FR2588188A1 - Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation - Google Patents
Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FR2588188A1 FR2588188A1 FR8514715A FR8514715A FR2588188A1 FR 2588188 A1 FR2588188 A1 FR 2588188A1 FR 8514715 A FR8514715 A FR 8514715A FR 8514715 A FR8514715 A FR 8514715A FR 2588188 A1 FR2588188 A1 FR 2588188A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- weight
- cinepazide
- tablet according
- hydroxyethylcellulose
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960004201 cinepazide Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- RCUDFXMNPQNBDU-VOTSOKGWSA-N cinepazide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)N2CCN(CC(=O)N3CCCC3)CC2)=C1 RCUDFXMNPQNBDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- XSTJTOKYCAJVMJ-GVTSEVKNSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(e)-1-[4-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)N2CCN(CC(=O)N3CCCC3)CC2)=C1 XSTJTOKYCAJVMJ-GVTSEVKNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003094 Methocel™ K4M Polymers 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 2
- 229920003111 hydroxyethyl cellulose HHX Polymers 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPRIME PHARMACEUTIQUE A LIBERATION PROGRAMMEE POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE ORALE D'AU MOINS UN SEL HYDROSOLUBLE DU CINEPAZIDE, CARACTERISE EN CE QU'IL EST ESSENTIELLEMENT CONSTITUE : -D'UNE QUANTITE THERAPEUTIQUEMENT EFFICACE D'AU MOINS UN SEL HYDROSOLUBLE DU CINEPAZIDE, DE 5 A 25 EN POIDS D'AU MOINS UN POLYMERE CELLULOSIQUE HYDROPHILE CHOISI DANS LE GROUPE COMPRENANT LES HYDROXYMETHYLCELLULOSES, LES HYDROXYETHYLCELLULOSES, LES HYDROXYPROPYLCELLULOSES ET LES HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSES. -DE 2 A 5 EN POIDS DE POLYVINYLPYRROLIDONE, ET -DE 0,5 A 4 EN POIDS D'UN AGENT LUBRIFIANT CHOISI ENTRE LE STEARATE DE MAGNESIUM, L'HUILE DE RICIN HYDROGENEE ET LEUR MELANGES.
Description
Comprimé de sel(s) hydrosoluble(s) de cinépazide à libération programmée et son procédé de préparation
La présente invention a pour objet un comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide et un procédé de préparation d'un tel comprimé.
La présente invention a pour objet un comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide et un procédé de préparation d'un tel comprimé.
Le cinépazide et notamment ses sels hydrosolubles, en particulier le maléate de cinépazide, sont des composés bien connus pour faciliter la circulation sanguine et améliorer le métebolime au niveau ocetral et périphérique, avec arme indica tionles troubles cérehain' de la sénescence et certaines maladies cardiovasculaires comne les artérites.
A ce jour, le maléate de cinépazide est commercialisé sous la forme de comprimés à libération immédiate dosés à 200 mg de principe actif et administrés à raison de 3 unités par jour pour être en accord avec la posologie thérapeutiquement efficace qui est de l'ordre de 600 mg de principe actif/jour.
I1 est toutefois souhaitable de disposer de formes pharmaceutiques permettant de réduire, dans toute la mesure du possible, les fluctuations dans le temps des concentrations plasmatiques en principe actif, de manière à conserver une concentration plasmatique pharmaceutiquement efficace sur une période de temps la plus longue possible. I1 peut par ailleurs être intéressant de diminuer la fréquence des prises dans le but d'assurer le confort du patient et, partant, de conférer un certain attrait à la spécialité possédant cette caractéristique.
La Demanderesse a donc cherché à atteindre ces buts et pour ce faire, elle a étudié la mise au point d'une spécialité à libération programmée.
Elle a ainsi abouti à la réalisation d'une nouvelle forme pharmaceutique permettant une libération régulière et progressive du principe actif, assurant la prolongation de l'activité de ce dernier. Elle a plus précisément abouti à la mise au point d'un comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide, qui est caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué
- d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un sel
hydrosoluble du cinépazide,
- de 5 à 25 % en poids d'au moins un polymère cellulosique hydro
phile choisi dans le groupe comprenant les hydroxyméthylcellu
loses, les hydroxyéthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses
et les hydroxypropylméthylcelluloses,
- de 2 à 5% en poids de polyvinylpyrrolidone, et
- de 0,5 à 4 % en poids d'un agent lubrifiant choisi entre le
stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée et leurs
mélanges, ce comprimé pouvant en outre contenir de 0,05 à 0,5 % en poids de silice, à titre de régulateur d'écoulement.
- d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un sel
hydrosoluble du cinépazide,
- de 5 à 25 % en poids d'au moins un polymère cellulosique hydro
phile choisi dans le groupe comprenant les hydroxyméthylcellu
loses, les hydroxyéthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses
et les hydroxypropylméthylcelluloses,
- de 2 à 5% en poids de polyvinylpyrrolidone, et
- de 0,5 à 4 % en poids d'un agent lubrifiant choisi entre le
stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée et leurs
mélanges, ce comprimé pouvant en outre contenir de 0,05 à 0,5 % en poids de silice, à titre de régulateur d'écoulement.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, le comprimé selon l'invention présente une composition très simple ne nécessitant pas la présence d'autres additifs entrant généralement dans la composition des formes à libération programmée. Ceci est essentiellement la conséquence du choix de la combinaison particulière principe actif/polymère cellulosique hydrophile mise en jeu. Toutefois, rien ne s'oppose à l'adjonction d' additifs classiques, et notamment de mannitol, de lactose, de phosphate dicalcique et/ou d'acide citrique jouant le rôle de diluants et/ou d'agents susceptibles de modifier le profil de libération du principe actif.
Dans sa conception la plus simple, le comprimé selon l'invention contient donc, outre le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s), la polyvinylpyrrolidone, l'agent lubrifiant et éventuellement la silice, uniquement le principe actif qui peut de ce fait être présent à des concentrations très élevées dans ledit comprimé.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le principe actif est constitué par du maléate de cinépazide auquel cas la teneur en polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) et le rapport pondéral du maléate de cinépazide au(x) polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) seront avantageusement, respectivement de 14 à 16 % en poids et de 4 à 6. En outre et compte tenu du poids moyen généralement admis pour un comprimé pour adulte (300 à 700 mg), le comprimé selon l'invention pourra contenir de 200 à 600 mg de maléate de cinépazide. Une formulation particulièrement intéressante est constituée par un comprimé dosé à 300 mg dudit maléate, qui permet, tout en présentant un faible poids, d'atteindre la posologie thérapeutiquement active de 600 mg/jour avec deux prises seulement.
Les polymères cellulosiques hydrophiles sont avantageusement constitués par un mélange d'au moins une hydroxyéthylcellulose de faible viscosité et d'au moins une hydroxyéthylcellulose de forte viscosité, des résultats particulièrement intéressants ayant été obtenus lorsque
- la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité possè
de(nt) une viscosité Brookfield à 2 % (poidsívolume) à 250 C de
150-400 mPa.s,
- la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité possède(nt)
une viscosité Brookfield à 1 % (poids/volume) à 250 C de 3400 à
5000 mPa.s, et lorsque
- ledit mélange comprend 60 à 40% en poids d'hydroxyéthylcellulose(s)
de faible viscosité et 40 à 60 % en poids dthydroxyéthylcellulose(s)
de forte viscosité.
- la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité possè
de(nt) une viscosité Brookfield à 2 % (poidsívolume) à 250 C de
150-400 mPa.s,
- la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité possède(nt)
une viscosité Brookfield à 1 % (poids/volume) à 250 C de 3400 à
5000 mPa.s, et lorsque
- ledit mélange comprend 60 à 40% en poids d'hydroxyéthylcellulose(s)
de faible viscosité et 40 à 60 % en poids dthydroxyéthylcellulose(s)
de forte viscosité.
A titre d'hydroxyéthylcelluloses de faible viscosité et de forte viscosité, on peut citer par exemple, celles commercialisées en France sous les marques Natrosol G (faible viscosité) et Natrosol HHX (forte viscosité), par la société Hercules.
Le polymère cellulosique hydrophile pourra également etre avantageusement constitué par une ou plusieurs hydroxypropylméthylcelluloses et notamment celles possédant une viscosité Brookfield à2 % (poids/volume) à 250 C de 3000-5000 mPa.s. A titre d'exemples, on peut citer par exemple les hydroxypropylméthylcelluloses commercialisées en France sous la marque Méthocel K4M par la société Colorcon.
Bien que la granulométrie des polymères cellulosiques ne semble pas avoir d'influence sur le profil de libération du principe actif (en raison d'un effet de modulation de la taille des particules produit par l'eau ajoutée au cours de l'une des étapes du procédé de préparation décrit ci-après du comprimé), cette granulométrie devra cepéndant bien entendu être choisie pour permettre la mise en oeuvre dans de bonnes conditions dudit procédé de préparation. Ainsi, on pourra par exemple utiliser
- des hydroxyéthylcelluloses de faible viscosité ayant une gra
nulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à tra
vers un tamis d'une ouverture de maille de 420/m,
- des hydroxyéthylcelluloses de forte viscosité ayant une granulo
métrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers
un tamis d'une ouverture de maille de 250/dom,
- des hydroxypropylméthylcelluloses ayant une granulométrie telle
qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une
ouverture de maille de 42Om
Pour être complets sur le problème de la granulométrie, on précisera encore que celle du principe actif ne semble pas davantage présenter un caractère critique mais qu'on la choisira néanmoins pour pouvoir effectuer sans problèmes la préparation du comprimé; ainsi, le maléate de cinépazide peut par exemple être employé avec une granulométrie telle que 100 % des particules présentent une dimension inférieure à 150 m.
- des hydroxyéthylcelluloses de faible viscosité ayant une gra
nulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à tra
vers un tamis d'une ouverture de maille de 420/m,
- des hydroxyéthylcelluloses de forte viscosité ayant une granulo
métrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers
un tamis d'une ouverture de maille de 250/dom,
- des hydroxypropylméthylcelluloses ayant une granulométrie telle
qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une
ouverture de maille de 42Om
Pour être complets sur le problème de la granulométrie, on précisera encore que celle du principe actif ne semble pas davantage présenter un caractère critique mais qu'on la choisira néanmoins pour pouvoir effectuer sans problèmes la préparation du comprimé; ainsi, le maléate de cinépazide peut par exemple être employé avec une granulométrie telle que 100 % des particules présentent une dimension inférieure à 150 m.
Quant aux autres constituants (polyvinylpyrrolidone, silice, etc...), ils seront utilisés sous une forme analogue à celle sous laquelle ils sont employés pour la fabrication des comprimes conventionnels.
Par ailleurs, le comprimé peut être de forme plate ou oblongue ou présenter la forme d'un bâtonnet. Il peut en outre être sécable puisqu'il apparaît qu'avec ce mode de réalisation le profil de libération du principe actif n'est pas sensiblement modifié.
Pour faciliter le conditionnement et améliorer la présentation des comprimés selon l'invention, ces derniers peuvent être pelliculés, par exemple par mise en oeuvre de polymères du type acrylique (Eudragit) ou cellulosique (Klucel, Pharmacoat, Seppifilm),le pelliculage représentant habituellement -de 1 à 5 % du poids des comprimés.
Les comprimés peuvent en outre subir un vernissage à l'aide de cire (Carnauba, abeille) ou de polyéthylèneglycols 6000 ou 20 000.
A titre d'exemples spécifiques du comprimé selon l'invention, on peut citer les compositions suivantes
A B en en poids) (% en poids)
- maléate de cinépazide ............. 80,2 79,4
- hydroxyéthylcellulose faible visco
sité (Natrosol G par exemple) ..... 9,1 9,1
- hydroxyéthylcellulose forte visco
sité (Natrosol HHX par exemple) ... 5,0 4,9
- polyvinylpyrrolidone .............. 4,1 4,0
- stéarate de magnésium ............ 1,5 1,5
- silice ............................ 0,1 0,1
- huile de ricin hydrogénée - 1,0 C
en en poids)
maléate de cinépazide ..................... 77,72
- hydroxypropylméthylcellulose (Méthocel K4 M par exemple) 15
- polyvinylpyrrolidone ...................... 4,0
- lactose ................................... 2,28
- stéarate de magnésium ..................... 1,0
En ce qui concerne maintenant la préparation du comprimé selon l'invention, il sera avantageux de mettre en oeuvre un procédé qui se caractérise en ce qu'il consiste
à a mélanger jusqu'à homogénéité le principe actif, la polyvinyl
pyrrolidone et le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s),
le temps de mélange pouvant varier de 5 à 30 minutes selon le
type de mélangeur utilisé,
à a ajouter éventuellement des additifs tels que mannitol, lactose,
phosphate dicalcique et/ou acide citrique,
à a ajouter de l'eau purifiée (notamment 5 à 20 % du poids de poudre)
et à mélanger le tout de façon à obtenir un mélange homogène (habi
tuellement 5 à 20 minutes de mélange selon le type du mélangeur
mis en oeuvre),
à à granuler la masse humide obtenue de préférence sur une grille
d'ouverture de maille de 4 à 6 mm,
à a sécher le granulé résultant jusqu'à obtenir une humidité rési
duelle de préférence comprise entre 0,5 et 2,5 % en poids,
à a calibrer le granulé sec sur une grille d'ouverture de maille
avantageusement comprise entre 0,6 et 1,2mm,
à a ajouter la silice, le stéarate de magnésium et l'huile de ricin
hydrogénée, puis à soumettre la masse résultante à un nouveau
mélange (de préférence 2 à20 mn selon le type de mélangeur),
à a comprimer le mélange ainsi obtenu, habituellement sous une
force de compression de 0,8 à 10 tonnes, et enfin
à a éventuellement soumettre le comprimé résultant à des opéra
tions classiques de pelliculage et/ou de vernissage.
A B en en poids) (% en poids)
- maléate de cinépazide ............. 80,2 79,4
- hydroxyéthylcellulose faible visco
sité (Natrosol G par exemple) ..... 9,1 9,1
- hydroxyéthylcellulose forte visco
sité (Natrosol HHX par exemple) ... 5,0 4,9
- polyvinylpyrrolidone .............. 4,1 4,0
- stéarate de magnésium ............ 1,5 1,5
- silice ............................ 0,1 0,1
- huile de ricin hydrogénée - 1,0 C
en en poids)
maléate de cinépazide ..................... 77,72
- hydroxypropylméthylcellulose (Méthocel K4 M par exemple) 15
- polyvinylpyrrolidone ...................... 4,0
- lactose ................................... 2,28
- stéarate de magnésium ..................... 1,0
En ce qui concerne maintenant la préparation du comprimé selon l'invention, il sera avantageux de mettre en oeuvre un procédé qui se caractérise en ce qu'il consiste
à a mélanger jusqu'à homogénéité le principe actif, la polyvinyl
pyrrolidone et le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s),
le temps de mélange pouvant varier de 5 à 30 minutes selon le
type de mélangeur utilisé,
à a ajouter éventuellement des additifs tels que mannitol, lactose,
phosphate dicalcique et/ou acide citrique,
à a ajouter de l'eau purifiée (notamment 5 à 20 % du poids de poudre)
et à mélanger le tout de façon à obtenir un mélange homogène (habi
tuellement 5 à 20 minutes de mélange selon le type du mélangeur
mis en oeuvre),
à à granuler la masse humide obtenue de préférence sur une grille
d'ouverture de maille de 4 à 6 mm,
à a sécher le granulé résultant jusqu'à obtenir une humidité rési
duelle de préférence comprise entre 0,5 et 2,5 % en poids,
à a calibrer le granulé sec sur une grille d'ouverture de maille
avantageusement comprise entre 0,6 et 1,2mm,
à a ajouter la silice, le stéarate de magnésium et l'huile de ricin
hydrogénée, puis à soumettre la masse résultante à un nouveau
mélange (de préférence 2 à20 mn selon le type de mélangeur),
à a comprimer le mélange ainsi obtenu, habituellement sous une
force de compression de 0,8 à 10 tonnes, et enfin
à a éventuellement soumettre le comprimé résultant à des opéra
tions classiques de pelliculage et/ou de vernissage.
Des études de cinétique de dissolution in vitro ainsi que des études
pharmacocinétiques chez l'Homme ont par ailleurs été réalisées sur le comprimé selon l'invention, et notamment dans le cas où le principe actif était constitué par le maléate de cinépazide.
pharmacocinétiques chez l'Homme ont par ailleurs été réalisées sur le comprimé selon l'invention, et notamment dans le cas où le principe actif était constitué par le maléate de cinépazide.
En ce qui concerne les études de cinétique de dissolution in vitro, on a fait appel à l'appareil No. 2 décrit dans L'USE XXI, les milieux d'épreuve utilisés étant
- le milieu gastrique artificiel décrit dans
l'USP XXI (sans pepsine) - durée de dissolution 2 heures, et
- le milieu intestinal artificiel décrit dans
l'USP XXI (sans pancréatine) - durée de dissolution 6 heures.
- le milieu gastrique artificiel décrit dans
l'USP XXI (sans pepsine) - durée de dissolution 2 heures, et
- le milieu intestinal artificiel décrit dans
l'USP XXI (sans pancréatine) - durée de dissolution 6 heures.
Les valeurs obtenues, constituées par la moyenne des résultats obtenus sur 6 comprimés, montrent une dissolution du principe actif étalée sur 8 heures environ, en particulier pour les comprimés dosés à 300 mg de principe actif ayant la composition A ci-dessus et pour ceux dosés à 300 mg de principe actif ayant la composition C ci-dessus. Ceci est clairement mis en évidence par les figures 1 et 2 annexées qui sont constituées par des graphes donnant la quantité (en % en poids) de maléate de cinépazide dissous en fonction du temps (en heures), les figures 1 et 2 correspondant plus précisément à l'étude des comprimés dosés à 300 mg de principe actif ayant respectivement les compositions A et C ci-dessus.
Quant aux études pharmacocinétiques, elles ont pour but de comparer la pharmacocinétique chez l'Homme dumaléate de cinépazide après administration orale d'un comprimé à libération immédiate dosé à 200 mg (commercialisé sous la marque Brendil), à celle de ce même principe actif après administration orale d'un comprimé selon l'invention dosé à 300 mg et ayant plus précisément la composition A ci-dessus.
Quatre adultes sains volontaires, de sexe masculin et de poids inférieur à 65 kg, ont participé à ces études. Les concentrations plasmatiques de maléate de cinépazide ont été déterminées par chromatographie liquide à haute performance.
Les résultats obtenus sont exprimés par la figure 3 annexée qui représente les courbes plasmatiques (concentration plasmatique en mg/l en fonction du temps en heures), la courbe
correspondant au comprimé selon l'invention et la courbe
correspondant au composé Brendil.
correspondant au comprimé selon l'invention et la courbe
correspondant au composé Brendil.
La comparaison de ces courbes montre après administration du comprimé selon l'invention, un plateau prenant naissance 1 heure après l'adminis- tration et stétzint jusqu'à 3 heures au moins. Les concentrations au plateau représentent plus de 80 % de la concentration au pic plasmatique obtenu après administration du comprimé Brendil. En outre, douze heures après l'administration, les concentrations plasmatiques constatées avec le 'comprimé selon l'invention restent plus élevées que celles constatées avec le comprimé Brendil.
Ceci montre bien que le comprimé selon 'l'invention est doué d'une activité prolongée.
On notera par ailleurs que la comparaison des paramètres pharmacocinétiques à deux doses (200 et 300 mg) est possible car la pharmacocinétique reste d'ordre 1 dans cet intervalle de doses (Atarashi et coll., Jpn. J. Clin.
Pharmacol., 1979, 10, 203-213).
Enfin, la biodisponibilité du comprimé à libération programmée n'est pas sensiblement modifiée par rapport à celle du comprimé Brendil, ce qui signifie que la fraction de la dose absorbée est comparable, pour les deux formulations, seule la vitesse d'absorption étant différente. En effet, le rapport des aires respectivement sous les deux courbes plasmatiques (AUCvev), normaliséespar la dose
<tb> AUC <SEP> 00 <SEP> (comprimé <SEP> selon <SEP> l'invention) <SEP> / <SEP> AUCCx9(Brendil)
<tb> <SEP> Dose <SEP> (300 <SEP> mg) <SEP> / <SEP> Dose <SEP> (200 <SEP> mg)
<tb> est supérieur à 0,9 (soit > 90 %).
<tb> <SEP> Dose <SEP> (300 <SEP> mg) <SEP> / <SEP> Dose <SEP> (200 <SEP> mg)
<tb> est supérieur à 0,9 (soit > 90 %).
Claims (19)
1. Comprimé pharmaceutique à libération programmée pour l'administration par voie orale d'au moins un sel hydrosoluble du cinépazide, caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué
- d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un sel
hydrosoluble du cinépazide,
- de 5 à 25 % en poids d'au moins un polymére cellulosique hydro
phile choisi dans le groupe comprenant les hydroxyméthylcelluloses,
les hydroxyéthylcelluloses, les hydroxypropylcelluloses et les
hydroxypropylméthylcelluloses,
- de 2 à 5 % en poids de polyvinylpyrrolidone, et
- de 0,5 à 4 % en poids d'un agent lubrifiant choisi entre le
stéarate de magnésium, l'huile de ricin hydrogénée et leurs
mélanges.
2. Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce qutil contient en outre 0,05 à 0,5 % en poids de silice.
3. Comprimé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel hydrosoluble du cinépazide est le maléate de cinépazide.
4. Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient 14 à 16 % en poids de polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s).
5. Comprimé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le rapport pondéral dumaléate de cinépazide au(x) polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) est de 4 à 6.
6. Comprimé selon la revendication 3, 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il contient 200 à 600 mg de maléate de cinépazide.
7. Comprimé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il contient 300 mg de maléate de cinépazide.
8. Comprimé selon ltune des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de polymères cellulosiques hydrophiles, un mélange d'au moins unehydroxyéthylcellulose de faible viscosité et d'au moins une hydroxyéthylcellulose de forte viscosité.
9. Comprimé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité possède(nt) une viscosité
Brookfield à 2 % (poids/volume) à 250 C de 150-400 mPa.s.
10. Comprimé selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité possède(nt) une viscosité Brookfield à 1 % (poids/volume) à 250 C de 3400 à 5000 mPa.s.
11. Compriméselon les revendications 8, 9 ou 10, caractérisé en ce que ledit mélange comprend 60 à 40 % en poids d'hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité et 40 à 60 % en poids d'hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité.
12. Compriméselon les revendications 8, 9, 10 ou 11, caractérisé en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de faible viscosité ont une granulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une ouverture de maille de 420 m et en ce que la ou les hydroxyéthylcellulose(s) de forte viscosité ont une granulométrie telle qu'au moins 90 % des particules passent à travers un tamis d'une ouverture de maille de 250/ucm.
13. Compriméselon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s), au moins une hydroxypropylméthylcellulose.
14. Comprimé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la ou les hydroxypropylméthylcellulose(s) possède(nt) une viscosité Brookfield à 2 % (poids/volume) à 259 C de 3000-5000 mPa.s.
15. Comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sécable et présente une forme plate ou oblongue ou pré- sente la forme d'un bâtonnet.
16. Comprimé selon l'une des revendications a à 12, caractérisé en ce qu'il présente l'une des compositions suivantes
A B
(% en~poids) (% en poids)
- maléate de cinépazide ...... 80,2 79,4
- hydroxyéthylcellulose
(faible viscosité) ......... 9,1 9,1
- hydroxyéthylcellulose
(forte viscosité) .......... 5,0 4,9
- polyvinylpyrrolidone 4,1 4,0
- stéarate de magnésium ...... 1,5 1,5
- silice ..................... 0,1 0,1
- huile de ricin hydrogénée - 1,0
17.Comprimé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce qu'il présente la composition suivante
C (% en poids)
- maléate de cinépazide ............... 77,72
- hydroxypropylméthylcellulose ........ 15
- polyvinylpyrrolidone ................ 4,0
- lactose ............................. 2,28
- stéarate de magnésium ............... 1,0
18.Procédé de préparation du comprimé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement
- à mélanger jusqu'à homogénéité le sel hydrosoluble de cinépazide,
le ou les polymère(s) cellulosique(s) hydrophile(s) et la poly
vinylpyrrolidone,
- à ajouter de l'eauyurifiée à raison de 5 à 20 % du poids de
poudre et à mélanger le tout pour obtenir un mélange homogène,
- à granuler le mélange humide obtenu puis à le sécher jusqutà
une humidité résiduelle de 0,5 à 2 % en poids,
- à calibrer le granulé sec sur une grille d'ouverture de maille
de 0,6 à 1,2 mm,
- à ajouter le ou les agent(s) lubrifiant(s) et éventuellement la
silice et à mélanger jusqu'à homogénéité la masse résultante, et
- à comprimer le mélange obtenu sous une force de compression de
0,8 à 10 tonnes.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la granulation est effectuée sur une grille d'ouverture de maille de 4 à 6 mm.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8514715A FR2588188B1 (fr) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation |
| JP61236967A JPS6287513A (ja) | 1985-10-04 | 1986-10-03 | 持効性水溶性シネパジド塩錠剤及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8514715A FR2588188B1 (fr) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2588188A1 true FR2588188A1 (fr) | 1987-04-10 |
| FR2588188B1 FR2588188B1 (fr) | 1988-01-08 |
Family
ID=9323529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8514715A Expired FR2588188B1 (fr) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6287513A (fr) |
| FR (1) | FR2588188B1 (fr) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0305051A1 (fr) * | 1987-07-27 | 1989-03-01 | McNeilab, Inc. | Formulation orale d'acétaminophène avec libération étalée et procédé pour la préparer |
| EP0266707A3 (en) * | 1986-11-03 | 1989-05-03 | Schering Corporation | Sustained release labetalol tablet |
| EP0256890A3 (en) * | 1986-08-20 | 1990-02-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for protection of brain cells |
| WO1991000085A1 (fr) * | 1989-06-26 | 1991-01-10 | Warner-Lambert Company | Compositions pharmaceutiques a liberation entretenue |
| GR900100316A (en) * | 1989-04-28 | 1991-09-27 | Mcneil Ppc Inc | Medicine in a capsule like cover |
| EP0519820A1 (fr) * | 1991-06-18 | 1992-12-23 | Adir Et Compagnie | Comprimé matriciel permettant la libération prolongée d'indapamide après administration par voie orale |
| WO2002026214A1 (fr) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Preparation pharmaceutique a liberation prolongee independante de la force ionique |
| FR2878748A1 (fr) * | 2004-12-07 | 2006-06-09 | Arrow Generiques Soc Par Actio | Formule de comprimes permettant une liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale et procede de preparation |
| US8084059B2 (en) | 1993-05-27 | 2011-12-27 | Alza Corporation | Antidepressant dosage form |
| CN105832662A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-10 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种马来酸桂哌齐特注射液组合物及其制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63310827A (ja) * | 1987-06-15 | 1988-12-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ニコチン酸誘導体を主剤とする徐放性製剤 |
| KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| CN108309929A (zh) * | 2017-01-15 | 2018-07-24 | 湖南格制药有限公司 | 一种马来酸桂哌齐特注射液及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0109320A1 (fr) * | 1982-11-03 | 1984-05-23 | Pierre Fabre Medicament | Comprimés de théophylline à libération controlée et leur procédé de fabrication |
-
1985
- 1985-10-04 FR FR8514715A patent/FR2588188B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-10-03 JP JP61236967A patent/JPS6287513A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0109320A1 (fr) * | 1982-11-03 | 1984-05-23 | Pierre Fabre Medicament | Comprimés de théophylline à libération controlée et leur procédé de fabrication |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| THE MERCK INDEX, édition 10, 1983, pages 325-326, réf. no. 2267, Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., US; "Cinepazide" * |
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0256890A3 (en) * | 1986-08-20 | 1990-02-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for protection of brain cells |
| EP0266707A3 (en) * | 1986-11-03 | 1989-05-03 | Schering Corporation | Sustained release labetalol tablet |
| EP0305051A1 (fr) * | 1987-07-27 | 1989-03-01 | McNeilab, Inc. | Formulation orale d'acétaminophène avec libération étalée et procédé pour la préparer |
| GR880100491A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-12 | Mcneilab Inc | Method for the preparation of aketaminophane formulations orally slowly released |
| US5916592A (en) * | 1989-04-28 | 1999-06-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Subcoated simulated capsule-like medicament |
| US7087242B2 (en) | 1989-04-28 | 2006-08-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Subcoated simulated capsule-like medicament |
| EP0395431A3 (fr) * | 1989-04-28 | 1992-07-01 | McNEIL-PPC, INC. | Médicament sous-enrobé de type de capsule simulée |
| GR900100316A (en) * | 1989-04-28 | 1991-09-27 | Mcneil Ppc Inc | Medicine in a capsule like cover |
| US6214380B1 (en) | 1989-04-28 | 2001-04-10 | Mcneil-Ppc, Inc. | Subcoated simulated capsule-like medicament |
| US5770225A (en) * | 1989-04-28 | 1998-06-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Process of preparing a subcoated simulated capsule-like medicament |
| US6120801A (en) * | 1989-04-28 | 2000-09-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Subcoated simulated capsule-like medicament |
| WO1991000085A1 (fr) * | 1989-06-26 | 1991-01-10 | Warner-Lambert Company | Compositions pharmaceutiques a liberation entretenue |
| FR2677886A1 (fr) * | 1991-06-18 | 1992-12-24 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale. |
| EP0519820A1 (fr) * | 1991-06-18 | 1992-12-23 | Adir Et Compagnie | Comprimé matriciel permettant la libération prolongée d'indapamide après administration par voie orale |
| US8084059B2 (en) | 1993-05-27 | 2011-12-27 | Alza Corporation | Antidepressant dosage form |
| WO2002026214A1 (fr) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Preparation pharmaceutique a liberation prolongee independante de la force ionique |
| CZ299411B6 (cs) * | 2000-09-29 | 2008-07-16 | Solvay Pharmaceuticals B. V. | Farmaceutický matricový prípravek vytvárející hydrofilní gel a zpusob výroby tohoto prípravku |
| US8034379B2 (en) | 2000-09-29 | 2011-10-11 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation |
| FR2878748A1 (fr) * | 2004-12-07 | 2006-06-09 | Arrow Generiques Soc Par Actio | Formule de comprimes permettant une liberation prolongee d'indapamide apres administration par voie orale et procede de preparation |
| EP1669062A1 (fr) * | 2004-12-07 | 2006-06-14 | Les Laboratoires Servier | Comprimés permettant une liberation prolongée d'indapamide et leur procédé de préparation |
| WO2006061502A1 (fr) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Les Laboratoires Servier | Comprimes permettant une liberation prolongee d ' indapamide et leur procede de preparation |
| EP1902709A1 (fr) * | 2004-12-07 | 2008-03-26 | Les Laboratoires Servier | Comprimés permettant une liberation prolongée d'indapamide et leur procédé de préparation |
| CN105832662A (zh) * | 2016-05-12 | 2016-08-10 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种马来酸桂哌齐特注射液组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2588188B1 (fr) | 1988-01-08 |
| JPS6287513A (ja) | 1987-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1194125B1 (fr) | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif | |
| BE1014328A7 (fr) | Composition pharmaceutique orale a liberation controlee. | |
| EP1273294B1 (fr) | Composition pharmaceutique de fénofibrate présentant une biodisponibilité élévée et son procédé de préparation | |
| BE1013713A6 (fr) | Systeme d'administration orale osmotique controlee pour medicament moderement soluble. | |
| CA2483212C (fr) | Particules enrobees a liberation prolongee et comprimes les contenant | |
| CA2219475E (fr) | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation | |
| CA2629670C (fr) | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif | |
| FR2588188A1 (fr) | Comprime de sel(s) hydrosoluble(s) de cinepazide a liberation programmee et son procede de preparation | |
| FR2797587A1 (fr) | Nouvelle composition pharmaceutique | |
| JP2020097591A (ja) | 免疫抑制製剤 | |
| HRP20010277A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising entacapone or nitecapone as well as a cross-linked cellulose derivative | |
| CA2287800C (fr) | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention | |
| EP0654261A1 (fr) | Composition solide mucoadhésive, thérapeutique ou hygiénique, pour administration par application sur la muqueuse buccale ou nasale | |
| WO2008113901A2 (fr) | Composition à libération prolongée de lévétiracetam et procédé de préparation. | |
| EP1353663A1 (fr) | Comprimes de fenofibrate | |
| JPH07206674A (ja) | 錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物 | |
| JPS63290818A (ja) | 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤 | |
| BE1006002A4 (fr) | Composition a base de trimebutine a liberation prolongee et son procede de preparation. | |
| EP2471520A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques de lévétiracetam | |
| EP1928408B1 (fr) | Comprimes orodispersibles de principes actifs amers | |
| JP2023140859A (ja) | アプレミラストを含有する錠剤の製造方法、アプレミラストを含有する錠剤、及びアプレミラストを含有する錠剤の打錠性の改善方法 | |
| EP0342106A1 (fr) | Comprimés de sel (s) hydrosoluble(s) de Diltiazem à libération programmée et leur procédé de programmation | |
| FR2963236A1 (fr) | Procede de preparation d'une composition pharmaceutique contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide, et eventuellement l'ethambutol | |
| WO2000025749A1 (fr) | Utilisation de gommes xanthanes pour la preparation de compositions pharmaceutiques | |
| FR2766707A1 (fr) | Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethyl-cellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |