FR2684374A1

FR2684374A1 - Derives substitues de 1-[(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Info

Publication number: FR2684374A1
Application number: FR9114887A
Authority: FR
Inventors: George Pascal; Menin Jacques; Merly Jean-Pierre; Bigg Dennis; Obitz Daniel; Peynot Michel; Veronique Corinne
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1991-12-02
Filing date: 1991-12-02
Publication date: 1993-06-04
Anticipated expiration: 2011-12-02
Also published as: FR2684374B1

Abstract

Composés répondant à la formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un ou plusieurs atomes ou groupes, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1 - 4 )alkyle et /ou les groupes (C1 - 3 )alcoxy, Z représente un groupe NR1 où R1 est soit un groupe (C3 - 7 )cycloalkyl(C1 - 4 )alkyle, soit un groupe Ar-(CH2 )2 , Ar étant un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (C1 - 3 )alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés substitués de [(1-arylpyrrolidin-2-yl)méthyl]pipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I)

dans laquelle
R représente un ou plusieurs atomes ou groupes, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (Cl+)alkyle et/ou les groupes (C1-3)alcoxy,
Z représente un groupe NR1 où R1 est soit un groupe (C7)cycloalkyl(C1)alkyle, soit un groupe Ar-(CH2)2, Ar étant un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (C1~3)alkyle.

Les composés de l'invention existent sous la forme de racémates et d'énantiomères.

Les sels que forment les composés avec les acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention.

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels
R représente soit un ou plusieurs atomes de chlore, soit un atome de fluor, soit un groupe méthyle, soit un groupe méthoxy,
Z représente soit un groupe N-(CH2)2-cyclohexyle, soit un groupe N-(CH2)2-Ar, Ar étant un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle.

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma suivant:

Selon l'invention, on fait réagir l'acide 2-pyrrolidine carboxylique (proline) (II) avec un dérivé bromé de formule (III) dans laquelle R est tel que défini précédemment, en présence d'oxyde cuivrique, en milieu basique, par exemple en présence de carbonate de potassium, dans un solvant aprotique, tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 1500C, pour obtenir un acide de formule (IV); puis on effectue la transformation de l'acide (IV) en amide (V), de manière classique, en traitant l'acide (IV) au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à une température de 0 à 600C, pour former l'imidazolide intermédiaire que l'on traite, in situ, par une amine de formule (VI) dans laquelle Z est tel que défini précédemment. Enfin, on réduit l'amide (V) obtenu, par de l'hydrure de lithium et d'aluminium, en amine (I).

Les composés de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit synthètisés selon les modes opératoires décrits dans la présente demande.

Les racémates peuvent être obtenus à partir de la (D,L)-proline. Les énantiomères purs peuvent être obtenus soit en partant de (L)(-)-proline ou de (D)(+)-proline, soit par résolution du mélange racémique au moyen d'un agent de résolution tel qu'un acide optiquement actif.

Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention.

Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.

Exemple 1 (-)-(2-phényléthyl)-4-[[1-(3-chlorophényl)pyrrolidin-2yllméthyllpipérazine et son dichlorhydrate.

1.1 Acide 1-(3-chlorophényl)pyrrolidine-2-carboxylique.

Dans un réacteur de 1 l équipé d'un réfrigérant, sous azote et sous agitation mécanique, on introduit 53 g (0,46 mole) de
L-proline, 90 g (0,47 mole) de l-bromo-3-chlorobenzène, 3,5 g d'oxyde cuivrique en poudre, 65-g (0,47 mole) de carbonate de potassium anhydre et 100 ml de diméthylformamide. On chauffe 24 heures au reflux sous azote. A froid, on ajoute 700 ml d'eau et on filtre le milieu réactionnel. On extrait le filtrat par 3 fois 200 ml de dichlorométhane, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH = 3,3-3,5 et on extrait la gomme obtenue avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On sèche l'huile résiduelle 4 heures à 60-650C.

M = 57 g Rendement = 55 % 1.2. (-)-1-E (i-(3-chlorophényl)pyrrolidin-2-yl]carbonyli-4- (2-phényléthyl)pipérazine.

On chauffe 1 heure à 55-600C, sous azote sec, un mélange de 6,5 g (28,8 mmoles) du composé obtenu en 1.1 et de 6 g (37 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole, en solution dans 200 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte une solution de 7 g (37 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine dans 20 ml de tétrahydrofurane sec. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite.

On extrait le résidu huileux par du dichlorométhane et on lave l'extrait 3 fois avec de l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation, on purifie cet extrait par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). On évapore et on fait cristalliser dans un mélange éther/pentane (1/1).

M = 6,1 g F = 90-910C Rendement = 53,2 % Cal,= -3,05 (c = 0,7; éthanol 95 %) 1.3 (-)-1-( (1-(3-chlorophényl)pyrrolidin-2-ylJméthyl]-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte, sous azote sec, une solution de 3,4 g (8,54 mmoles) du composé obtenu en 1.2, dans 20 ml de tétrahydrofurane sec.

On chauffe 6 heures au reflux, sous azote sec. A froid, on ajoute goutte à goutte, 3 ml d'eau en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane. Après 1 heure-d'agitation à la température ambiante, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient une huile. On prépare le sel en dissolvant 3,25 g (8,5 mmoles) de cette huile dans 170 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol. On concentre, on cristallise le produit dans le méthylcellosolve, on le filtre et on le sèche 8 heures, à 1000C, sous vide.

M = 1,7 g F = 258-2600C Rendement = 43,6 % [α]D= -35,70 (c = 0,5; éthanol 90%)
Exemple 2 (-)-1-[[1-(4-chlorophényl)pyrrolidin-2-yl]méthyl]-4-(2 phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

2.1 Acide (-)-1-(4-chlorophényl)pyrrolidin-2-carboxilique.

Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un réfrigérant, sous azote et sous agitation mécanique, on introduit 57,6 g (0,50 mole) de L-proline, 97,6 g (0,51 mole) de 1-bromo-4-chlorobenzène, 3,5 g d'oxyde cuivrique en poudre, 70,5 g (0,51 mole) de carbonate de potassium anhydre et 100 ml de diméthylformamide. On chauffe 24 heures au reflux sous azote. A froid, on ajoute 700 ml d'eau et on filtre le milieu réactionnel sur célite en présence de noir animal. On extrait le filtrat par du dichlorométhane, puis on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH = 3,3-3,5 et on laisse cristalliser l'huile apparue. Après filtration et lavage à l'eau, on sèche le produit, à 600C, sous vide.

M = 51,5 g F = 116-1180C Rendement = 45,6 % [a]D= -102,10 (c = 1; éthanol 95 %) 2.2 (-)-1 -([1 -( 4-chlorophényl)pyrrolidin-2-yl3carbonylj-4-(2 phényléthyl)pipérazine.

On chauffe 1 heure à 55-600C, sous azote sec, un mélange de 5 g (22,2 mmoles) du composé obtenu en 2.1 et 4,4 g (27 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 150 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte, une solution de 5,15 g (27 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine dans 20 ml de tétrahydrofurane sec. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore le tétrahydrofurane à sec, sous pression réduite.

On reprend le résidu par 100 ml d'eau et on extrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium. On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). On cristallise la fraction purifiée dans le mélange cyclohexane/toluène (9/1). Après filtration, on lave et on sèche.

M = 3 g F = 116-1170C Rendement = 88 % la] -13,10 (c = 1; éthanol 95 %) 2.3 (-)-1-( [1-(4-chlorophényl)pyrrolidin-2-yliméthyll-4-(2 phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

A une suspension de 0,42 g (11 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther sec, on ajoute goutte à goutte, sous argon, 2,9 g (7,30 mmoles) du composé obtenu en 2.2. On chauffe 6 heures au reflux, sous argon. A froid, on hydrolyse en ajoutant goutte à goutte, 3 ml d'une solution de soude à 10 %. Après 1 heure d'agitation, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On purifie la base obtenue sous forme d'huile, par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (9/1).

On prépare le dichlorhydrate en dissolvant 2,7 g (7,03 mmoles) de base, dans 140 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol. On concentre, on filtre et on recristallise le produit dans l'alcool à 95 %.

Après filtration et lavage par l'alcool et l'éther, on sèche pendant 8 heures, à 1000C, sous vide.

M = 2,2 g F = 257-2580C Rendement = 71 % lolo= -31,50 (c = 0,5; éthanol 90 %)
Exemple 3 (-)-1 -((1 -(3, 4-dichlorophényl)pyrrolidin-2-yliméthyl1-4 (2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

3.1 Acide 1-(3,4-dichlorophényl)pyrrolidin-2-carboxilique.

Dans un ballon tricol de 250 ml équipé d'un réfrigérant, sous azote et sous agitation, on introduit 9,8 g (85 mmoles) de
L-proline, 20 g (88,8 mmoles) de 1-bromo-3,4-dichlorobenzène, 12,4 g (90 mmoles) de carbonate de potassium, 0,5 g d'oxyde cuivrique pulvérisé et 20 ml de diméthylformamide. On chauffe 24 heures au reflux, sous azote. On ajoute 300 ml d'eau au milieu réactionnel puis on filtre. On extrait le filtrat par 4 fois 100 ml de dichlorométhane et on acidifie la phase aqueuse à pH = 2,9-3 par de l'acide chlorhydrique 6 N. On extrait l'huile obtenue par du dichlorométhane, on sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore et on sèche sous pression réduite.

M = 16,2 g Rendement = 73,3 % 3.2 (+)-1-[[1-(3,4-dichlorophényl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]-4 (2-phényléthyl)pipérazine.

On chauffe 1 heure, à 50-550C, sous azote sec, un mélange de 5 g (19,2 mmoles) du composé obtenu en 3.1 et de 4,9 g (30 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole en solution dans 150 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte, une solution de 5,7 g (30 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore à sec. On ajoute 200 ml d'eau puis on extrait par du dichlorométhane. On lave l'extrait 2 fois avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). On cristallise l'huile purifiée dans un mélange éther/pentane (1/1).

M = 4 g F = 125-126 C Rendement = 48 % Ca] +5,30 (c= 1; éthanol) 3.3 (-)-1-[[1-(3,4-dichlorophényl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]-4 (2-phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate
A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther, on ajoute 2,5 g (5,78 mmoles) du composé obtenu en 3.2. On chauffe au reflux, sous azote sec, pendant 6 heures. A froid, on ajoute 3 ml de solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium.

Après 1 heure d'agitation on filtre, on évapore à sec et on obtient la base sous forme d'une huile.

On prépare le dichlorhydrate en dissolvant 2,4 g (5,74 mmoles) de base, dans 115 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol et en agitant le mélange pendant 1 heure. On concentre, on filtre, et on recritallise dans l'alcool à 90 %.

M = 1,7 g F = 258-2600C (décomposition)
Rendement = 60 % la] -34,20 (c = 0,5; éthanol 90 %)
Exemple 4 (-)-1-( (1-(4-fluorophényl)pyrrolidin-2-yliméthylj-4-(2 phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

4.1 Acide 1- (4-fluorophényl )pyrrolidine-2-carboxylique.

Dans un réacteur de 250 ml équipé d'un réfrigérant, sous azote et sous agitation, on introduit 34,5 g (0,3 mole) de
L-proline, 54,3 g (0,31 mole) de 1-bromo-4-fluorobenzène, 42,8 g (0,31 mole) de carbonate de potassium, 2 g d'oxyde cuivrique et 70 ml de diméthylformamide. On chauffe 28 heures au reflux, sous azote. A froid, on ajoute 700 ml d'eau au milieu réactionnel puis on filtre. On extrait par 4 fois 250 ml de dichlorométhane, on acidifie la phase aqueuse et on extrait le précipité obtenu par du dichlorométhane. On sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore et on obtient une huile.

M = 32 g Rendement = 51 % 4.2 (-)-1-( (1-(4-fluorophényl)pyrrolidin-2-yl]carbonylJ-4-(2 phényléthyl ) pipérazine.

On chauffe 1 heure à 55-600C, sous azote sec, un mélange de 7 g (33,5 mmoles) du composé obtenu en 4.1 et 8,1 g (50 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g (50 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine dans 30 ml de tétrahydrofurane sec. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore à sec. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on extrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique 2 fois avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore.

On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). On cristallise la fraction purifiée dans le cyclohexane.

M = 5,3 g F = 115-116 C Rendement = 41,4 % cals= -16,70 (c = 0,5; éthanol) 4.3 (-)-1-[ (1-(4-fluorophényl)pyrrolidin-2-ylJméthylj-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml d'éther, on ajoute, sous azote, 2,7 g (7 mmoles) du composé obtenu en 4.2. On chauffe au reflux pendant 6 heures, sous azote sec. A froid, on ajoute 3 ml de solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. Après 1 heure d'agitation, on filtre, on évapore à sec et on obtient la base sous forme d'une huile.

On prépare le dichlorhydrate en dissolvant 2,5 g (6,80 mmoles) de base dans 136 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol. On concentre, on essore le solide et on le recristallise dans un mélange éthanol/méthylcellosolve (1/1). Après essorage et lavage à l'alcool, on sèche pendant 10 heures, à 1000C, sous vide.

M = 1,55 g F = 259-2600C (décomposition)
Rendement = 55,7 % [al,= -25,50 (c = 0,5; éthanol 90 %)
Exemple 5 (-)-1-[[1-(3-méthylphényl)pyrrolidin-2-yl]méthyl]-4-(2 phényléthyl)pipérazine et son difumarate.

5.1 Acide 1-(3-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxylique.

Dans un ballon de 250 ml équipé d'un réfrigérant, sous agitation et sous azote, on place 15 g (0,13 mole) de
L-proline, 22,75 g (0,133 mole) de 1-bromo-3-méthylbenzène, 18,4 g (0,133 mole) de carbonate de potassium, 1 g d'oxyde cuivrique et 20 ml de diméthylformamide. On porte au reflux pendant 4 heures. On évapore le diméthylformamide à sec, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane et on filtre l'insoluble. On acidifie la phase aqueuse et on l'extrait à l'éther. On lave la phase organique éthérée avec de 1 eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec.

M = 18,92 g Rendement = 70,9 % 5.2 1-E (1-(3-méthylphényl)pyrrolidin-2-ylJcarbonyl]-4-(2 phényléthyl ) pipérazine.

Dans un ballon de 250 ml, sous agitation magnétique et sous azote, on met 4 g (0,0195 mole) du composé obtenu en 5.1 et 60 ml de tétrahydrofurane sec. On agite le mélange et on ajoute 3,49 g (0,0215 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole. On laisse à la température ambiante, puis on chauffe à 50-600C pendant 6 heures. Après une nuit au repos, on ajoute goutte à goutte, 3,7 g (0,0195 mole) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane sec. Après 8 heures d'agitation à la température ambiante et 48 heures au repos, on évapore le tétrahydrofurane à sec. On reprend le résidu par de l'eau et de l'éther. On lave la phase organique 3 fois avec de l'eau puis une fois avec de la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec. On reprend le résidu par de l'éther, on filtre et on lave le solide obtenu avec du pentane.On sèche à 600C.

M = 3,77 g F = 109,5-111,5 C Rendement = 51,22 % 5.3 (-)-1-[[1-(3-méthylphényl)pyrrolidin-2-yl]méthyl]-4-(2phényléthyl)pipérazine et son difumarate.

Dans un erlen rodé de 100 ml surmonté d'une ampoule d'introduction, sous agitation magnétique et sous argon, on met 0,36 g (0,0095 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 19 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 3,7 g (0,0098 mole) du composé obtenu en 5.2 et 19 ml de tétrahydrofurane sec. On chauffe au reflux pendant 6 heures et on laisse une nuit au repos. A froid, on ajoute goutte à goutte 0,75 ml de solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. On porte au reflux pendant 1 heure. On filtre, on lave avec du tétrahydrofurane et de l'éther, puis on évapore à sec le filtrat. On purifie la base huileuse obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (9/1).

On prépare le difumarate en mélangeant 1,97 g (0,0054 mole) de cette base en solution dans de l'isopropanol chaud avec 1,26 g (0,0108 mole) d'acide fumarique en solution dans de l'isopropanol chaud. On filtre les cristaux obtenus, on les lave à l'éther et on les sèche à 800C sous vide.

M = 2,28 g F = 214-2160C Rendement = 71 % [a],= -440 (c = 0,1; éthanol 95 %)
Exemple 6 (-)-1-( (1 -( 4-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yliméthyli-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

6.1 Acide 1 - ( 4-méthoxyphényl ) pyrrolidine-2-carboxylique.

Dans un ballon tricol de 250 ml équipé d'un réfrigérant, sous argon et sous agitation, on introduit 34,5 g (0,3 mole) de
L-proline, 58 g (0,31 mole) de 1-bromo-4-méthoxybenzène, 42,8 g (0,31 mole) de carbonate de potassium, 2 g d'oxyde cuivrique et 50 ml de diméthylformamide. On chauffe 28 heures au reflux, sous argon, on refroidit et on ajoute 700 ml d'eau au milieu réactionnel puis on filtre sur célite. On extrait la phase aqueuse alcaline par 3 fois 300 ml de dichlorométhane. On acidifie la phase aqueuse à pH 2,5-2,7 par de l'acide chlorhydrique concentré en agitant. Le produit cristallise. On le filtre, on le lave à l'eau et on le sèche à 600C, sous vide, pendant 8 heures.

M = 25,6 g F = 84-860C Rendement = 38,5 % 6.2 (-)-1 -((1 -(4-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yl1carbonyl-4- (2-phényléthyl)pipérazine.

On chauffe 1 heure à 55-600C, sous azote, un mélange de 5 g (22,6 mmoles) du composé obtenu en 6.1 et 4,4 g (27 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 150 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,15 g (27 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine dans 20 ml de tétrahydrofurane. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore le tétrahydrofurane sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'eau et on 11 extrait par 200 ml de dichlorométhane.

On lave la phase organique par 3 fois 100 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). On cristallise la fraction purifiée huileuse dans l'éther.

M = 3,7 g F = 109-1100C Rendement 41,6 % (a]= -15,90 (c = 1; éthanol) 6.3 (-)-1-( (i-(4-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yl]méthyl]-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte, une solution de 3,5 g (8,9 mmoles) du composé obtenu en 6.2 dans 30 ml de tétrahydrofurane sec. On chauffe 6 heures au reflux sous argon. Après une nuit au repos, on ajoute goutte à goutte, à froid, 5 ml de solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. Après une heure d'agitation, on filtre et on évapore à sec le filtrat.

On obtient 3,4 g d'huile.

On prépare le dichlorhydrate, en ajoutant 180 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol, à 3,4 g (9 mmoles) de base en solution dans 50 ml d'éther. On recristallise le sel dans un mélange éthanol/isopropanol (1/1) et on le sèche, sous vide, à 1200C pendant 8 heures.

M = 2,4 g F = 235-2370C Rendement = 59,6 % [a]D= -16,20 (c = 1; éthanol)
ExemPle 7 (-)-1 -((1 -( 2-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yliméthyli-4-(2 phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

7.1 Acide 1- ( 2-méthoxyphényl ) pyrrolidine-2-carboxylique.

Dans un réacteur de 1 1 équipé d'un réfrigérant, sous argon et sous agitation mécanique, on introduit 60 g (0,52 mole) de
L-proline, 74 g (0,535 mole) de carbonate de potassium sec, 100 g (0,535 mole) de 1-bromo-2-méthoxybenzène, 3,5 g d'oxyde cuivrique pulvérisé et 100 ml de diméthylformamide sec. On chauffe 24 heures au reflux sous argon. Après ajout d'un litre d'eau, on filtre le mélange à froid, en présence de noir animal et de célite, puis on extrait 4 fois par du dichlorométhane. On acidifie la phase aqueuse à pH x 2 par de l'acide chlorhydrique 6 N. Après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium, on extrait 5 fois par du dichlorométhane, on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le mélange par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (8/2).On obtient une huile, que lton sèche pendant 8 heures, à 60-650C.

M = 20 g Rendement = 17,5 % 7.2 (+)-1-[[1-(2-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]-4 (2-phényléthyl) -4-pipérazine.

On chauffe 1 heure à 55-600C, sous azote, une solution contenant 8,5 g (38,4 mmoles) du composé obtenu en 7.1 et 8,1 g (50 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane sec. A froid, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g (50 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine dans 30 ml de tétrahydrofurane sec Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore le tétrahydrofurane à 50 C, sous pression réduite. On reprend par 200 ml d'eau et on extrait par du dichlorométhane. On lave la phase organique 3 fois avec de l'eau. Après sèchage sur du sulfate de magnésium, on purifie le mélange par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/acétone (9/1). On obtient une huile jaune.

M = 5,7 g Rendement = 37,7 9s [a],= +8,10 (c = 1; éthanol) 7.3 (-)-1-( (1-(2-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yl]méthyl-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

A une suspension de 0,57 g (15 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte, sous argon, 5,6 g (14,2 mmoles) du composé obtenu en 7.2 en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane. On chauffe au reflux pendant 6 heures, sous agitation et sous argon. A froid, on ajoute goutte à goutte 5 ml de solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. Après 1 heure d'agitation, on filtre et on évapore le filtrat à sec; on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (7/3).

On prépare le dichlorhydrate, en dissolvant 1,15 g (3,03 mmoles) de base dans 60,6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On concentre et on laisse cristalliser avant d'essorer le solide. On lave le sel à l'éther et on le sèche, pendant 8 heures, à 1000C, sous vide.

M = 1,2 g F = 230-2310C Rendement = 20,5 % [a] -8,20 (c = 0,5; éthanol 95 %)
Exemple 8 (-)-1-[ (1-(3-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yliméthyl3-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

8.1 Acide 1 - (3-méthoxyphényl ) pyrrolidine-2-carboxylique.

Dans un ballon tricol de 250 ml équipé d'un réfrigérant, sous argon et sous agitation, on introduit 34,5 g (0,3 mole) de
L-proline, 58 g (0,31 mole) de 1-bromo-3-méthoxybenzène, 42,8 g (0,31 mole) de carbonate de potassium, 2 g d'oxyde cuivrique et 50 ml de diméthylformamide. On chauffe 28 heures au reflux, sous argon, on refroidit et on ajoute 700 ml d'eau au milieu réactionnel puis on filtre sur célite.

On extrait par 4 fois 300 ml de dichlorométhane. On acidifie la phase aqueuse à pH = 2,5 par-de l'acide chlorhydrique 6 N, on extrait l'huile obtenue par 2 fois 200 ml de dichlorométhane. On la sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant puis on sèche, pendant 8 heures, à 600C.

M = 40 g Rendement = 60 % 8.2 (-)-1-[ (1-(3-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-yl]carbonyl]-4- (2-phényléthyl)pipérazine.

On chauffe 1 heure, sous argon, à 55-600C, un mélange de 7 g (31,6 mmoles) du composé obtenu en 8.1 et de 6,5 g de
N,N'-carbonyldiimidazole en solution dans 200 ml de tétrahydrofurane sec.

A froid, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,6 g (40 mmoles) de 1-(2-phényléthyl)pipérazine dans 30 ml de tétrahydrofurane sec. Après 2 heures d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on évapore le tétrahydrofurane et on reprend le résidu par 100 ml d'eau et 100 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique 2 fois avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On purifie l'extrait par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (8/2).

M = 3,7 g Rendement = 30 % Cal,= -6,00 (c = 0,8; éthanol 95 %) 8.3 (-)-1-( [1-(3-méthoxyphényl)pyrrolidin-2-ylméthylJ-4-(2- phényléthyl)pipérazine et son dichlorhydrate.

A une suspension de 0,38 g (10 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte, sous argon, une solution de 3,6 g (9,15 mmoles) du composé obtenu en 8.2, dans 30 ml de - tétrahydrofurane sec. Après 30 minutes d'agitation à la température ambiante, on chauffe au reflux pendant 6 heures.

A froid, on ajoute goutte à goutte 5 ml de solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante et filtration, on évapore le filtrat à sec.

On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone (85/15). Après évaporation de la fraction purifiée, on obtient la base sous forme d'une huile.

A partir de 0,8 g (2,1 mmoles) de base, on prépare le dichlorhydrate dans 42 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans le propan-2-ol. On concentre par évaporation, on essore et on recristallise dans l'alcool à 95 %. On lave les cristaux à l'éther puis on les sèche, pendant 10 heures, à 1100C, sous vide.

M = 0,41 g F = 250-2520C (décomposition)
Rendement = 79 % (a]= -34,40 (c = 0,2; éthanol 95 %)
Exemple 9 (+)-1-[2-(2-méthylphényl)éthyl]-4-[[1-(2-méthylphényl)pyrro lidin-2-yl Jméthyl ipipérazine et son difumarate.

9.1 Acide 1-(2-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxylique
Dans un ballon de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, sous agitation magnétique et sous argon, on place 30 g (0,26 mole) de L-proline, 45,5 g (0,266 mole) de 1-bromo-2-méthylbenzène, 36,8 g (0,266 mole) de carbonate de potassium, 2 g d'oxyde cuivrique broyé et 40 ml de diméthylformamide. On porte au reflux pendant 8 heures. On évapore à sec. On reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane et on filtre l'insoluble. On décante la phase aqueuse que l'on acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on l'extrait avec de l'éther. On récupère la phase éthérée, on la lave, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec.

M = 15,66 g Rendement = 29,35 % 9.2 4-(2-phénylméthyl)pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1 -diméthyléthyle.

Dans un réacteur de 4 litres, à froid, on place 132 g (0,749 mole) de 1-(phénylméthyl)pipérazine, 750 ml d'eau, 1350 ml de dichlorométhane, 85,5 ml de soude 1 N et 180 g (0,825 mole) de dicarbonate de diterbutyle. On agite 1 heure à froid puis 4 heures à la température ambiante. Pendant 3 jours, on laisse au repos la nuit et on agite à la température ambiante pendant la journée. On extrait 3 fois par du dichlorométhane. On lave la phase organique avec de l'eau, on filtre et on évapore à sec.

M = 213 g F = 63-670C Rendement = 100 % 9.3 Pipérazine-1 -carboxylate de 1,1-diméthyléthyle.

Dans une fiole de Parr de 2 litres, on place 213 g (0,77 mole) du composé obtenu en 9.2, 584 ml de méthanol, 73 ml d'acide acétique et 2 g de palladium sur charbon à 5 %.

On hydrogène à 50 psi et à 500C pendant 4 heures et on laisse au repos pendant une nuit. On filtre, on évapore le filtrat à sec, on reprend le résidu par de la soude 10 N et on extrait à l'éther. On lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on sèche l'extrait, sous vide, sans chauffage, en présence de pentoxyde de phosphore.

M = 122,26 g F = 45-470C Rendement = 85,17 % 9.4 4-[(2-méthylphényl)acétyl]pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1 -diméthyléthyle.

Dans un ballon de 500 ml équipé d'un réfrigérant, sous agitation magnétique et sous azote, on place 4,84 g (0,0322 mole) d'acide (2-méthyl)phénylacétique et 90 ml de tétrahydrofurane sec. On agite à la température ambiante et on ajoute 5,74 g (0,0354 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole.

On chauffe à 400C pendant 4 heures et on laisse une nuit au repos. On ajoute goutte à goutte 6 g (0,0322 mole) du composé obtenu en 9.3 en solution dans du tétrahydrofurane sec. On agite pendant une journée à la température ambiante. On évapore à sec, on reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec.

M = 10,78 g Rendement = 100 % 9.5 l-C(2-méthylphényl)acétyl]pipérazine.

Dans un ballon de 250 ml, sous agitation magnétique, on place 10,78 g (0,0388 mole) du composé obtenu en 9.4 et 72 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On agite pendant 5 heures à 450C.

On ajoute de l'éther et de l'eau. On décante la phase aqueuse, on la refroidit et on la basifie avec 10 g de soude en pastilles. On extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique et on la sèche sur du sulfate de magnésium.

On filtre et on évapore à sec.

M = 4,64 g Rendement = 62,89 % 9.6 1-[(2-méthylphényl)acétyl]-4-[[1-(2-méthylphényl)pyrro- lidin-2-yl]carbonyl]pipérazine.

Dans un ballon de 100 ml, sous agitation magnétique et sous azote, on place 2,16 g (0,0105 mole) du composé obtenu en 9.1 et 30 ml de tétrahydrofurane. On agite et on ajoute 1,88 g (0,0116 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole. On chauffe à 40-500C pendant 4 heures et on laisse une nuit au repos. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g (0,0105 mole) du composé obtenu en 9.5 dans du tétrahydrofurane. On agite à la température ambiante pendant 4 heures puis on laisse au repos, sous argon, pendant 4 jours. On évapore à sec. On reprend le résidu par de l'eau et du dichlorométhane. On lave la phase organique et on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec.

M = 4,45 g Rendement = 100 % 9.7 (+)-1-[2-(2-méthylphényl)éthylJ-4-[[1-(2-méthylphényl) pyrrolidin-2-yl]méthyl]pipérazine et son difumarate.

Dans un erlen rodé de 250 ml, sous agitation magnétique et sous argon, on place 1,65 g (0,0436 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 80 ml de tétrahydrofurane sec. On agite et on ajoute goutte à goutte 4,43 g (0,0109 mole) du composé obtenu en 9.6 en solution dans du tétrahydrofurane sec. On porte au reflux pendant 1 heure et on laisse au repos pendant 48 heures.

On hydrolyse, à froid, par 3,8 ml d'une solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. On chauffe 1 heure à la température de reflux. On filtre et on évapore le filtrat à sec.

M = 4 g Rendement = 97,2 %
On prépare le difumarate en mélangeant 3,94 g (0,0104 mole) du composé précédemment obtenu, en solution dans de l'isopropanol chaud, avec 2,42 g (0,0208 mole) d'acide fumarique, en solution dans de l'isopropanol chaud. On agite à chaud et on laisse refroidir sous agitation. On laisse une nuit au réfrigérateur, on filtre les cristaux obtenus, on les lave à l'éther et on les sèche sous vide à 800C.

M = 4,7 g F = 223-2250C Rendement = 74,12 % lazzi +220 (c = 0,1; éthanol 95 %)
Exemple 10 (+)-1-(2-cyclohexyléthyl)-4-lll (2-méthylphényl)pyrrolidin-2- yl]méthyl]pipérazine et son difumarate.

10.1 1-(2-cyclohexyléthyl)pipérazine.

On met en suspension 4,97 g (0,01845 mole) de dichlorhydrate de 1-(2-cyclohexyléthyl)pipérazine dans du méthanol. On agite et on ajoute 37 ml (0,037 mole) d'une solution 1 M de méthylate de sodium. On évapore à sec et on reprend le résidu avec de l'éther. On filtre le chlorure de sodium apparu et on évapore de nouveau le filtrat.

M = 3,47 g Rendement = 96 % 10.2 1-(2-cyclohexyléthyl)-4-[[1-(2-méthylphényl)pyrrolidin- 2-yl]carbonyl]pipérazine.

Dans un ballon de 250 ml surmonté d'un réfrigérant, sous agitation magnétique et sous azote, on place 5,04 g (0,0245 mole) du composé obtenu en 9.1 et 73 ml de tétrahydrofurane sec. On agite à la température ambiante et on ajoute 4,38 g (0,027 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole. On laisse à 500C pendant 4 heures puis on ajoute goutte à goutte 4,82 g du composé obtenu en 10.1, en solution dans du tétrahydrofurane sec. On agite à la température ambiante pendant une journée. On évapore le tétrahydrofurane à sec, on reprend le résidu avec de l'éther, on lave à l'eau et on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésdium. On filtre et on évapore à sec.

M = 9,44 g Rendement = 100 % 10.3 (+)-1-(2-cyclohexyléthyl)-4-[ (1-(2-méthylphényl)pyr- rolidin-2-yl]méthyl]pipérazine et son difumarate.

Dans un erlen de 1 litre, muni d'un réfrigérant et d'une garde au chlorure de calcium, sous agitation magnétique et sous argon, on place 2 g (0,049 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et 500 ml d'éther sec. On agite sur bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 9,44 g (0,0245 mole) du composé obtenu précédemment en solution dans de l'éther sec.

On porte au reflux pendant 2 jours.

On hydrolyse, à froid, en ajoutant goutte à goutte 4,6 ml d'une solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium. On chauffe 7 heure à la température de reflux. On laisse revenir à la température ambiante. On filtre le précipité, on le lave abondamment à l'éther et on évapore le filtrat à sec.

M = 8,58 g Rendement = 94,8 %
On prépare le difumarate en mélangeant 3 g (0,008 mole) du composé précédemment obtenu, en solution dans de l'isopropanol chaud, avec 1,86 g (0,016 mole) d'acide fumarique, en solution dans de l'isopropanol chaud. On refroidit, on filtre les critaux obtenus, on les lave à l'éther, on les essore et on recristallise le produit dans l'alcool.

M = 4,12 g F = 221-2230C Rendement = 85,64 % [a]D= +200 (c = 0,1; éthanol 95 %)
Exemple 11 (-)-1-[2-(2-méthylphényl)éthylJ-4-[ (1-(4-méthylphényl)- pyrrolidin-2-yl]méthyl]pipérazine et son difumarate.

11.1 Acide 1-(4-méthylphényl)pyrrolidine-2-carboxylique
Dans un ballon de 200 ml muni d'un réfrigérant, sous agitation magnétique et sous circulation d'azote, on place 15 g (0,13 mole) de L-proline, 22,75 g (0,133 mole) de i-bromo-4-méthylbenzène, 18,4 g (0,133 mole) de carbonate de potassium, 1 g d'oxyde cuivrique broyé et 20 ml de diméthyll- formamide. On porte au reflux pendant 8 heures. On évapore à sec. On reprend par de l'eau et du dichlorométhane et on filtre sur célite. On place au réfrigérateur, on décante et on réextrait avec du dichlorométhane. On récupère la phase aqueuse et on l'acidifie à pH = 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient une huile brune que l'on extrait à l'éther.On décante, on réextrait 2 fois à l'éther et on lave les extraits organiques avec de l'eau puis avec de la saumure. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient une huile qui cristallise au réfrigérateur. On la triture avec du pentane et on l'essore.

M = 7,55 g F = 750C Rendement = 28,3 % 11.2 1 -[2-(2-méthylphényl)acétyl]-4-[ r 1-(4-méthylphényl)- pyrrolidin-2-yl Jméthyl ] pipérazine
Dans un ballon de 100 ml sous agitation magnétique, on place 2,16 g ( 0,0105 mole) du composé obtenu en 11.1 et 30 ml de tétrahydrofurane. On agite et on ajoute 1,88 g (0,0116 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole. On laisse 4 heures à 30-400C sous agitation. On ajoute goutte à goutte 2,3 g (0,0105 mole) de 1-((2-méthylphényl)acétylJpipérazine en solution dans du tétrahydrofurane sec. On laisse agiter à température ambiante pendant 1 journée puis on laisse au repos sous argon pendant 4 jours. On évapore à sec et on obtient une huile que l'on reprend par de l'eau et du dichlorométhane.On décante, on lave la phase organique à l'eau puis à la saumure. On extrait, on réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore à sec.

On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther/dichlorométhane (1/1).

M = 3,47 g Rendement = 81,5 % 11.3 (-)-1-[2-(2-méthylphényl)éthyl]-4-[[1-(4-méthylphényl)- pyrrolidin-2-yl]méthyl]pipérazine et son difumarate.

Dans un erlen rodé de 1 litre, sous agitation magnétique et sous argon, on place 1,3 g (0,0342 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium recouvert de 300 ml d'éther sec. On le place sur un bain de glace et on ajoute 3,47 g ( 0,00855 mole) du composé obtenu en 11.2. On laisse agiter pendant 15 minutes puis on porte au reflux pendant 4 heures. On laisse 2 jours au repos et on porte de nouveau au reflux pendant 1 journée.

On hydrolyse, à froid, en ajoutant goutte à goutte 3 ml d'une solution à 10 % de tartrate double de sodium et de potassium.

On chauffe 1 heure à la température de reflux. On filtre l'insoluble, on évapore le filtrat à sec et on obtient une huile.

M = 2,59 g Rendement =-80,2 %
Pour préparer le difumarate, on dissout 2,56 g (0,00678 mole) du composé obtenu en 11.3 dans de l'isopropanol chaud; on dissout également 1,573 g (0,01356 mole) d'acide fumarique dans de l'isopropanol chaud. On mélange ces deux solutions à chaud et on laisse revenir lentement à la température ambiante. On laisse au réfrigérateur pendant une nuit. On filtre, on lave avec du méthanol puis avec de l'éther, on essore les cristaux obtenus et on les sèche, sous vide, à 800C.

M = 2,29 g F = 238-2400C Rendement = 55,5 % [ ]D= -40 (c = 0,1; éthanol 95 %)
Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.

Tableau

N <SEP> R <SEP> Z <SEP> Sel <SEP> [α]D <SEP> ( ) <SEP> F( )
<tb> 1 <SEP> 3-Cl <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2HCl <SEP> -35,7 <SEP> 258-260
<tb> <SEP> c=0,5 <SEP> éthanol <SEP> 90%
<tb> 2 <SEP> 4-Cl <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2HCl <SEP> -31,5 <SEP> 257-258
<tb> <SEP> c=0,5 <SEP> éthanol <SEP> 90%
<tb> 3 <SEP> 3,4-diCl <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2HCl <SEP> -34,2 <SEP> 258-260
<tb> <SEP> c=0,5 <SEP> éthanol <SEP> 90% <SEP> (dec)
<tb> 4 <SEP> 4-F <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2HCl <SEP> -25,5 <SEP> 259-260
<tb> <SEP> c=0,5 <SEP> éthanol <SEP> 90% <SEP> (dec)
<tb>

N <SEP> R <SEP> Z <SEP> Sel <SEP> [α;]D <SEP> ( ) <SEP> F( )
<tb> <SEP> 5 <SEP> 3-CH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2 <SEP> C4H4O4 <SEP> -44 <SEP> 214-216
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> <SEP> 6 <SEP> 4-CH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2 <SEP> C4H4O4 <SEP> -39 <SEP> 231-232
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> <SEP> 7 <SEP> 2-CH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2 <SEP> C4H4O4 <SEP> -+25 <SEP> 218
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95% <SEP> (déc)
<tb> <SEP> 8 <SEP> 4-OCH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> -16,2 <SEP> 235-237
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> <SEP> 9 <SEP> 2-OCH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> -8,2 <SEP> 230-231
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> 10 <SEP> 3-OCH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H5 <SEP> 2 <SEP> HCl <SEP> -34,4 <SEP> 250-252
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95% <SEP> (déc)
<tb> 11 <SEP> 2-CH3 <SEP> N-(CH2)2-(2-CH3-C6H5) <SEP> 2 <SEP> C4H4O4 <SEP> +22 <SEP> 223-225
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> 12 <SEP> 4-CH3 <SEP> N-(CH2)2-(2-CH3-C6H5) <SEP> 2 <SEP> C4H4O4 <SEP> -40 <SEP> 238-240
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> 13 <SEP> 2-CH3 <SEP> N-(CH2)2-C6H12 <SEP> 2 <SEP> C4H4O4 <SEP> +20 <SEP> 221-223
<tb> <SEP> c=0,1 <SEP> éthanol <SEP> 95%
<tb> "C" représente la concentration dans le solvant; "dec" signifie décomposition; C4H4O4=acide fumarique
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en-évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Liaison sPécifique aux sites sigma.

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du i3H]-ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)).

Des rats mâles Sprague-Dawley de 150 à 230 g sont sacrifiés et le cortex cérébral prélevé est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50 mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).

L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000 g, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.

Une fraction aliquote de 100 ul de cette suspension est incubée dans un volume final de 1000 l avec 0,5 nM de [ H]-ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice.

Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/B" prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.

On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil froid îOuM. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CIS, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]-ifenprodil.

Les CIw des composés de l'invention se situent entre 0,003 et 0,t5 uM.

Activité anticonvulsivante
Les composés de l'invention inhibent les convulsions toniques induites chez la souris par un électrochoc supramaximal. Les composés étant administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes, ou par voie orale 60 minutes, avant l'application sur la cornée d'un choc électrique (10 mA, 50 Hz pendant 0,5 s), on détermine graphiquement les DA50, doses qui inhibent les effets convulsivants de l'électrochoc chez 50 % des animaux.

Pour les composés de l'invention les DA50 se situent entre 15 et 50 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Les résultats des essais montrent que, in vitro, les composés déplacent le (3H]-ifenprodil de ses sites de liaison cérébrale et par conséquent présentent une affinité pour les sites sigma et que in vivo, ils possèdent des propriétés anticonvuls ivantes.

Ils peuvent être utilisés pour le traitement ou la protection vis-à-vis des ischémies cérébrales d'origines diverses telle que hypoglycémique, hypoxique et, en général, dans le traitement des encéphalopathies métaboliques, dans la protection vis à vis de la dégénérescence neuronale ainsi que des amino-acidopathies impliquant un désordre de la fonction neuronale, et dans le traitement des maladies neurologiques.

Ils peuvent être utilisés pour les traitements des désordres neurologiques tels que les états convulsifs en général, l'épilepsie et la spasticité en particulier, les états de stress et d'anxiété, les états psychotiques en général et la schizophrénie.

A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg.

Claims

Revendications

1. Composés, sous forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule (I)

dans laquelle

R représente un ou plusieurs atomes ou groupes, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C14)alkyle et/ou les groupes (cl~3) alcoxy,

Z représente un groupe NR1 où R1 est soit un groupe (C3~7)cycloalkyl(C14)alkyle, soit un groupe Ar-(CH2)2 , Ar étant un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe (C1-3) alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que

R représente soit un ou plusieurs atomes de chlore, soit un atome de fluor, soit un groupe méthyle, soit un groupe méthoxy,

Z représente soit un groupe N-(CH2)2-cyclohexyle, soit un groupe N-(CH2)2-Ar, Ar étant un groupe phényle éventuellement substitué par un radical méthyle.

3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la proline (II)

avec un dérivé bromé de formule (III)

dans laquelle R est tel que défini précédemment, pour obtenir un acide de formule (IV)

que l'on traite par du N,N'-carbonyldiimidazole pour obtenir un imidazolide intermédiaire sur lequel on fait réagir une amine de formule (VI)

dans laquelle Z est tel que défini précédemment pour obtenir un amide (V)

que l'on réduit par de l'hydrure de lithium et d'aluminium, en amine (I)

4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.

5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, en association avec tout excipient approprie.