[go: up one dir, main page]

FR2659966A1 - Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. - Google Patents

Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. Download PDF

Info

Publication number
FR2659966A1
FR2659966A1 FR9003838A FR9003838A FR2659966A1 FR 2659966 A1 FR2659966 A1 FR 2659966A1 FR 9003838 A FR9003838 A FR 9003838A FR 9003838 A FR9003838 A FR 9003838A FR 2659966 A1 FR2659966 A1 FR 2659966A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
alkyl
radical
optionally substituted
halogen atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9003838A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2659966B1 (fr
Inventor
Bourzat Jean-Dominique
Capet Marc
Cotrel Claude
Guyon Claude
Manfre Franco
Roussel Gerard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Sante SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9003838A priority Critical patent/FR2659966B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sante SA filed Critical Rhone Poulenc Sante SA
Priority to PCT/FR1991/000175 priority patent/WO1991013874A1/fr
Priority to AU74541/91A priority patent/AU650261B2/en
Priority to EP91905834A priority patent/EP0518961A1/fr
Priority to HU9202864A priority patent/HU210581B/hu
Priority to CA002074357A priority patent/CA2074357A1/fr
Priority to JP3505782A priority patent/JPH05504968A/ja
Priority to NZ237339A priority patent/NZ237339A/en
Priority to IE074591A priority patent/IE910745A1/en
Priority to PT96970A priority patent/PT96970A/pt
Priority to IL97475A priority patent/IL97475A0/xx
Publication of FR2659966A1 publication Critical patent/FR2659966A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2659966B1 publication Critical patent/FR2659966B1/fr
Priority to NO923457A priority patent/NO923457D0/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - R1 représente: . un radical phényle ou phényle substitué . une chaîne -CH(R4 )-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxy éventuellement substitué, cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6 R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle éventuellement substitué indanyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle ou bien R 6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, - R2 représente un radical alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle ou alcoxycarbonylalkyle, - R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle, quinolyle, ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

La présente invention concerne des dérivés de N-aralkyl glycinamide de formule
Figure img00010001

leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), - R1 représente une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et nitre et R5 représente un radical alcoxy, cycloalkyloxv (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, cycloalkylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et
R7 identiques ou différents représentent un atane d'hydrogène, un radical allyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle, indanyle ou bien R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, - R2 représente un radical alkyle, phinylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cycloalkyle, - R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle, quinolyle, ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alooxy et alkylthio.
Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les radicaux et portions cycîcaikyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont de préférence des atomes de chlore, de brome ou de fluor.
lorsque R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattaches un hétérocycle, celui-ci est de préférence un cycle pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, un cycle perhydroazépinyl-1, indolinyle, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrolidinyle, 4H dihydr2,3 benzothiazinyl-1,4, 4Hdihydrce2,3 benzoxazinyl-1,4 ou
N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxalinyl-1.
Les composés de formule (I) comportant un ou plusieurs centres asymétriques présentent des formes isomères et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellement substitué peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule
Figure img00020001

dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un isocyanate de formule
OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), un solvant aromatique (benzène, toluène par exemple), à une température comprise entre 10 C et la température d'ébullition du solvant.
Les isocyanates de formule (III) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. RICHTER et oeIl., The Chemisty of Cyanate and their thio derivatives,
S. PATAI, part 2, Wiley New-York (1977).
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par T. WIELAND et coll., Justus tiebigs Ann. Chem., 613,84 (1958) ou par adaptation de la méthode de GABRIEL (GIBSON et Coll., Anges. Chem. Int. Ed., 7, 919 (1968) qui consiste à faire réagir une hydrazine de formule:
H2N-NHR9 (IV) dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sur un dérivé de formule
Figure img00030001

dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un solvant chloré (dichiorométhane, chloroforme par exemple), à une temprature coepnse entre 20 C et la température d'ébullition du solvant.
les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule
R1-NH-R2 (VI) dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I),sur un chlorure de formule
Figure img00040001
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire carme une trialkylamine, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, à une température voisine de 200C.
le chlorure de formule (VII) peut être préparé par application de la méthode décrite par W. GRASSMANN et coll., Ber, 83,244 (1950).
Les amines de formule (Vl) qui ne sont pas commercialisées peuvent être obtenues par action d'une amine de formule
R2-NH2 (VIII) dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un dérivé de formule
Br-R1 (IX) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou un solvant chloré, éventuellement en présence d'une base comme un hydrure de métal alcalin, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 20 c et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés de formule (IX) pour lesquels R1 représente une cnîne -CH(R4)-CO-R5 peuvent être obtenus par brrauration d'un dérivé de formule
HCEI(R4)GR5 (x) dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au moyen de brome.
Les dérivés de formule (X) pour lesquels R5 représente un radical alcoxy, cycloalkylcxy éventuellement substitué, cycloalky laIkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy ou cinnamyloxy peuvent être obtenus par estérification d'un acide de formule
HCH(R4)-COOH XI) dans laquelle R4 a les mêmes significations que précédemment.
Cette estérification s'effectue par toute méthode connue de l'homme du métier pour passer d'un acide à un ester. On peut par exemple faire réagir l'alcool corresçondant en présence d'un acide tel que l'acide sulfurique.
Les acides de formule (XI) pour lesquels R4 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans Acta. Chem. Scand., B29,687 (1975).
Les dérivés de formule (X) pour lesquels R5 représente une chaîne -NR6R7 peuvent être obtenus par action d'un acide de formule (XI) ou un dérivé réactif de oet acide, sur une amine HNR6R7 (XII) dans laquelle R6 et R7 ont les mimes significations que dans la formule (I).
lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opere en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le diclohexylcarbodiimide ou le N,N'-diimidazole carbonyle), dans un solvant inerte tel qu'un éther [tétrahydro- furanne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloroéthane, chloroforme par exemple) à une temperature comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on met en oeuvre un dérivé réactif de l'acide, il est possible de faire réagir l'anhydride, un anhydride mixte, un halogènure d'acide ou un ester (qui peut être choisi parmi les esters activés ou non de l'acide).
On opére alors soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée [trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo (5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] noneneS par exemple), dans un solvant tel que cité cidessus, ou un mélange de ces solvants, à une temperature comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalin terreux à une température comprise entre 0 et 400C.
Les dérivés de formule (V) peuvent également être obtenus par action d'un dérivé de formule (IX) sur un dérivé de formule
Figure img00070001

dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le tétrahy drofuraane, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, à une temperature voisine de 20 C.
Les dérivés de formule (XIII) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule (VIII) sur le chlorure de formule (VII).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane par exemple), en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine, à une temperature voisine de 20 C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'une amine de formule R3-NH2 (xlv) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment, sur un isocyanate de formule
Figure img00070002

dans laquelle R1 et R2 ont les magnes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant organique tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple) ou un solvant aromatique (benzène ou toluene par exemple), à une température comprise entre 10 C et la temperature d'ébullition du solvant.
Les isocynates de formule (XV) peuvent être obtenus par action d'un amine de formule (VI) sur un chlorure de formule
ClCO-CH2-NCO (XVI) dans lesquelles Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther diéthylique par exemple), en présence d'une base organique azotée telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température voisine de 2O0C.
le chlorure de formule (XVI) peut être obtenu par application de la méthode décrite par YOSHIO AWAKURA et coll., J.
Org. Chem.,30,1158 (1965).
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phénylamino éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'une amine de formule (VI) sur un acide de formule
HOOC-CH2-NH-CO-NH-R3 (XVII) dans lesquelles R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R3 a les mêmes significations que précédemment, w un dérivé réactif de cet acide.
Cette réaction s'effectue généralement dans les conditions mentionnées précédemment pour la réaction des dérivés de formule (XII) et (XI).
les acides de formule (XVII) peuvent être obtenus par action d'un isocyanate de formule (III) sur la glycine.
Cette réaction s'effectue généralement en solution aqueuse, en présence d'une base telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, à une temperature voisine de 2O0C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical phényle éventuellement substitué, naphtyle, indolyle ou quinolyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) sur un acide de formule
(XVIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment ou un dérivé réactif de cet acide.
Cette réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des dérivés de formules (XI) et (XII).
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrite précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupes protecteurs des fonctions amino afin d'éviter des réactions secondaires. Ces fonctions peuvent par exemple être bloquées sous forme de trifluoraméthyl- acétamide puis régénérées par action de méthanol amn=Bliacal après avoir mis en oeuvre le procédé selon l'invention.
Les énantioméres des compos de formule (I) contenant au moins un centre asymétrique peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKIE et oeil., asymetric synthesis, vol. 1 Academic
Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie, extraction...
les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques interessantes. Ces composés possèdent une forte affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine (CKKK) et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que ces compotes peuvent être utilisés pour la traitement ou la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive , du syndrôme de colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères et des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin et comme régulateur de l'appétit.
Ces composés ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques.
L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de
A. SAITU et coll. (J. heure. Chem., 37, 483-490 (1981)) au niveau du cortex cérébral et au niveau du pancréas.
Dans ces tests, la CI50 des composés de formule (I) est généralement égale ou inférieure à 1000 nM.
Les composes de formule (I) présentent une toxicité faible.
leur DL50 est généralement supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.
D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels - R1 représente une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un radical alcoxy,
R2 et R3 sont tels que définis précédemment.
les composés préférés sont les suivants - [t(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-benzyl-acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-isopropyl acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
- [[(méthyl-3 phényl)3 uréido]-2 N-(phényl-1 éthyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
- [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
- [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N,N-bis(tert-butooy- carbonylméthyl ) -acétamide.
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle.
les exemples suivants illustrent 1' invention sans la limiter.
EXEMPLE 1
A une solution de 1,1 g de méthyl-3 aniline dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphére d'argon, on ajoute, à une température voisine de 200C, 3,5 g de N-benzyl
N-(isocyanatoacétyl)-glycinate de tert-butyle. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 200C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, 2,2 g de [[(méthyl-3 Ehényl)-3 uréido]-2 N-benzyl-acétamido)-2 acétate de tert-butyle fendant à 1170C.
Le N-benzyl N-(isocyanatoacétyl)-glycinate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1,2 g de chlorure d'isocyanatoacétyle dans 50 cm3 d'éther diéthylique anhydre maintenue sons atmosphère d'argon, on ajoute en maintenant la température au voisinage de 10 C, une solution de 2,21 g de benzylamino-2 acétate de tert-butyle et de 0,8 g de pyridine dans 25 cm d'éther diéthylique anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 200C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 15 cm d'éther diéthylique anhydre. les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 3,5 g de N-benzyl N-(isocyanatoacétyl)-glycinate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le benzylaminc-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 21,4 g de benzylamine dans 200 cm d'acétonitrile, on ajcute 19,5 g de bromocétate de tert-butyle. La solution obtenue est agitée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 20 cm d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 KPa) à 400C. On obtient ainsi 44,7 g de benzylamino-2 acétate de tertbutyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans ns les synthèses ultérieures.
Le chlorure d' isocyanatoacétyle peut être préparé selon la méthode décrite par YOSHIO IWAKURA, KEIKICHI UNO et SANAM KANG, J.
Org. Chem., 30, 1158 (1965).
EXEMPLE 2
A une solution de 6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl) -acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de méthanol on ajoute, à une température voisine de 200C, 2,17 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est additionnée de 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis ooncentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne et on ajoute à cette solution 1,89 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 1 heure à une température voisine de 200C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
Le résidu est purifié par chromatographie sur 150 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre Eéluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes) 3 en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 1,7 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2
N-(phényl-1 éthyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1200C.
Le [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl ) -acétamido 3-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,2 g de (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,15 g de triéthylamine puis goutte à goutte, à une temperature de 200C, une solution de 4 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une temperature voisine de 200C, puis additionnée de 50 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réextraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorc-1,2 éthane.Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C On obtint ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 6 g de [phtalimido-2 N-(phényl-1 éthyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 131 C.
Le (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 6,1 g de phényl-1 éthylamine dans 60 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 200C, 2,1 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis une solution de 4,9 g de bromoacétate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 48 heures puis refroidi à une température voisine de 200C. L'insoluble est séparé par filtration et lavé par 50 cm d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient ainsi 5,5 g de (phényl-1 éthyl)amino-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 3
Aune suspension de 2,6 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique dans 230 om3 de dichloro-1,2 éthane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 200C, 2 g d'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation jusqu'au reflux du solvant.
On ajoute alors, goutte à goutte, en maintenant le reflux, 2,12 g de chlorure de sulfinyle. L'addition terinnée, on poursuit le chauffage à reflux pendant 10 minutes puis le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 100C et versé dans une solution de 15 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 300 om3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 50 cm de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 20 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Le résidu est purifié par chromatographie sur 200 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)] en recueillant des fractions de 30 cm. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kpa) à 400C. On obtient après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 0,8 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido] N-isopropyl-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 143 Oc.
L'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 4,4 g d'isoprupylamine dans 60 am3 d'acétonitrile, on ajoute 7,3 g de bromoacétate de tert-butyle. La solution obtenue est agitée à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 30 am3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
L'huile résiduelle est dissoute dans 150 cm3 de dichlorométane et la solution est lavée par 4 fois 15 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 4,1 g d'isopropylamino-2 acétate de tert-butyle sus forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide ((méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,5 g de glycine et de 8,4 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 250 cm3 d'eau distillée, on ajoute, à une température voisine de 200C, 13,3 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à une température voisine de 200C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée puis par 2 fois 30 om3 d'acétate d'éthyle. Les filtrats sont réunis, la phase aqueuse est séparée par décantation et acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorydrique 5N jusqu'à un pE voisin de 1.Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 30 cm d'eau distillée puis par 2 fois 30 cm d'acétate d'éthyle et séché à l'air. On obtint ainsi 16,3 g d'acide [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 acétique fondant à 2250C.
EXEMPLE $
A une solution de 8 g d'[amino-2 N(natityl-1 )-acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à une température voisine de 200C, 0,6 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle. La solution obtenue est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 200C puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur 400 g de silice (0,063-0,2 mn) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes) 3 en recueillant des fractions de 20 cm . Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient après recristallisation dans l'acétonitrile, 3,4 g de [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(naphtyl-l )-acétamido]-L acétate de tert-butyle fondant à 1560C.
L'amino-2 N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 8,9 g de [phtalimido]-2 N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm de méthanol, on ajoute 3 g d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu est agité avec 400 cm3 d'éther diéthylique et le produit insoluble est séparé par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.
On obtient ainsi 8 g d'[amino-2 N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 14,9 g de phtalimido-2 N-(naphtyl-l )-acétamide dans 150 om3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 1 00C, 2,4 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 1 heure à une température voisine de 200C. On ajoute alors une solution de 9,75 g de bromoacétate de tert-butyle dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 200C.Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange refroidi à une température voisine de OOC, de 80 cm3 d'eau distillée et de 800 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtint ainsi 20 g de [phtalimido-2 N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le phtalimido-2 N-(naphtyl-1) acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,15 g de naphtylamine-1 dans 100 cm3 de dichlorométhane maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 5,56 g de triéthylamine puis en maintenant la temperature au voisinage de 200C, une solution de 11,2 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle dans 75 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 200C puis additionnée de 75 cm3 d'eau distillée. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 de dichlorométhane puis par 3 fois 30 cm d'eau distillée et séché à l'air.La phase organique du filtrat est séparée par decantation, lavée par 2 fois 30 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sus pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le solide obtenu est réuni au précédent. oe obtient ainsi 16g de phtalimido-2 N-(naphtyl-1)-acétamide.
Le chlorure de phtalimido-2 acétyle peut être préparé selon la méthode décidée par W. GRASSMANN et Coll., Ber., 83, 244 (1950).
EXEMPLE 5
A une solution de 8,9 g de [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle dans 100 cm3 de dichlcrométhane, on ajoute, à une température voisine de OOC, 2,8 g de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à une température voisine de 200C puis pendant 1 heure au reflux. Après refroidissement, on ajoute 100 cm3 d'eau distillée, agite et sépare par décantation la phase aqueuse qui est réextraite par 2 fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 15 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.L'huile ainsi obtenue est dissoute dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Qn ajoute à cette solution 2,7 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle puis agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 200C et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient 9 g d'une huile jaune que l'an purifie par chromatographie sur 250 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre [éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle (50-50 en volumes) 3 en recueillant des fractions de 40 cm . Les fractions contenant le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression reduite (2,7 kPa) à 400C.Le résidu obtenu est purifié par une seconde chomatographie sur 75 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre [éluant : cyclohexane acétate d'éthyle (60-40 en volumes)] en recueillant des fractions de 15 d. les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunis et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient après deux recristallisations successives dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes), 2 g de t(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N,N-bis(tert-buto- xycarbonylméthyl)-acétamide fcndant à 1190C.
La [phtalimido-2 N-(tert-butoxycarbonylméthyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 7,9 g de glycinate de tert-butyle dans 40 cm d'acétonitrile maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 200C, 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis en maintenant la température aux environs de 200C, une solution de 5,85 g de bromoacétate de tert-butyle dans 80 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 200C puis pendant 1 heure à une température de 400C. Le produit est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 d'acétonitrile. Les filtrats sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.Le résidu est agité avec 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, le produit insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. L'huile résiduelle est dissoute dans 120 cm de dichloro-1,2 éthane et à la solution ainsi obtenue on ajoute 2,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis en maintenant la temperature au voisinage de 200C, une solution de 6,7 g de chlorure de phtalimidb-2 acétyle dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La suspension obtenue est agitée pendant 16 heures à une temperature voisine de 200C, puis additionnée de 50 cm d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis réexite par 2 fois 100 cm de dichloro-1,2 éthane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 10 om3 d'eau distillée, séchées par sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 8,9 g de [phtalimido-2
N-(tert-butoxycarbonylméthyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1500C.
EXEMPLE 6
En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 mais à partir de 6,4 g d'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle et de 2,26 g d'isocyanate de méthyl-3 phényle, on obtient après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 3,8 g de [((méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle fondant à 1460C.
L'[amino-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 pour la préparation de l'[amino-2
N-(naphtyl-1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 7,9 g de [phtalimido-2-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5) acétamido] -2 acétate de tert-butyle et de 2,7 g d'hydrate d'hydrazine. On obtient ainsi 6,5 g d'[amino-2 N-(tétrahydro- 1,2,3,4 naphtyl-5)acétamido]-2 acétate de tert-butyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5)-acéta mido]-2 acétate de tert-butyle peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à 1' exemple 4 pour la préparation du [phtalimido-2 N-(naphtyl 1)-acétamido]-2 acétate de tert-butyle, mais à partir de 10 g de phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5)-acétamide, de 1,6 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et de 6,05 g de bromoacétate de tertbutyle. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 9g de [phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5 acétamido3-2 acétate de tert-butyle fondant à 1440C.
Le phtalimido-2 N-(tétrahydro-1,2,3,4 naphtyl-5)-acétamide peut être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 pour la préparation du phtalimido-2 N-(naphtyl-1) -acétamide, mais à partir de 5,9 g de tétrahydro- 1,2,3,4 naphtylamine-5, de 4,4 g de triéthylamine et de 9,6 g de chlorure de phtalimido-2 acétyle. On obtient ainsi 13 g de phtalimido-2 N-(tétrahydrl ,2,3,4 naphtyl-5)-acétamide.
La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops, des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou des solutions non aqueuses, des supensions ou des évulsions. Carme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être disscutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable.
Les cocositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui ccntiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-sy.nthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions, des collyres, des collutoires, des gouttes nasales ou des aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la oeK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composes peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, de la maladie de Parkinson, de la diskinésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aigüe, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale et de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques et non narcotiques et comme régulateur de l'appétit.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
Exemple A
on prépare bien, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la oomposition suivante
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-benzyl
acétamido]-2 acétate de tert-butyle... 50mg - cellulose 18 rtg
- lactose ... 55 mg - silice colloïdale 1 rtg
- carboxyméthylamidon sodique... 10mg
- talc ... 10 mg
- stéarate de magnésium . 1 1mg
EXEMPLE B
on prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
- [[(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-isopropyl
acétamido]-2 acétate de tert-butyle... 50mg
- lactose... 104mg - cellulose 40 40 mg
- polyvidone... 10mg
- carboxyméthylamidon sodique... 22mg
- talc ... 10 mg
- stéarate de magnésium .... 2 2mg
- silice colloïdale ... 2 mg
- mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine,
oxyde de titane (72-3,5-24,5) ...q.s.p. 1 comprimé
pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante
- [(méthyl-3 phényl)-3 uréido]-2 N-(phényl-1 éthyl)
acétamido]-2 acétate de tert-butyle... 10mg
- acide benzoïque ... 80 mg
- alcool benzylique... 0,06cm
- benzoate de sodium... 80mg
- éthanol à 95 % ... 0,4 cm3
- hydraxyde de sodium ... 24 mg
- propyléne g,lycol... 1,6cm
- eau... q.s.p.4cm

Claims (8)

  1. - R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alooxy et alkylthio), naphtyle, indoyle, quinolyle ou phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoory et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbona en chape droite ou ramifiée et les radicaux et portions cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone ; ainsi que leurs racémiques et énantiomères larsqu'ils canortent un ou plusieurs centres asymétriques.
    - R2 représente un radical alkyle, phénylalkyle, naphtyle, tétrahydro-5,6,7,8 naphtyle, alcoxycarbonylalkyle ou cycloalkyle,
    R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle,
    R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcoxycarbonyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aIkyle, alcooy, alkylthio et nitro et R5 représente un radical alcoxy, cycloaaayloxy (éventuellement substitué par au moins un radical alkyle), cycloaakylalkyloxy, phénylalkyloxy, polyfluoroalkyloxy, cinnamyloxy, un reste -NR6R7 dans lequel R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux aIkyle, alcooy et alkylthio), cycloalkylalkyle, cycloalkyle, phénylalkyle, indanyle ou bien R6 et
    - R1 représente une chaîne -CH(R4)-CO-R5 dans laquelle
    dans laquelle
    Figure img00240001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R6 et R7 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle choisi parmi les cycles pipéridino éventuellement substitué par au moins un radical alkyle, un cycle perhydIcezépinyl-1, indolinyle, tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, tétrahydro-1,2,3,4 quinolyl-1, pyrrolidinyle, 4H dihydro-2,3 benzoxyzinyl-1,4, 4H dihydro-2,3 benzothiazinyl-1,4 ou N-alkyl tétrahydro-1,2,3,4 quinoxylinyl-1.
  3. 3. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00250001
    dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un isocyanate de formule
    OCN-R8 (III) dans laquelle R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio puis isole le produit.
  4. 4. Procédé de préparation des cottpos de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 represente un radical phenylamins éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, et alkylthio caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00260001
    dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur une amine de formule
    R3-NH2 (XIV) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précedédemment puis isole le produit.
  5. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phénylamino dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcool et alkylthio, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule
    R1-NH-R2 (VI) dans ns laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans ns la revendication 1 sur un acide de formule
    HOOC-CH2-NH-CO-NH-R3 (XVII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment, puis isole le produit.
  6. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio), naphtyle, indolyle et quinolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule
    Figure img00270001
    dans laquelle Rî et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un acide de formule HDOC-R3 (xvIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que précédemment puis isole le produit.
  7. 7. Médicaments caractérisés en oe qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
  8. 8. Médicaments selon la revendication 7 pour le traitement ou la prévention des désordres liés à la OCK au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
FR9003838A 1990-03-07 1990-03-26 Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. Expired - Lifetime FR2659966B1 (fr)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003838A FR2659966B1 (fr) 1990-03-26 1990-03-26 Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
AU74541/91A AU650261B2 (en) 1990-03-07 1991-03-05 Derivatives of glycinamide, their preparation and medicaments containing them
EP91905834A EP0518961A1 (fr) 1990-03-07 1991-03-05 Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
HU9202864A HU210581B (en) 1990-03-07 1991-03-05 Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them
CA002074357A CA2074357A1 (fr) 1990-03-07 1991-03-05 Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
JP3505782A JPH05504968A (ja) 1990-03-07 1991-03-05 グリシンアミド誘導体、その製造及びそれを含む医薬品
PCT/FR1991/000175 WO1991013874A1 (fr) 1990-03-07 1991-03-05 Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
NZ237339A NZ237339A (en) 1990-03-07 1991-03-06 Glycinamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE074591A IE910745A1 (en) 1990-03-07 1991-03-06 Glycinamide derivatives, their preparation, pharmaceutical¹compositions containing them, and their use
PT96970A PT96970A (pt) 1990-03-07 1991-03-07 Processo de preparacao de derivados da glicinamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
IL97475A IL97475A0 (en) 1990-03-07 1991-03-07 Glycinamide derivatives,their preparation,pharmaceutical compositions containing them,and their application
NO923457A NO923457D0 (no) 1990-03-07 1992-09-04 Glycinamidderivater, deres fremstilling og medikamenter inneholdende derivatene

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9003838A FR2659966B1 (fr) 1990-03-26 1990-03-26 Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2659966A1 true FR2659966A1 (fr) 1991-09-27
FR2659966B1 FR2659966B1 (fr) 1992-05-22

Family

ID=9395115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9003838A Expired - Lifetime FR2659966B1 (fr) 1990-03-07 1990-03-26 Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2659966B1 (fr)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166355A2 (fr) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Composés aminophényle et acylaminophényle substitués et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0230151A2 (fr) * 1985-12-31 1987-07-29 Biomeasure, Inc. Antangonistes de cholécystokinine
EP0337774A2 (fr) * 1988-04-12 1989-10-18 Biomeasure, Inc. Antagonistes de CCK

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166355A2 (fr) * 1984-06-26 1986-01-02 Merck & Co. Inc. Composés aminophényle et acylaminophényle substitués et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0230151A2 (fr) * 1985-12-31 1987-07-29 Biomeasure, Inc. Antangonistes de cholécystokinine
EP0337774A2 (fr) * 1988-04-12 1989-10-18 Biomeasure, Inc. Antagonistes de CCK

Also Published As

Publication number Publication date
FR2659966B1 (fr) 1992-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0679161B1 (fr) Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2678938A1 (fr) Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0766696B1 (fr) Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0518960B1 (fr) Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0607355B1 (fr) 3-ureido-benzodiazepinones utiles comme antagonistes de cck ou de gastrine
EP0514442B1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0518961A1 (fr) Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0397556B1 (fr) N-Phényl amides, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0520016B1 (fr) Derives de l'uree, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1994015915A1 (fr) N-acyl pyrrolidines et des medicaments pour le traitement ou la prevention des desordres lies a la ckk et la gastrine
EP0516729B1 (fr) N-phenyl n-alcoxycarbonylalkyle glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant
CA2152281A1 (fr) N-acyl pyrrolidines et des medicaments pour le traitement ou la prevention des desordres liees a la ckk et la gastrine
FR2659966A1 (fr) Derives de n-aralkyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2659334A1 (fr) Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0662081B1 (fr) Derives d'ureido-acetamide, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2658196A1 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2659324A1 (fr) N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667863A2 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667066A2 (fr) N-heterocyclyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
FR2667319A2 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
WO1994006824A1 (fr) Derive d'ureido-acetamide optiquement actif, sa preparation et les medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse