, 1 eq.) were successively introduced into a flask then l 'ethylacetaldehyde (2) (20.47 g, 0.155 mol); after 15 min. under magnetic stirring, ethyl-1-propenyl ether (3) was distilled in situ (Téb = 40-60 C, P = 760 mmHg) and was obtained in the form of a colorless oil with a yield of 83 % (11.02 g); 1 H NMR (200 MHz, CDC13):. # = 1.23 (t, 3H, H5); 1.56 (d, 3H, Hi); 3.76 (q, 2H, H4); 4.35 (m, 1H, H2); 5.92 (d, 1H, H3); 13C NMR (50 MHz, CDC13): ô = 8.87 (C5); 15.20 (Ci); 26.49 (C4); 60.76 (C2); 103.99 (C3); - reaction c: to 11.14 ml of ethyl orthoformate (67 mmol, 0.80 eq.) was added trifluoroborane etherate (0.04 ml, 0.04 mmol, 5.10 eq.) and the solution was heated to 40 ° C; To this solution was added a mixture of ethyl-1-propenyl ether (3) (9.28 mL, 84 mmol) and ethyl orthoformate (11.14 mL, 67 mmol, 0.8 eq.) ; after cooling to room temperature, the solution was washed with an aqueous solution of 10% sodium bicarbonate, dried over MgSO 4 and then concentrated under reduced pressure; distillation of the reaction crude under reduced pressure (Téb = 70 C,
P = 17 mmHg) made it possible to obtain the desired product in the form of a colorless oil with a yield of 36% (6.99 g); 1H NMR (200 MHz, CDCb): ô = 0.92 (d, 3H,
HI); 1.17 (t, 12H, H5, H5 ', H5 ", H5'"); 1.98 (m, 1H, H2); 3.47 (q, 8H, Ha, H4 ', H4 ", H4"'); 4.40 (d, 2H, H3); 13 C NMR (50 MHz, CDCl3): # -7.81 (Ci); 15.29 (C5);
40.66 (C2); 62.77 (C4); 104.01 (C3); reaction d: 132 mmol (31 g) of diethylacetaldehyde (4) were treated with 159 mmol (11.05 g, 1.18 eq.) of hydroxylamine in 80 ml of water in the presence of 3 or 4 drops of Concentrated H2SO4, for 8 hours at reflux; the mixture was then cooled and a saturated aqueous solution of cadmium chloride was added; the mixture was filtered through Büchner and the collected precipitate was dissolved in 15 ml of water; after distillation of the water-4-methyl-isoxazole solution (5), the distillate was extracted three times
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avec de l'éther diéthylique et la phase organique a été séchée sur chlorure de calcium ; la distillation du brut réactionnel a permis d'obtenir le 4-méthyl-isoxazole (5) sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 73% (8 g) ; la température d'ébullition (Téb) mesurée était de 105 C à une pression (P) de 760 mmHg ; les données de RMN 1H (200 MHz, CDC13) donnent 0=20,7 (s, 3H, H6) ; 8,12 (s, 1H, H3); 8,18 (s, 1H, Hs) et les données de RMN 13C (50 MHz, CDC13) donnent 6=6,73 (C6) ; 113,64 (C4) ; 151,1 (C3) ; 154,55 (C5) ; - réaction e : une solution de N-bromosuccinimide (2,41 mmol, 0,352 g, 1 éq. ) et de 4- méthyl-isoxazole (5) (2,41 mmol, 0,200 g) dans 2,1 mL de tétrachlorure de carbone sous azote a été ajouté de l'azodiizobutyronitrile (AIBN) (0,24 mmol, 4,7 mg, 0,1 éq.) ; le mélange a été chauffé à reflux pendant 8 à 10 heures puis refroidi à 0 C et filtré. Le filtrat a été concentré puis distillé sous pression réduite (Téb=150 C, P=8 mmHg) afin d'obtenir le 4-bromométhyl-isoxazole (6) sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 44% (0,172 g) ; RMN 1H (200 MHz, CDCl3) : 6=4,34 (s, 2H, H6) ; 8,32 (s, 1H, H3) ; 8,45 (s, 1H, H5) ; - réaction f : une solution de 4-bromométhyl-isoxazole (6) (10,1 mmol, 1 g) dans 10 mL d'eau a été laissée à reflux pendant 16 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel a été extrait 3 fois par de l'éther diéthylique puis la phase organique a été décantée, séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite ; le 4-hydroxyméthyl-isoxazole (7) a ainsi été obtenu sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 32% (0,2 g). RMN 'H (200 MHz, CDC13) : #=4,65 (s,
2H, H6) ; 8,31(s, 1H, H3) ; 8,41 (s, 1H, H5) ; - réaction g : cette réaction est une réaction de Mitsunobu ; à une solution de 4- hydroxyméthyl-isoxazole (7) (2 mmol ; g), de triphénylphosphine (4 mmol, 1 g, 2 éq. ) et de p-nitrophénol (8) (4 mmol, 0,56 g, 2 éq. ) dans 2 mL de tétrahydrofurane anhydre à 0 C a été ajouté du diéthylazodicarboxylate (4 mmol, 0,636 mL, 2 éq. ) ; après 30 minutes de réaction à 0 C, le milieu réactionnel a été mis 5 heures à température ambiante et a été ensuite concentré sous pression réduite ; après extraction (3 fois) par de l'éther diéthylique puis filtration sur Büchner, la phase organique a été lavée par de l'eau, séchée sur MgS04 et concentrée sous pression réduite ; la purification du brut réactionnel par chromatographie flash sur colonne de silice a with diethyl ether and the organic phase was dried over calcium chloride; distillation of the reaction crude made it possible to obtain 4-methyl-isoxazole (5) in the form of a colorless oil with a yield of 73% (8 g); the boiling point (Teb) measured was 105 C at a pressure (P) of 760 mmHg; 1 H NMR data (200 MHz, CDCl3) gives 0 = 20.7 (s, 3H, H6); 8.12 (s, 1H, H3); 8.18 (s, 1H, Hs) and the 13C NMR data (50 MHz, CDC13) give 6 = 6.73 (C6); 113.64 (C4); 151.1 (C3); 154.55 (C5); - reaction e: a solution of N-bromosuccinimide (2.41 mmol, 0.352 g, 1 eq.) and 4-methyl-isoxazole (5) (2.41 mmol, 0.200 g) in 2.1 ml of tetrachloride carbon under nitrogen was added azodiizobutyronitrile (AIBN) (0.24 mmol, 4.7 mg, 0.1 eq.); the mixture was heated at reflux for 8 to 10 hours then cooled to 0 C and filtered. The filtrate was concentrated and then distilled under reduced pressure (Teb = 150 C, P = 8 mmHg) in order to obtain 4-bromomethyl-isoxazole (6) in the form of a colorless oil with a yield of 44% (0.172 g); 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 6 = 4.34 (s, 2H, H6); 8.32 (s, 1H, H3); 8.45 (s, 1H, H5); - reaction f: a solution of 4-bromomethyl-isoxazole (6) (10.1 mmol, 1 g) in 10 ml of water was left at reflux for 16 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was extracted 3 times with diethyl ether then the organic phase was decanted, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure; 4-hydroxymethyl-isoxazole (7) was thus obtained in the form of a colorless oil with a yield of 32% (0.2 g). 1 H NMR (200 MHz, CDC13): # = 4.65 (s,
2H, H6); 8.31 (s, 1H, H3); 8.41 (s, 1H, H5); - reaction g: this reaction is a Mitsunobu reaction; to a solution of 4-hydroxymethyl-isoxazole (7) (2 mmol; g), triphenylphosphine (4 mmol, 1 g, 2 eq.) and p-nitrophenol (8) (4 mmol, 0.56 g, 2 eq.) in 2 mL of anhydrous tetrahydrofuran at 0 C was added diethylazodicarboxylate (4 mmol, 0.636 mL, 2 eq.); after 30 minutes of reaction at 0 ° C., the reaction medium was brought to room temperature for 5 hours and was then concentrated under reduced pressure; after extraction (3 times) with diethyl ether then filtration over Büchner, the organic phase was washed with water, dried over MgSO4 and concentrated under reduced pressure; purification of the reaction crude by flash chromatography on a silica column a
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permis d'obtenir le produit désiré (308 mg) avec un rendement de 70%. RMN 1H (200
MHz, CDC13) : #=4,35 (s, 2H, H6) ; 8,34 (s, 1H, H3) ; 8,53 (s, 1H, H5) ; 8,10 (d,
2Har) ; 6,88(d, 2Har) ;
Alternativement lors de la réaction f la réaction peut être réalisée (i) en présence d'azoture de sodium dans du N,N-diméthylformamide à température ambiante pendant 12 heures suivie du traitement de l'azoture formé avec de la triphénylphosphine dans un mélange eau/tétrahydrofurane en proportion 1/9 à température ambiante pendant 20 heures ou (ii) avec de l'hydrogénosulfide de sodium à température ambiante pendant 12 heures, afin de former respectivement du 4-aminométhyl-isoxazole (10) et du 4-thiométhyl-isoxazole (11).
MHz, CDC13): # = 4.35 (s, 2H, H6); 8.34 (s, 1H, H3); 8.53 (s, 1H, H5); 8.10 (d,
2Har); 6.88 (d, 2Har);
Alternatively during reaction f the reaction can be carried out (i) in the presence of sodium azide in N, N-dimethylformamide at room temperature for 12 hours followed by the treatment of the azide formed with triphenylphosphine in a water mixture / tetrahydrofuran in proportion 1/9 at room temperature for 20 hours or (ii) with sodium hydrogen sulfide at room temperature for 12 hours, in order to respectively form 4-aminomethyl-isoxazole (10) and 4-thiomethyl- isoxazole (11).
Alternativement, lors de la réaction g le produit (7) peut être remplacé par un autre composé comportant une fonction hydroxyle, tel que l'oestradiol (12), la défériprone (13), le 4-hydroxyméthylphénol (14) pour former respectivement les produits (15), (16), et (17).
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L'insuline peut également être modifiée selon la réaction g par le biais des groupements hydroxyles portés par ses 4 tyrosines. Insulin can also be modified according to the reaction g through the hydroxyl groups carried by its 4 tyrosines.
Le composé (17), après activation par le chloroformiate de paranitrophénol, peut ensuite être utilisé notamment pour se lier à des molécules comportant des fonctions amines libres telles que la daunorubicine (18) pour former le composé (19) ci-dessous. Brièvement, une solution de composé (17) et 4-nitrophénylchlorofomate est chauffée à 60 C durant 1 heure en présence de 1,4-dioxane pour former le composé (17') ; ensuite une solution de daunorubicine (1 éq. ) et de composé (17') (1 éq. ) sont agités durant 15 min à température ambiante dans du N,N'-diméthyl-formamide en présence de triéthylamine (1,5 éq. ). La solution est alors diluée avec de l'eau et le produit obtenu (19) est extrait à l'éther.
Exemple 2 Décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole par les sérum albumines in vitro
Il a été mis en évidence, de manière inattendue, que les sérum albumines catalysaient la libération dup-nitrophénol à partir du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole. Example 2 Decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole by serum albumin in vitro
It has been unexpectedly found that albumin serum catalyzes the release of p-nitrophenol from 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole.
Le 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole (250 M) a été mis en présence de sérum albumine humaine (SAH, 10 M) ou bovine (SAB, 10 M) à 25 C, et la libération de p- 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole (250 M) was placed in the presence of human serum albumin (SAH, 10 M) or bovine (SAB, 10 M) at 25 ° C., and the release of p-
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nitrophénol a été suivie au cours du temps par lecture de la densité optique (DO) à 405 nm (voir Figure 1). Les résultats obtenus indiquent que dans ces conditions la quantité de pnitrophénol libérée est proportionnelle au temps écoulé et que sa vitesse de libération est de 0,13 M/min en présence de SAH, 0,15 M/min en présence de SAB et de 0,003 uM/min en absence d'albumines. nitrophenol was followed over time by reading the optical density (OD) at 405 nm (see Figure 1). The results obtained indicate that under these conditions the quantity of pnitrophenol released is proportional to the time elapsed and that its release rate is 0.13 M / min in the presence of SAH, 0.15 M / min in the presence of SAB and 0.003 uM / min in the absence of albumin.
L'efficacité catalytique des albumines sériques a ensuite été étudiée entre pH 7,0 et 11,5. The catalytic efficiency of serum albumin was then studied between pH 7.0 and 11.5.
L'efficacité catalytique (rapport kcat/Km) de la SAH (15 M) et de la SAH (15 M) vis-à-vis du substrat 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole a été déterminée, selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art, à faible concentration en substrat (100,150 et 200 M), en suivant la libération du p-nitrophénol par spectrophotométrie à 405 nm, en fonction du pH, à l'aide des tampons suivants : phosphate (pH 7-8 et 11-11,5), bicine (pH 8- 9), et carbonate (pH 9-11), utilisés à la concentration de 30 mM en présence de NaCl (150 mM). Les résultats obtenus sont présentés dans la Figure 2. L'ajustement des données à l'équation kcat/Km = (kcat/Km)max/(1+10pKa-pH) a permis de déterminer un (kcat/Km)max de 3,2.102
M-1.min-l et un pKa de 10,6 pour la SAB, ainsi qu'un {k at/Km)m de 3,5.102 M-1 Min-1 et un pKa de 10,7 pour la SAH. The catalytic efficiency (kcat / Km) of SAH (15 M) and SAH (15 M) vis-à-vis the substrate 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole was determined, according to well-defined methods known to those skilled in the art, at low substrate concentration (100,150 and 200 M), following the release of p-nitrophenol by spectrophotometry at 405 nm, as a function of pH, using the following buffers: phosphate (pH 7-8 and 11-11.5), bicine (pH 8-9), and carbonate (pH 9-11), used at a concentration of 30 mM in the presence of NaCl (150 mM). The results obtained are presented in Figure 2. The adjustment of the data to the equation kcat / Km = (kcat / Km) max / (1 + 10pKa-pH) made it possible to determine a (kcat / Km) max of 3 , 2102
M-1.min-1 and a pKa of 10.6 for SAB, as well as a {k at / Km) m of 3.5.102 M-1 Min-1 and a pKa of 10.7 for SAH.
Globalement les résultats obtenus indiquent que la réaction est plus efficace à pH basique. L'analyse de la Figure 2 suggère la participation à la catalyse de la forme déprotonnée de résidus possédant un pKa de 10,6 pour la SAB et de 10,7 pour la SAH, ce qui semble correspondre au groupement amine de résidus lysine ou à la fonction hydroxyle de résidus tyrosine qui pourraient jouer le rôle de base générale dans la catalyse. Overall the results obtained indicate that the reaction is more efficient at basic pH. The analysis in FIG. 2 suggests the participation in the catalysis of the deprotonated form of residues having a pKa of 10.6 for SAB and 10.7 for SAH, which seems to correspond to the amine group of lysine residues or to the hydroxyl function of tyrosine residues which could play the general basic role in catalysis.
Afin d'identifier les sites responsable de cette catalyse, des tests d'inhibition par l'acide nonanoïque (HOOC-(CH2)7-CH3) et le pyridoxal phosphate (PLP) ont été réalisés. In order to identify the sites responsible for this catalysis, inhibition tests with nonanoic acid (HOOC- (CH2) 7-CH3) and pyridoxal phosphate (PLP) were carried out.
De la SAH (15 M) et de la SAB (15 M) ont été incubées en tampon bicine pH 9,0, NaCl 150 mM en présence de concentrations variables de nonanoate (0 à 300 M) durant 30 min. La libération du p-nitrophénol à partir du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole (200 M) a alors été suivie par spectrophotométrie à 405 nm (Figure 3) sur 60 min à 25 C. Ces tests montrent que l'activité de décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole est complètement inhibée par le nonanoate tant pour la SAH que pour la SAB. SAH (15 M) and SAB (15 M) were incubated in bicine buffer pH 9.0, 150 mM NaCl in the presence of variable concentrations of nonanoate (0 to 300 M) for 30 min. The release of p-nitrophenol from 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole (200 M) was then followed by spectrophotometry at 405 nm (Figure 3) over 60 min at 25 C. These tests show that the activity of decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole is completely inhibited by the nonanoate for both SAH and SAB.
Les acides gras à longue chaîne, tel que le nonanoate, interagissent avec les albumines sériques au niveau de leurs différents sites d'interaction hydrophobes. Cela indique que la Long chain fatty acids, such as nonanoate, interact with serum albumin at their various hydrophobic interaction sites. This indicates that the
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catalyse de cette réaction a lieu au niveau d'un seul ou des deux sites IIA et IIIA (Carter et Ho, Adv. Protein Chem. (1994) 45 :153-203) ces deux protéines, sites où se déroule aussi l'élimination de Kemp sur le 5-nitro-benzisoxazole (Hollfelder et al. J Am. Chem. Soc. catalysis of this reaction takes place at one or both sites IIA and IIIA (Carter and Ho, Adv. Protein Chem. (1994) 45: 153-203) these two proteins, sites where elimination also takes place. of Kemp on 5-nitro-benzisoxazole (Hollfelder et al. J Am. Chem. Soc.
(2000) 122 :1022-1029). résidus lysine et arginine interagissent au sein de ces sites avec de nombreuses molécules anioniques. (2000) 122: 1022-1029). lysine and arginine residues interact within these sites with numerous anionic molecules.
Afin de mieux identifier la nature des résidus impliqués dans la catalyse, des tests d'inhibition de l'activité par le pyridoxal phosphate ont été réalisés sur la SAB. Le PLP est un inhibiteur covalent qui permet d'identifier l'intervention de résidus lysine dans la catalyse (Hollfelder et al., J Am. Chem. Soc. (2000) 122 :1022-1029). effet, la fonction aldéhydique du pyridoxal phosphate réagit avec la chaîne latérale d'un résidu lysine pour former un complexe covalent. In order to better identify the nature of the residues involved in the catalysis, activity inhibition tests with pyridoxal phosphate were carried out on the SAB. PLP is a covalent inhibitor which identifies the intervention of lysine residues in catalysis (Hollfelder et al., J Am. Chem. Soc. (2000) 122: 1022-1029). Indeed, the aldehyde function of pyridoxal phosphate reacts with the side chain of a lysine residue to form a covalent complex.
De la SAB (15 M) a été incubée dans un tampon bicine 50 mM pH 9,0, NaCl 150 mM en présence de concentrations variables de PLP (0 à 1 mM) durant 10 h à 20 C à l'obscurité. Le 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole a alors été ajouté et la libération du pnitrophénol a été suivie par spectrophotométrie à 405 nm (Figure 4) durant 60 min à 25 C. BSA (15 M) was incubated in a 50 mM bicine buffer pH 9.0, 150 mM NaCl in the presence of variable concentrations of PLP (0 to 1 mM) for 10 h at 20 C in the dark. 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole was then added and the release of pnitrophenol was followed by spectrophotometry at 405 nm (Figure 4) for 60 min at 25 C.
Ces tests d'inhibition montrent que 70 % de l'activité de la SAB est vraisemblablement portée par un résidu lysine, probablement la lysine 222 du domaine IIA de la protéine. These inhibition tests show that 70% of the activity of SAB is probably carried by a lysine residue, probably lysine 222 from the IIA domain of the protein.
Exemple 3 Décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole par du sérum humain
La décomposition du 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole a été étudiée dans du sérum humain dans des conditions proches des conditions physiologiques : 250 M de 4-(pnitrophénoxy) méthyl-isoxazole ont été incubés dans du sérum humain à pH 7,7 à 25 C en présence ou en absence de 6 mM nonanoate. La libération du p-nitrophénol a été suivie à 405 nm (Figure 5). L'inhibition totale de l'activité de décomposition par le nonanoate dans le sérum humain montre que le 4-(p-nitrophénoxy)méthyl-isoxazole est stable en conditions physiologiques et que seule la SAH est responsable de sa dégradation. Par ailleurs, en absence d'inhibiteur et dans les conditions de l'expérience la vitesse de dégradation dans le sérum humain est de 0,28 M/min.Example 3 Decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole by human serum
The decomposition of 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole was studied in human serum under conditions close to physiological conditions: 250 M of 4- (pnitrophenoxy) methyl-isoxazole were incubated in human serum at pH 7, 7 to 25 C in the presence or absence of 6 mM nonanoate. The release of p-nitrophenol was monitored at 405 nm (Figure 5). The total inhibition of the decomposition activity by nonanoate in human serum shows that 4- (p-nitrophenoxy) methyl-isoxazole is stable under physiological conditions and that only SAH is responsible for its degradation. Furthermore, in the absence of an inhibitor and under the conditions of the experiment, the degradation rate in human serum is 0.28 M / min.
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